PROPAFENONE RATIOPHARM

1. Denominazionedel medicinale

Propafenone ratiopharm 150 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film di 150 mg contiene: principio attivo: propafenone cloridrato 150 mg (equivalente a propafenone base 135,552 mg) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione e trattamento di tachicardie e tachiaritmie ventricolari e sopraventricolari, compresa la sindrome di W.P.W.,quando associate a sintomi disabilitanti. 4.2. Posologia e modo di somministrazione La posologia dovrà essere come riportato di seguito, a meno di variazioni apportate dal medico. Posologia La dose deve essere adattata alle esigenze individuali dei pazienti. Adulti Per il trattamento iniziale e quello di mantenimento, la dose giornaliera consigliata è di 450 - 600 mg (una compressa da 150 mg, tre o quattro volte al giorno). Occasionalmente può essere necessario un aumento della dose giornaliera fino a 900 mg (due compresse da 150 mg tre volte al giorno). Questa dose giornaliera può essere superata solamente in casi eccezionali sotto stretto controllo cardiologico. Questi dosaggi si riferiscono a pazienti con peso corporeo di circa 70 Kg. Le dosi giornaliere dovranno essere ridotte proporzionalmente per pazienti con peso corporeo inferiore. La dose individuale di mantenimento dovrà essere determinata sotto controllo specialistico cardiologico comprendente ripetute valutazioni elettrocardiografiche e rilievi della pressione arteriosa (fase di aggiustamento posologico). Non devono essere effettuatiaumenti di dosaggio fino a che il paziente non abbia assunto il trattamento per 3 - 4 giorni. Se la durata dell’intervallo QRS è prolungata di oltre il 20% o l’intervallo QT corretto per la frequenza è prolungato oppure in caso di blocco AV di 2° o 3° grado, la dose dovrà essere ridotta o sospesa fino alla normalizzazione del tracciato elettrocardiografico. Popolazioni special

Anziani Complessivamente non sono state osservate differenze in termini di sicurezza o di efficacia tra i pazienti anziani. Tuttavia non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani, pertanto, questi pazienti devono essere attentamente monitorati. In pazienti anziani o in pazienti con significativa compromissione della funzione ventricolare sinistra (LVEF < 35%) o una malattia strutturale miocardica, il trattamento con Propafenone ratiopharm 150 mg compresse rivestite con film, così come per altri farmaci antiaritmici, deve essere iniziato gradualmente e con particolare cautela in piccole dosi incrementali, ponendo speciale controllo durante la fase iniziale del trattamento. Lo stesso vale per la terapia di mantenimento. Qualsiasi aumento di dosaggio, che potrebbe essere richiesto, deve essere iniziato dopo almeno 5 – 8 giorni di trattamento. Insufficienza epatica/renale In pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale, le usuali dosi terapeutiche possono portare ad accumulo. Tali soggetti possono comunque essere controllati in maniera soddisfacente con Propafenone ratiopharm 150 mg compresse rivestite con film con un monitoraggio ECG e la determinazione della concentrazione plasmatica di propafenone (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per via del loro sapore amaro e per via dell’effetto anestetizzante locale del principio attivo, le compresse devono essere inghiottite intere, non succhiate o masticate con sufficiente liquido (es. un bicchiere di acqua),a stomaco pieno. Propafenone ratiopharm è indicato per la terapia orale di mantenimento e per la prevenzione di recidive. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo (propafenone cloridrato), ad altre sostanze strettamente collegate dal punto di vista chimico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Sindrome di Brugada nota. - Cardiopatia strutturale significativa come: - episodio di infarto miocardico negli ultimi tre mesi; - insufficienza cardiaca manifesta; - insufficienza cardiaca congestizia incontrollata in cui l’output del ventricolo sinistro è minore del 35%; - shock cardiogeno, ad eccezione di quello provocato da aritmia; - grave bradicardia sintomatica; - gravi disturbi preesistenti della conduzione dell’eccitamento a livello senoatriale, atrioventricolare ed intraventricolare; - disfunzione del nodo del seno, difetti di conduzione atriale (sindrome bradicardiatachicardia), blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado maggiore, blocco di branca, o blocco distale in assenza di un pacemaker artificiale; - marcata ipotensione. - Disturbi manifesti del bilancio elettrolitico (ad es. disturbi del metabolismo del potassio). - Gravi pneumopatie ostruttive. - miastenia grave; - Generalmente controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). - Controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). - È controindicata la somministrazione contemporanea di propafenone cloridrato e ritonavir (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego In pazienti anziani e pazienti con grave danno miocardico, il dosaggio deve essere particolarmente prudente e graduale durante la fase di titolazione.

È essenziale valutare dal punto di vista elettrocardiografico e clinico ogni paziente cui venga somministrato propafenone cloridrato prima e durante la terapia allo scopo di determinare se la risposta al propafenone cloridrato sia tale da giustificare un uso continuativo. Dopo somministrazione di propafenone può rivelarsi la Sindrome di Brugada oppure possono essere provocate alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG) simili al Brugada nei portatori precedentemente asintomatici della sindrome. Una volta iniziata la terapia con propafenone deve essere eseguito un ECG per escludere alterazioni indicative della Sindrome di Brugada. Propafenone cloridrato può peggiorare la miastenia grave. Nel trattamento della fibrillazione atriale parossistica, nel passaggio da fibrillazione atriale a flutter atriale, si può verificare lo sviluppo di una conduzione al ventricolo di 2:1 o 1:1, con una consequenziale frequenza ventricolare molto rapida (es. ˃ 180 battiti per minuto) (vedere paragrafo 4.8). La frequenza e la soglia di sensibilità dei pace-makers possono subire alterazioni durante la terapia con propafenone. Perciò il funzionamento dei pace-makers dovrà essere opportunamente modificato e controllato di conseguenza. Come con altri farmaciantiaritmici di classe IC,nei pazienti affetti da cardiopatia strutturale significativa si possono più facilmente manifestare gravi eventi avversi, pertanto, propafenone cloridrato è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). In caso di pregresso infarto miocardico, l’uso di propafenone deve essere limitato al trattamento delle aritmie ventricolari che mettono in pericolo la vita del paziente. In pazienti che presentano una alterata funzionalità epatica o renale, può verificarsi accumulo di farmaco con la somministrazione di dosi terapeutiche di propafenone. Tuttavia, sotto costante controllo elettrocardiografico, questi pazienti possono essere trattaticon propafenone a dosi ridotte. Propafenone cloridrato deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con ostruzione delle vie aeree (asma) a causa dell’attività beta-bloccante. Somministrare con cautela in pazienti con broncopneumopatia ostruttiva poiché l’attività betabloccante del propafenone può aumentare le resistenze delle vie respiratorie. Propafenone ratiopharm contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa,cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione In caso di impiego contemporaneo di anestetici locali (per esempio durante l’impianto di pace-makers, interventi chirurgici od odontoiatrici) nonché di altri farmaciche determinano un effetto inibitorio sulla frequenza cardiaca e/o sulla contrattilità (per esempio beta-bloccanti, antidepressivi triciclici) deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un potenziamento degli effetti collaterali di propafenone. Sono stati riscontrati aumenti dei livelli plasmatici di propanololo, metoprololo, desipramina, ciclosporina e digossina a seguito della somministrazione contemporanea di questi farmaci con propafenone. In un caso, in seguito alla somministrazione addizionale di propafenone cloridrato la concentrazione plasmatica di teofillina è raddoppiata. Ad ogni segno di sovradosaggio delle rispettive sostanze, devono essere determinate le appropriate concentrazioni plasmatiche e deve essere eseguita una riduzione della dose se necessario.

Un aumento della concentrazione plasmatica di propafenone è stata riscontrata durante trattamento simultaneo con principi attivi che ne inibiscono il metabolismo bloccando gli isoenzimi CYP2D6, CYP1A2,CYP3A4 es. cimetidina, chinidina o chetoconazolo, eritromicina e succo di pompelmo. Quando propafenone viene somministrato con inibitori di questi enzimi, i pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose modificata di conseguenza. La somministrazione concomitante di propafenone cloridrato e fenobarbital o rifampicina (induttori del CYP3A4) può attenuare l’attività antiaritmica di propafenone cloridrato, a causa di una riduzione della concentrazione plasmatica di propafenone cloridrato. Gli anticoagulanti orali (es. fenprocumone, warfarin) possono interagire con propafenone, con conseguente potenziamento dell’effetto anticoagulante. Si raccomanda quindi di controllare accuratamente iparametri della coagulazione di quei pazienti trattati contemporaneamente con anticoagulanti orali e propafenone, poiché quest’ultimo può potenziare l’efficacia di tali farmaci causando un aumento del tempo di protrombina. Le dosi di questi medicinali devono essere modificate, se necessario. La co-somministrazione del propafenone con farmaci metabolizzati dal CYP2D6 (come la venlafaxina) può causare un aumento dei livelli di questi farmaci. Il propafenone è controindicato in co-somministrazione a 800 - 1200 mg/die di ritonavir per il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.3). La terapia di combinazione di amiodarone e propafenone può avere effettisulla conduzione e sulla ripolarizzazione cardiaca e condurre ad anomalie potenzialmente pro-aritmiche. Possono essere richiesti degli aggiustamenti posologici per entrambi i composti sulla base della risposta terapeutica. L’uso concomitante del propafenone e della lidocaina non hanno evidenziato effettisulla farmacocinetica. Tuttavia, la co-somministrazione del propafenone e della lidocaina in infusione endovenosa ha riportato un aumento del rischio di eventi avversi, associati alla lidocaina, sul sistema nervoso centrale. Si richiede un attento monitoraggio della risposta alla terapia con propafenone durante la cosomministrazione con fenobarbital e/o rifampicina. La somministrazione contemporanea di propafenone cloridrato e fluoxetina nei soggetti con estesa metabolizzazione incrementa i valori di Cmax e AUC del S propafenone del 39 e 50% e di Cmax ed AUC del R propafenone del 71 e 50% rispettivamente. L’uso concomitante con SSRI, come la fluoxetina e la paroxetina può provocare un aumento del livello plasmatico di propafenone. Basse dosi di propafenone possono essere sufficienti per provocare la risposta terapeutica desiderata. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Non è noto se l’entità delle interazioni nell’età pediatrica è simile a quella negli adulti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Propafenone deve essere assunto in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. È noto che propafenone cloridrato sia in grado di superare la barriera placentare nell’uomo. La concentrazione del propafenone nel cordone ombelicale risulta essere circa il 30% di quella nel sangue materno. Durante la gravidanza la prescrizione di Propafenone-ratiopharm deve essere effettuata nei casidi riconosciuta ed effettiva necessità,sotto diretto controllo medico. Allattamento Non vi sono studi riguardanti l’escrezione del propafenone nel latte materno.

Dati limitati inducono a ritenere che propafenone possa essere escreto nellatte materno. Propafenone deve essere usato con cautela nelle mamme che allattano. A motivo dei potenziali gravi effetti indesiderati sul neonato, il medico dovrebbe decidere se fare interrompere l’allattamento o l’impiego del farmaco,considerando l’importanza di quest’ultimo per la madre. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Propafenone ratiopharm può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il prodotto, in alcuni pazienti, può originare visione confusa, vertigini, stanchezza o ipotensione ortostatica; tali sintomi possono influenzare la velocità di reazione del paziente e compromettere, quindi, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Questo effetto è maggiormente pronunciato all’inizio del trattamento, se la dose viene aumentata, se il prodotto viene cambiato e in associazione con alcol. 4.8. Effetti indesiderati All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità, quando la gravità può essere valutata. Riepilogo del profilo di sicurezza Le più frequenti e molto comuni reazioni avverse correlate alla terapia con propafenone sono: capogiri, disturbi della conduzione cardiaca e palpitazioni. Il seguente elenco include le reazioni avverse riportate negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing. Per la valutazione degli effettiindesiderati sono utilizzate le seguenti categorie di frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: trombocitopenia. Raro: leucopenia, granulocitopenia, che sono reversibili dopo interruzione della terapia con propafenone cloridrato, agranulocitosi. Disturbi del sistema immunitario. Raro: anticorpi antinucleo aumentati. Non nota: ipersensibilità1 . 1 Potrebbero manifestarsi colestasi, malattia del sangue ed eruzione cutanea. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici Comune: ansia, disturbo del sonno. Non comune: affaticamento mentale, disturbo mentale, agitazione, incubo. Non nota: stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiro2 . Comune: parestesie cefalea,disgeusia, sincope. Non comune: disturbo extrapiramidale, atassia. Molto raro: sintomi crampo-simili a seguito di sovradosaggio. Non nota: convulsioni, irrequietezza. 2 Escluso vertigine.

Patologie dell’occhio. Comune: visione offuscata. Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: vertigine. Patologie cardiache. Molto comune: disturbo di conduzione cardiaca3 ,palpitazioni. Comune: bradicardia sinusale, bradicardia, tachicardia, flutter atriale. tachicardia ventricolare, aritmia4 , insufficienza cardiaca5 . Raro: fibrillazione ventricolare. Non nota: frequenza cardiaca ridotta. 3 Compreso blocco senoatriale, blocco atrioventricolare e blocco intraventricolare. 4 Propafenone può essere associato ad effettiproaritmici che si manifestano come un aumento della frequenza cardiaca (tachicardia) o fibrillazione ventricolare. Alcune di queste aritmie possono essere pericolose per la vita e possono richiedere rianimazione per evitare un esito potenzialmente fatale. 5 Può verificarsi un aggravamento della preesistente insufficienza cardiaca. Patologie vascolari Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica (in particolare nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità del miocardio). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea nei pazienti con tendenza al broncospasmo. Patologie gastrointestinali Comune: conati di vomito, sazietà precoce,stipsi, dolore addominale, bocca secca,diarrea,vomito, nausea,sapore amaroe ipoestesia orale, soprattutto a seguito di un alto dosaggio iniziale. Non comune: distensione dell’addome, flatulenza. Non nota: disturbo gastrointestinale. Patologie epatobiliari Comune: funzione epatica anormale6 . Non comune: ittero ed epatite. colestasi (come sintomo di reazione allergica/iperergica). Non nota: traumatismo epatocellulare. 6 Questo termine comprende alterazione dei test di funzionalità epatica, quali aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata,gamma-glutamiltransferasi aumentata e fosfatasi alcalina aumentata. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: reazioni cutanee allergiche (ad esempio, eritema, prurito, eruzione cutanea, orticaria). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: Sindrome simil-lupoide. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disfunzione erettile. Raro: concentrazione di spermatozoi diminuita (in seguito a somministrazione ad alte dosi di propafenone cloridrato), che sono reversibili dopo interruzione del trattamento. Poiché il trattamento con propafenone cloridrato può essere di vitale importanza, questo medicinale non può essere sospeso senza consultare il medico a causa del verificarsi di questo effetto indesiderato. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: dolore toracico, astenia, stanchezza, piressia. In rare occasioni, particolarmente con elevate dosi iniziali, si è verificato gonfiore gastrointestinale ed in pazienti anziani è stata occasionalmente osservata distonia posturale. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Se si verificassero i sintomi di sovradosaggio dovrebbero essere determinate le concentrazioni plasmatiche del farmaco e dovranno essere adeguatamente ridotte le dosi somministrate. Molto raramente sono state osservate convulsioni in caso di sovradosaggio. Sintomi Sintomi cardiaci La tossicità cardiaca del propafenone cloridrato assume la forma di disturbi della funzione di pacemaker e disturbi della conduzione dello stimolo, come ad esempio prolungamento del QRS e del QT, la soppressione dell’automatismo del nodo del seno, blocco AV, tachicardia ventricolare, flutter e fibrillazione ventricolare. Inoltre, la riduzione della forza contrattile (inotropismo negativo) può causare ipotensione, a volte compreso lo shock cardiogeno. Sintomi non-cardiaci Cefalea,capogiro, visione offuscata,parestesia,tremori, nausea,stipsi e bocca secca possono verificarsi frequentemente in caso di sovradosaggio. In casiestremamente rari di sovradosaggio, possono verificarsi convulsioni e decesso. In casigravi di avvelenamento, si possono verificare convulsioni tonico-cloniche, parestesia, sonnolenza, coma e arresto respiratorio. Misure terapeutiche In aggiunta alle misure di carattere generale,i segni vitali devono essere monitorati in terapia intensiva e corretti come richiesto. Misure specifiche da adottare Bradicardia: Riduzione del dosaggio o interruzione del medicinale, somministrazione di atropina se richiesto. Blocco SA e blocco AV di 2° o 3° grado: - atropina; - orciprenalina; - impiego di un pacemaker,se necessario. Blocco intraventricolare (blocco di branca): - una riduzione del dosaggio o l’interruzione del medicinale, elettroterapia, se necessario,poiché nessun antidoto specifico è disponibile per invertire il blocco di branca indotto da farmaci antiaritmici di classe 1. Se l’elettrostimolazione non può essere eseguita,dovrebbe essere fatto un tentativo per ridurre la durata del QRS con alte dosi orciprenalina. Insufficienza cardiaca con un calo della pressione arteriosa: - sospensione del medicinale; - glicosidi cardiaci. Edema polmonare: - nitroglicerina ad alta dose; - diuretici, se necessario; - catecolamine (adrenalina ad esempio, e/o dopamina e dobutamina).

Intossicazione grave (ad esempio, tentato suicidio): grave ipotensione e bradicardia (il paziente è di solito inconsciente): - atropina 0,5 - 1 mg e.v.; - adrenalina 0,5 - 1 mg e.v.,se necessario, continuare con flebo di adrenalina. La velocità di infusione dipende dall’effetto clinico. Epilessia cerebrale: - diazepam e.v.,garantire la pervietà delle vie aeree,se necessario,l’intubazione e la ventilazione controllata con rilassamento (ad esempio pancuronio 2 - 6 mg). Arresto circolatorio dovuto a fibrillazione ventricolare o asistolia: misure di base di rianimazione cardiopolmonare (regola dell’ABC): - Vie aeree:assicurarne la pervietà o intubazione. - Respirazione: ventilare, se possibile con somministrazione di ossigeno crescente. Circolazione, cioè massaggio cardiaco esterno (per diverse ore, se necessario). - Adrenalina 0,5 - 1 mg e.v. o 1,5 mg, diluita con 10 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio, oppure la somministrazione attraverso un tubo endotracheale. - Ripetere varie volte, se necessario,a seconda della risposta clinica. - Bicarbonato di sodio 8,4% inizialmente 1 ml/kg di peso corporeo e.v.,ripetere dopo 15 minuti. - Defibrillazione in pazienti con fibrillazione ventricolare. Terapia di resistenza: ripetere dopo la somministrazione di 5 - 15 mEq di potassio cloruro e.v. soluzione. - Infusione con l’aggiunta di catecolamine (adrenalina e/o dopamina/dobutamina). Se necessario, infuso con l’aggiunta di una soluzione concentrata di cloruro di sodio (80 – 100 mEq) fino ad un livello di sodio nel siero di 145 - 150 mEq/l è raggiunta. - La defibrillazione così come l’infusione di dopamina e isoproterenolo sono stati efficaci nel controllare il ritmo e la pressione sanguigna. Le convulsioni sono state alleviate con diazepam per via endovenosa. Possono essere necessarie misure generali di supporto come l’assistenza meccanica respiratoria e il massaggio cardiaco esterno. - Lavanda gastrica. - Desametasone 25 - 50 mg e.v. La soluzione di sorbitolo al 40% 1 ml/kg di peso corporeo e.v. - Pacemaker. Misure sintomatiche in una unità di terapia intensiva. Un tentativo di eliminazione con emoperfusione è meno efficace. L’emodialisi è inefficace a causa dell’alto legame proteico (> 95%) e del grande volume di distribuzione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:terapia cardiaca, antiaritmici, classe I e III, codice ATC: C01BC03. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Il propafenone cloridrato è un farmaco antiaritmico molto efficace,dotato di azione anestetica locale e di effetto stabilizzante la membrana delle cellule miocardiche e di blocco dei canali del sodio (Vaughan Williams, Classe Ic). Questo farmaco possiede, inoltre, una lieve efficacia beta-bloccante (di classe II secondo Vaughan Williams). Propafenone cloridrato riduce il tasso di aumento del potenziale di azione rallentando, di conseguenza, la conduzione dell’impulso (effetto dromotropico negativo). Esso prolunga il periodo refrattario atriale e ventricolare proporzionalmente al dosaggio impiegato. Propafenone cloridrato prolunga i periodi refrattarinei fasciaccessorinei pazienti affetti da sindrome di Wolff-Parkinson-White. Perciò, Propafenone ratiopharm ha un effetto potente ed efficace nelle aritmie cardiache di differente origine. 5.2. Proprietà farmacocinetich

Propafenone è una miscela racemica di propafenone S e R. Emivita di fase b: 3,6 + 0,2 ore. Legame con le proteine plasmatiche: 97%. Subisce un importante metabolismo epatico di primo passaggio; la quota di farmaco immodificato escreta per via renale è dell’1% nelle 24 ore. Per somministrazione orale Assorbimento Dopo un rapido inizio (circa 30 minuti), la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta dopo 2-3 ore la somministrazione di propafenone cloridrato e l’effetto persiste per più di 8 ore. È noto che il propafenone subisce una biotrasformazione presistemica diffusa e saturabile (effetto del primo passaggio epatico CYP2D6) che conduce ad una biodisponibilità assoluta dosee forma farmaceuticadipendente. Nonostante il cibo abbia aumentato la concentrazione plasmatica massima e la biodisponibilità in uno studio a dose singola, durante la somministrazione a dosi multiple di propafenone in soggetti sani il cibo non ha modificato in modo significativo la biodisponibilità. Il Propafenone è ben assorbito dal tratto gastrointestinale e la sua biodisponibilità è del 49%. Distribuzione Propafenone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione allo steady-state è da 1,9 a 3,0 L/kg. Biotrasformazione ed eliminazione Esistono due tipi determinati geneticamente di metabolismo del propafenone. In oltre il 90% dei pazienti, il farmaco viene rapidamente ed estensivamente metabolizzato con un’emivita di eliminazione compresa tra le 2 e le 10 ore (metabolizzatori rapidi). Questi pazienti metabolizzano il propafenone in due metaboliti attivi: 5-idrossipropafenone che viene formato dal CYP2D6 e l’Ndepropilpropafenone (norpropafenone) che viene formato sia dal CYP3A4 che dal CYP1A2. In una percentuale inferiore al 10% dei pazienti, il metabolismo del propafenone risulta più lento poiché il 5idrossi metabolita non viene formato affatto o viene scarsamente formato (metabolizzatori lenti). Nei pazienti in cui il metabolismo del farmaco risulta scarso l’emivita di eliminazione del propafenone cloridrato risulta compresa tra le 10 e le 32 ore. La clearance del propafenone va da 0,67 a 0,81 L/h/kg. Linearità/non linearità Nei metabolizzatori rapidi il ciclo di idrossilazione saturabile (CYP2D6) mostra una farmacocinetica non lineare. Nei metabolizzatori lenti la farmacocinetica del propafenone è lineare. Inter/intravariabilità dei soggetti Con il propafenone, esiste un considerevole grado di variabilità individuale della farmacocinetica che è in larga parte dovuto all’effetto del primo passaggio epatico e ad una farmacocinetica non lineare nei pazienti con metabolismo intensivo. L’ampia variabilità dei livelli ematici richiede un’accurata titolazione del dosaggio in tutti i pazienti e un’attenzione particolare alle prove cliniche ed elettrocardiografiche di tossicità. Popolazione anziana L’esposizione al propafenone nei soggetti anziani con funzionalità renale normale è molto variabile, e non è significativamente diversa nei soggetti giovani sani. L’esposizione a 5-idrossipropafenone è simile, ma l’esposizione ai glicuronidi del propafenone è raddoppiata. Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale, l’esposizione a propafenone e a 5-idrossipropafenone è simile a quella osservata neicontrolli sani, mentre è stato osservato accumulo di metaboliti glucuronidi. Propafenone cloridrato deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale. Insufficienza epatic

Propafenone mostra un aumento della biodisponibilità orale e dell’emivita in pazienti con insufficienza epatica. Il dosaggio deve essere adeguato aipazienti affetti da insufficienza epatica. Popolazione pediatrica La clearance (apparente) di propafenone in neonati e bambini di età compresa tra 3 giorni e 7,5 anni varia da 0,13 a 2,98 L/ h/kg dopo somministrazione endovenosa e orale, senza una chiara relazione con l’età. Le concentrazioni allo steady-state di propafenone orale dose-normalizzato in 47 bambini di età compresa tra 1 giorno e 10,3 anni (mediana 2,2 mesi) erano del 45% più elevate nei bambini di età superiore ad 1 anno, rispetto ai soggetti con meno di un anno. Sebbene ci sia una notevole variabilità intersoggettiva, per l’aggiustamento del dosaggio il monitoraggio dell’ECG sembra più appropriato che quello delle concentrazioni plasmatiche di propafenone. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non evidenziano che l’assunzione di questo farmaco possa comportare un pericolo particolare per l’uomo secondo gli studi convenzionali condotti sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità da dose ripetuta, sulla genotossicità, sul potenziale cancerogeno o sulla tossicità a carico della riproduzione. Tossicità acuta Le prove tossicologiche hanno dimostrato che il propafenone, nei più comuni animali di laboratorio, è ben tollerato (DL50 ratto p.o. 913 mg/Kg; Mus musculus p.o. 728 mg/Kg, senza sostanziali differenze tra i due sessi). Tossicità subacuta e cronica Gli studi di tossicità subacuta e cronica non hanno evidenziato negli animali trattati alcuna alterazione funzionale o istologica a carico degli apparati uropoietico, epatico e midollare. Non è risultato inoltre essere né mutageno, né teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Amido di mais, copovidone, croscarmellosa sodica, magnesio stearato,silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido, macrogol 6000. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 5 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister opaco termosaldato PVC/Alluminio - Astuccio di cartone contenente 30 compresse rivestite con film unitamente al foglietto illustrativo. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH - Graf-Arco Strasse 3 - D-89070 Ulm (Germania)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

150 mg compresse rivestite con film - 30 compresse A.I.C. n. 034123012

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 Ottobre 2000 Data del rinnovo più recente:12 Ottobre 2010

10. Data di revisione del testo