QUETIAPINA SANDOZ GMBH

1. Denominazionedel medicinale

Quetiapina Sandoz GmbH 100 mg compresse rivestite con film Quetiapina Sandoz GmbH 200 mg compresse rivestite con film Quetiapina Sandoz GmbH 300 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg, di quetiapina (come fumarato). Eccipiente(i) con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene: 21,7 mg di lattosio (come monoidrato) per Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di quetiapina (come fumarato) Eccipiente(i) con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene: 43.4 mg di lattosio (come monoidrato) Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di quetiapina (come fumarato) Eccipiente(i) con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene: 65.2 mg di lattosio (come monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 100 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde (diametro di circa 8,8 mm), con una linea di frattura su un lato. La compressa può essere divisa in quattro dosi uguali. 200 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde (diametro di circa 11,5 mm), con una linea di frattura su un lato. La compressa può essere divisa in quattro dosi uguali. 300 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore bianco, ovali (lunghezza di circa 18 mm, e larghezza 8,8 mm), con una linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Quetiapina Sandoz GmbH è indicata:  nel trattamento della schizofrenia  nel trattamento del disturbo bipolare:  per il trattamento degli episodi di mania da moderati a gravi nel disturbo bipolare  per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolar

 per la prevenzione delle recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti con disturbo bipolare che in precedenza hanno risposto al trattamento con quetiapina

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per ciascuna indicazione esistono diversi schemi posologici. È pertanto necessario assicurarsi che i pazienti siano chiaramente informati sulla dose adatta alla loro condizione. Adulti Per il trattamento della schizofrenia Per il trattamento della schizofrenia, Quetiapina Sandoz GmbH deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera complessiva per i primi quattro giorni di terapia è 50 mg (giorno 1), 100 mg (giorno 2), 200 mg (giorno 3) e 300 mg (giorno 4). Dal giorno 4 in avanti la dose deve essere titolata fino al normale intervallo di dose efficace di 300-450 mg/die. A seconda della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere titolata nell’ambito di un intervallo di 150-750 mg/die. Per il trattamento degli episodi di mania da moderati a gravi nel disturbo bipolare Per il trattamento degli episodi di mania associati al disturbo bipolare, Quetiapina Sandoz GmbH deve essere somministrato 2 volte al giorno. La dose giornaliera complessiva per i primi quattro giorni di terapia è 100 mg (giorno 1), 200 mg (giorno 2), 300 mg (giorno 3) e 400 mg (giorno 4). A partire dal giorno 6 possono essere effettuate ulteriori titolazioni della dose fino a 800 mg/die, con incrementi non superiori a 200 mg/die. La dose può essere titolata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente, entro un intervallo di 200-800 mg/die. La dose efficace abituale è compresa tra 400 e 800 mg/die. Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare Quetiapina Sandoz GmbH deve essere somministrata una volta al giorno, prima di coricarsi. La dose giornaliera complessiva per i primi quattro giorni di terapia è 50 mg (giorno 1), 100 mg (giorno 2), 200 mg (giorno 3) e 300 mg (giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è 300 mg. Nel corso delle prove cliniche non è stato osservato alcun beneficio supplementare nel gruppo di 600 mg rispetto a quello di 300 mg (vedere il paragrafo 5.1). Singoli pazienti potrebbero beneficiare del dosaggio di 600 mg. La terapia con dosi superiori a 300 mg deve essere iniziata da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, con problemi di intolleranza, gli studi clinici hanno indicato come opportuna la possibilità di considerare la riduzione della dose a un minimo di 200 mg. Per la prevenzione delle recidive nel disturbo bipolare: Per la prevenzione delle recidive di episodi di mania, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto a quetiapina nel trattamento acuto del disturbo bipolare devono continuare la terapia alla stessa dose. La dose può essere aggiustata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente, all'interno dell’intervallo da 300 a 800 mg al giorno somministrata due volte al giorno. È importante che per la terapia di mantenimento sia utilizzata la dose efficace più bassa. Anziani Come con altri antipsicotici, Quetiapina Sandoz GmbH deve essere somministrato con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo di dosaggio iniziale. A seconda della risposta clinica e della tollerabilità dei singoli pazienti, potrebbe essere necessario effettuare la titolazione progressiva del dosaggio in modo più lento e ridurre la dose terapeutica giornaliera rispetto ai pazienti più giovani. In confronto ai pazienti più giovani, negli anziani la clearance plasmatica media di quetiapina si è ridotta del 30-50%. L’efficacia e la sicurezza di quetiapina non sono state valutate nei pazienti oltre i 65 anni affettida episodi depressivi nell’ambito di un quadro clinico di disturbo bipolare.

Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Compromissione epatica Quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto,la Quetiapina Sandoz GmbH deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica nota, in particolare durante il periodo di dosaggio iniziale. I pazienti con compromissione epatica nota devono iniziare il trattamento con 25 mg/die. La dose deve essere aumentata giornalmente con incrementi di 25-50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace,a seconda della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Popolazione pediatrica Quetiapina Sandoz GmbH non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni d’età, a causa della mancanza di dati a supporto dell’uso in questa fascia d’età. Le evidenze disponibili da studi clinici controllati con placebo sono presentate nei paragrafi4.4, 4.8, 5.1 e 5.2. Nota Per dosi non realizzabili/praticabili con questi prodotti medicinali sono disponibili altri farmacicontenenti quetiapina con titolazioni minori. Modo di somministrazione Quetiapina Sandoz GmbH può essere somministrato con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La somministrazione concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell’HIV, agenti antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Poiché quetiapina è approvato per diverse indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare. Popolazione pediatrica La somministrazione di quetiapina non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni d’età, a causa della mancanza di dati a supporto dell’uso in questa fascia d’età. Gli studi clinici con quetiapina hanno dimostrato che,oltre al profilo di sicurezza noto individuati negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si sono verificati con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, l'innalzamento di prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere differenti implicazioni per bambini e adolescenti (sintomi extrapiramidali) ed è stato identificato un evento avverso che non era stato visto in precedenza in studi condotti sugli adulti (aumento della pressione arteriosa). Le modifiche dei test di funzionalità tiroidea sono state osservate anche nei bambini e negli adolescenti. Inoltre, le implicazioni di sicurezza a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono stati studiati oltre la 26 settimana. Le implicazioni a lungo termine per lo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note. In studi clinici controllati con placebo, con bambini e adolescenti, quetiapina è stato associato con un'aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per la schizofrenia, nella mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8). Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinic

La depressione nel disturbo bipolare è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidi (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a quando non si verifica una remissione significativa. Poiché durante le prime settimane o più di trattamento potrebbe non manifestarsi alcun miglioramento, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando tale miglioramento non si verifica. L’esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio potrebbe aumentare nelle prime fasi di recupero. Inoltre, i medici devono considerare il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio per la malattia da trattare. Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta quetiapina possono essere associatiad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, queste patologie possono esistere in co-morbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici. I pazienti con un'anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento sono noti per essere espostiad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaciantidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni. Durante la terapia deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito alle variazioni della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o pensiero suicidario e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano. In studi clinici controllati con placebo a breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti giovani adulti (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs. 0%). Uno studio retrospettivo basato sulla popolazione che assume quetiapina per il trattamento del disturbo depressivo maggiore ha mostrato un aumentato rischio di autolesionismo e suicidio in pazienti di età compresa tra 25 e 64 anni senza una storia di autolesionismo durante l’uso di quetiapina con altri antidepressivi. Rischio metabolico Dato il rischio di peggioramento del profilo metabolico, incluse le variazioni del peso corporeo, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e dei lipidi, che è stato riscontrato nell’ambito di studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati all’inizio del trattamento e le variazioni di questi parametri devono essere controllate regolarmente durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8). Sintomi extrapiramidali Negli studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell'incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi4.8 e 5.1). L'uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione di irrequietezza soggettivamente spiacevole o dolorosa e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestino questi sintomi, l'incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo. Discinesia tardiv

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione del dosaggio o l'interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Sonnolenza e capogiro Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e a sintomi correlati, come la sedazione (vedere il paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’insorgenza è avvenuta in genere entro i primi 3 giorni di trattamento ed è stata in prevalenza di intensità da lieve a moderata. I pazienti che sperimentano sonnolenza di grave intensità potrebbero richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dalla comparsa dei sintomi di sonnolenza o fino a quando i sintomi migliorano, e potrebbe essere necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Ipotensione ortostatica Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e capogiro correlato (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente negli anziani. Pertanto,i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con: patologia cardiovascolare nota, malattia cerebrovascolare o altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Deve essere considerata una riduzione della dose o una titolazione più graduale se si verifica ipotensione ortostatica, soprattutto in pazienti con patologie cardiovascolari sottostanti. Sindrome di apnea del sonno Sindrome di apnea del sonno è stata segnalata nei pazienti trattati con quetiapina. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con medicinali deprimenti il sistema nervoso centrale e che hanno una storia o sono a rischio di apnea del sonno, come quelli che sono in sovrappeso/obesi o sono di sesso maschile. Convulsioni Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato alcuna differenza nell’incidenza di convulsioni nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo. Non ci sono dati disponibili sull’incidenza di crisi epilettiche in pazienti con storia di disturbi epilettici. Come per altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel caso di trattamento di pazienti con anamnesi di convulsioni (vedere il paragrafo 4.8). Sindrome neurolettica maligna La sindrome neurolettica maligna è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, incluso quetiapina (vedere il paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatina fosfochinasi. In caso di insorgenza di tali sintomi, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia medica adeguata. Neutropenia grave e Agranulocitosi Nel corso di studi clinici con quetiapina è stata segnalata neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,5 x 109 /l). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è apparsa alcuna apparente correlazione con la dose. Durante l’esperienza postmarketing, alcuni casi hanno avuto esito fatale. I possibili fattori di rischio per la neutropenia includono una pre-esistente bassa conta di globuli bianchi (WBC) e un’anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. Tuttavia, alcuni casisi sono verificati in pazienti senza fattori di rischio pre-esistenti. Nei pazienti con conta dei neutrofili <1,0 x 109 /l quetiapina deve essere interrotta. I pazienti devono essere osservatiper segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere monitorata (fino a quando non supera 1,5 x 109 /l) (vedere il paragrafo 5.1). Neutropenia dovrebbe essere considerata in pazienti con infezione o febbre, soprattutto in assenza di fattori predisponenti evidenti, e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.

I pazienti devono essere avvisatidi segnalare immediatamente la comparsa di segni/sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (ad esempio, febbre, debolezza, letargia, o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con quetiapina. Tali pazienti devono avere una conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili (ANC) eseguita tempestivamente, soprattutto in assenza di fattori predisponenti. Effetti anticolinergici (muscarinici) Norquetiapina, un metabolita attivo della quetiapina, ha un’affinità di grado da moderato a forte per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Questo contribuisce all’insorgenza di reazioni avverse al farmaco (ADR) che riflettono gli effetti anticolinergici quando quetiapina viene utilizzata alle dosi raccomandate, se usato in concomitanza con altri medicinali con effetti anticolinergici, e nel caso di sovradosaggio. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con medicinali che hanno effetti anticolinergici (muscarinici). Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con una diagnosi attuale o precedente storia di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale o patologie correlate, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso. (Vedere paragrafi 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9.) Interazioni Vedere paragrafo 4.5. L’uso concomitante di quetiapina con un forte induttore degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, diminuisce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, il che potrebbe influire sull’efficacia della terapia con quetiapina. Nei pazienti che ricevono un induttore degli enzimi epatici, l’istituzione del trattamento con quetiapina deve avvenire solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superano il rischio di rimuovere l’induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi aggiustamento dell’induttore avvenga in modo graduale e, se necessario,che questo venga sostituito con un non-induttore (per esempio valproato di sodio). Peso L’aumento di peso è stato segnalato in pazienti che erano stati trattati con quetiapina, questi devono essere monitorati e gestiti in modo clinicamente appropriato in conformità con le linee guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Iperglicemia Iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione del diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma sono stati segnalati raramente,inclusi alcuni casi ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che può essere un fattore predisponente. È consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in conformità con le linee guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico inclusa quetiapina, devono essere tenutisotto osservazione per segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) ed i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per un peggioramento del controllo del glucosio. Il peso deve essere monitorato regolarmente. Lipidi Nel corso degli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti di trigliceridi, LDL e colesterolo totale, e riduzione dei livelli di HDL (vedere il paragrafo 4.8). Le variazioni nei livelli di lipidi devono essere gestite in modo clinicamente adeguato. Prolungamento dell’intervallo QT Negli studi clinici, e quando viene utilizzata rispettando le indicazioni fornite nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, quetiapina non ha causato incrementi persistenti degli intervalli QT assoluti. In studi post-marketing è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT con quetiapina somministrata a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e in sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come per altri antipsicotici occorre prestare cautela quando quetiapina viene prescritta a pazienti con malattia cardiovascolare o con un’anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT. Cautela deve esser

esercitata anche nel prescrivere quetiapina in concomitanza con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o in concomitanza con antipsicotici, in particolare negli anziani e in pazienti affetti da sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca,ipokaliemia o ipomagnesemia (vedere il paragrafo 4.5). Cardiomiopatia e miocardite Sono stati segnalati casidi cardiomiopatia e miocardite nell’ambito di studi clinici e nel corso dell'esperienza post-marketing, tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato in pazienti con sospetto di cardiomiopatia o miocardite. Sospensione In seguito alla brusca interruzione di quetiapina sono stati descritti sintomi di astinenza acuta,quali insonnia, nausea,cefalea,diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. È consigliabile effettuare la sospensione in modo graduale, nell’arco di un periodo di tempo pari ad almeno una/due settimane (vedere il paragrafo 4.8). Pazienti anziani con psicosi correlate alla demenza Quetiapina non è stato approvato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlate alla demenza. In studi clinici controllati randomizzati versus placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento pari a circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Quetiapina deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di ictus. In seguito a una meta-analisi eseguita su tutti gli antipsicotici atipici è stato segnalato un incremento del rischio di decessinei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza rispetto a quelli trattati con placebo. In due studi clinici controllati versus placebo della durata di dieci settimane effettuati con quetiapina nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media 83 anni; range: 56-99 anni), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata pari al 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti in questi studi sono deceduti per varie cause,compatibili con le aspettative per questa popolazione. Pazienti anziani con malattia di Parkinson/Parkinsonismo Uno studio retrospettivo basato sulla popolazione che assume quetiapina per il trattamento di pazienti con MDD, ha mostrato un aumento del rischio di morte durante l’uso di quetiapina in pazienti con età superiore a 65 anni. Questa associazione non era presente quando i pazienti con Parkinson sono stati eliminati dall’analisi. Si deve prestare attenzione quando la quetiapina è prescritta a pazienti anziani con Parkinson. Disfagia Disfagia (vedere paragrafo 4.8) è stata segnalata con quetiapina. Quetiapina deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite per aspirazione. Stipsi e ostruzione intestinale La stipsi rappresenta un fattore di rischio per occlusione intestinale. Stipsi e ostruzione intestinale sono stati segnalati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Questo include le segnalazioni fatali in pazienti che sono ad alto rischio di ostruzione intestinale, compresi quelli che stanno assumendo contemporaneamente altri farmaciche diminuiscono la motilità intestinale e/o non possono segnalare sintomi di stipsi. I pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e a cure urgenti. Tromboembolismo Venoso (TEV) Casi di tromboembolismo venoso (TEV) sono stati segnalati con farmaciantipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso, tutti i possibili fattori di rischio per la tromboembolia venosa dovrebbero essere individuati prima e durante il trattamento con quetiapina e adottate misure preventive.

Pancreatite La pancreatite è stata segnalata negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. Tra i rapporti postmarketing, mentre non tutti i casisono stati confusi da fattori di rischio, molti pazienti presentavano fattori che sono noti per essere associatia pancreatite, come aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.8), calcoli biliari, e consumo di alcol. Informazioni supplementari I dati relativi a quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi di mania da moderati a gravi sono limitati; la terapia combinata è stata tuttavia ben tollerata (vedere i paragrafi4.8 e 5.1). I dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana. Uso improprio e abuso Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso. Potrebbe essere necessaria cautela quando si prescrive quetiapina a pazienti con una storia di abuso di alcol o droga. Quetiapina Sandoz GmbH contiene sodio, lattosio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente senza sodio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Considerati i suoi effetti primari sul sistema nervoso centrale, quetiapina deve essere usata con cautela in combinazione con altri medicinali ad azione centrale e con alcool. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti che stanno assumendo altri medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere paragrafo 4.4). Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima principalmente responsabile per il metabolismo di quetiapina mediato dal citocromo P450. In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (al dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4,ha provocato un aumento da 5 a 8 volte dell’AUC di quetiapina. Sulla base di questo dato, l’uso concomitante di quetiapina con gli inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non consumare succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina. In uno studio a dosi multiple atto a valutare la farmacocinetica di quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato in modo significativo la clearance di quetiapina. Questo aumento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica di quetiapina (misurata mediante AUC) a una media del 13% dell’esposizione rilevata durante la somministrazione della sola quetiapina, anche se in alcuni pazienti è stato osservato un effetto maggiore. Come conseguenza di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche più basse,che potrebbero influenzare l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali) ha provocato un notevole aumento della clearance di quetiapina del 450% circa. Neipazienti che ricevono un induttore degli enzimi epatici, l’istituzione del trattamento con quetiapina deve avvenire solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina prevalgono sul rischio di rimuovere l’induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi aggiustamento dell’induttore avvenga in modo graduale e, se necessario,che questo venga sostituito con un non-induttore (per esempio valproato di sodio) (vedere paragrafo 4.4). La farmacocinetica di quetiapina non è stata alterata in modo significativo dalla somministrazione concomitante degli antidepressivi imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).

La farmacocinetica di quetiapina non è stata alterata in modo significativo dalla somministrazione concomitante degli antipsicotici risperidone o aloperidolo. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina ha provocato un aumento di circa il 70% nella clearance di quetiapina. La farmacocinetica di quetiapina non è stata alterata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di cimetidina. La farmacocinetica del litio non è stata alterata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di quetiapina. In uno studio di 6 settimane, randomizzato, tra litio e quetiapina a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania grave, sono stati osservati una maggiore incidenza di eventi correlati extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo litio add-on rispetto al gruppo placebo add-on (vedere paragrafo 5.1). La farmacocinetica di sodio valproato e di quetiapina non è stata alterata in modo clinicamente rilevante dalla somministrazione concomitante. In uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, è stata riscontrata un’alta incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo in terapia con l’associazione dei due farmacirispetto ai gruppi in monoterapia. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con medicinali cardiovascolari di uso comune. È necessario prestare cautela quando quetiapina viene usata in concomitanza con prodotti medicinali noti per provocare squilibrio elettrolitico o per prolungare l’intervallo QT. Sono stati segnalati casidi risultati falsi positivi nei test immunoenzimatici per metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda la conferma dei risultati dubbi di screening immunologico con una tecnica cromatografica appropriata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Primo trimestre La moderata quantità di dati pubblicati da gravidenze esposte (tra 300 -1000 esiti di gravidanza), comprendenti reports individuali e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovute al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non può essere stabilita una conclusione definitiva. Studi su animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Quetiapina deve pertanto essere usata durante la gravidanza solo se i benefici giustificano i potenziali rischi. Terzo trimestre I neonati esposti agli antipsicotici (incluso quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria, o disturbi della nutrizione. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento al seno Sulla base di dati molto limitati da segnalazioni di escrezione di quetiapina nel latte materno umano, l’escrezione di quetiapina a dosi terapeutiche sembra essere inconsistente. A causa della mancanza di dati affidabili, si deve prendere una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con quetiapina tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilit

Gli effetti di quetiapina sulla fertilità umana non sono stati valutati. Effetti correlati ai livelli di prolattina sono stati osservatinei ratti, anche se questi non sono direttamente rilevanti per gli esseriumani (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Considerati i suoi effetti primari sul sistema nervoso centrale, quetiapina può interferire con le attività che richiedono prontezza mentale. È pertanto necessario consigliare ai pazienti di non guidare né usare macchinari fino a quando non sia nota la sensibilità individuale.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate più comunemente con quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiri, cefalea,secchezza della boccasintomi da sospensione (interruzione), aumento dei livelli sierici di trigliceridi, innalzamento di colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL), diminuzione del colesterolo HDL,aumento di peso, diminuzione dell'emoglobina e sintomi extrapiramidali. Elenco tabulare delle reazioni avverse L'incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina, è segnalata nella tabella seguente (Tabella 1), secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). Tabella 1: ADR associate alla terapia con quetiapina Nella valutazione delle reazioni avverse sono state usate le seguenti stime di frequenza: molto comune (≥1/10) comune (da ≥1/100 a <1/10) non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni averse al farmaco (ADRs) in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza Classificazione per sistemi e organi MedDRA Frequenza ADR Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Emoglobina ridotta22 Comune Leucopenia1, 28, riduzione della conta dei neutrofili, aumento degli eosinofili 27 Non comune Neutropenia 1 Trombocitopenia, anemia, riduzione della conta delle piastrine 13 Raro Agranulocitosi26 Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità (incluse reazioni allergiche cutanee) Molto raro Reazione anafilattica 5 Patologie endocrine Comune Iperprolattinemia 15 , riduzioni del T4 totale 24 , riduzioni del T4 libero 24 , riduzioni del T3 totale 24 , aumenti del TSH24 Non Riduzioni del T3 libero24 , ipotiroidismo 21

comune Molto raro Secrezione inadeguata dell’ormone antidiuretico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Aumenti dei livelli sierici dei trigliceridi 10, 30 , aumenti del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL) 11, 30 , riduzioni del colesterolo HDL 17, 30 ,aumento di peso 8, 30 Comune Aumento dell’appetito, aumento del glucosio nel sangue fino a livelli iperglicemici 6, 30 Non comune Iponatriemia19 , Diabete mellito1, 5, esacerbazione del diabete pre-esistente Raro Sindrome metabolica 29 Disturbi psichiatrici Comune Sogni anomali e incubi, ideazione suicidaria e comportamento suicidario 20 Raro Sonnambulismo e reazioni correlate come parlare nel sonno e disturbi alimentari correlati al sonno Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri 4, 16 , sonnolenza2, 16 , cefalea,sintomi extrapiramidali 1, 21 Comune Disartria Non comune Convulsioni1 , sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva 1,5 Sincope4, 16 Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata Patologie cardiache Comune Tachicardia4 , Palpitazioni23 Non comune Prolungamento del QT 1, 12, 18 ,Bradicardia32 Patologie vascolari Comune Ipotensione ortostatica 4, 16 Raro Tromboembolismo venoso 1 Non nota Infarto33 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea23 Non comune Rinite Patologie gastrointestinali Molto comune Secchezza della bocca Comune Stipsi, dispepsia, vomito 25 Non comune Disfagia7 Raro Pancreatite1 ,ostruzione intestinale/Ileo Patologie epatobiliari Comune Aumenti dei livelli di alanino aminotransaminasi sieriche (ALT) 3 , aumento dei livelli delle gamma-GT 3 Non comune Aumenti dei livelli di aspartato transaminasi sieriche (AST) 3 Raro Ittero 5 , epatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema5 , sindrome di Stevens-Johnson5 Non nota Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomisisemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzione urinaria Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Non nota Sindrome da astinenza neonatale 31 Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzioni sessuali Raro Priapismo, galattorrea, gonfiore del seno, disturbi mestruali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Sintomi da astinenza (sospensione)1, 9 Comune Lieve astenia, edema periferico, irritabilità, piressia Raro Sindrome neurolettica maligna 1 , ipotermia Esami diagnostici Raro Aumento della creatina fosfochinasi plasmatica 14 (1) Vedere il paragrafo 4.4. (2) Può verificarsi sonnolenza, che di solito insorge durante le prime due settimane di trattamento e che generalmente si risolve con la somministrazione continuata di quetiapina. (3) In alcuni pazienti che ricevevano quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (aumenti dai livelli normali pari a > 3x ULN in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma GT. Questi aumenti sono stati generalmente reversibili con il proseguimento del trattamento con quetiapina. (4) Come con altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori alfa-1-adrenergici, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica associata a capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose (vedere il paragrafo 4.4). (5) Il calcolo della frequenza di queste ADR è stato effettuato solo sulla base dei dati postmarketing. (6) Glucosio plasmatico a digiuno 126 mg/dl (7,0 mmol/l) o glucosio plasmatico non a digiuno 200 mg/dl (11,1 mmol/l) in almeno un’occasione. (7) Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina vs. placebo è stato osservato solo nel corso di studi clinici sulla depressione bipolare. (8) Basato su un incremento del peso corporeo dal basale >7%. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti. (9) I seguenti sintomi di astinenza sono stati osservati più frequentemente nel corso di studi clinici in acuto, in monoterapia, controllati con placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea,cefalea,diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita in modo significativo una settimana dopo l’interruzione della terapia. (10) Trigliceridi 200 mg/dl (2,258 mmol/l) (pazienti 18 anni d’età) o 150 mg/dL (1,694 mmol/L) (pazienti <18 anni d’età) in almeno un’occasione. (11) Colesterolo 240 mg/dl (6,2064 mmol/l) (pazienti 18 anni d’età) o 200 mg/dL (5,172 mmol/L) (pazienti <18 anni d’età) in almeno un’occasione. Un aumento del colesterolo LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol / L) è stata osservato molto comunemente. La variazione media tra i pazienti che avevano questo aumento è stata 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

(12) Vedere testo di seguito. (13) Piastrine ≤100 x 109 /l in almeno un’occasione. (14) Sulla base di eventi avversi riportati nel corso di studi clinici relativi a un aumento della creatina fosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna. (15) Livelli di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento. (16) Può determinare cadute. (17) Colesterolo HDL: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) maschi; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) femmine in qualsiasi momento. (18) Incidenza di pazienti che hanno uno spostamento di QTc da <450 msec a ≥ 450 msec,con un aumento ≥ 30 msec. Negli studi controllati con placebo, con quetiapina la variazione media e l'incidenza di pazienti che hanno un passaggio a un livello clinicamente significativo è simile tra quetiapina e placebo. (19) Variazione da > 132 mmol/L a ≤ 132 mmol/L in almeno un’occasione (20) Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati segnalati casidi ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafi4.4 e 5.1). (21) Vedere paragrafo 5.1 (22) La diminuzione dell'emoglobina a valori ≤ 13 g/dL (8.07 mmol/L) nei maschi e ≤ 12 g/dL (7.45 mmol/L) nelle femmine si è verificata in almeno un’occasione nel 11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici, incluse le estensioni in aperto. In questi pazienti, la media della riduzione massima dell’emoglobina in qualsiasi momento era 1.50 g/dL. (23) Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, capogiro, ipotensione ortostatica e/o preesistenti malattie cardiorespiratorie concomitanti. (24) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni della T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera sono definite come < 0.8 x LLN (pmol/L) e la variazione della TSH è > 5 mIU/L in qualunque momento. (25) Sulla base dell'aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni di età). (26) Sulla base delle variazioni dei valori basali dei neutrofili da >=1.5 x 109 /L a <0.5 x 109 /L in qualsiasi momento durante il trattamento e sulla base dei pazienti con grave neutropenia (<0,5 x 109 /L) e infezione durante tutti gli studi clinici con quetiapina (vedere paragrafo 4.4). (27) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni negli eosinofili sono definite come >1 x 109 cellule/L in qualunque momento. (28) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni nelle WBC sono definite come ≤ 3 x 109 cellule/L in qualunque momento. (29) Basatisu segnalazioni di eventi avversi relativi a sindrome metabolica derivanti da studi clinici con quetiapina. (30) Durante gli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici quali peso, glucosio ematico e lipidi (vedere paragrafo 4.4). (31) Vedere paragrafo 4.6. (32) Può accadere in corrispondenza o in prossimità dell'inizio del trattamento ed essere associato ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è calcolata sulla base degli eventi avversi di bradicardia e degli eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina. (33) Basato su uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato. Con l’uso degli antipsicotici sono stati riportati casidi prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, decesso improvviso e inspiegabile, arresto cardiaco e torsades de pointes,che sono considerati effetti di classe. Reazioni avverse cutanee gravi (SCRs),inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET),reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state segnalate in associazione al trattamento con quetiapina. Popolazione pediatric

Le stesse ADR descritte sopra per gli adulti devono essere tenute in considerazione per bambini e adolescenti. Nella tabella seguente (Tabella 2) sono riassunte le reazioni avverse che si manifestano con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni) rispetto alla popolazione adulta o le ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta. Tabella 2: ADR associate alla terapia con quetiapina nei bambini e negli adolescenti che si verificano con una frequenza più alta rispetto agli adulti o non sono state identificate nella popolazione adulta. Nella valutazione delle reazioni avverse sono state usate le seguenti stime di frequenza: Molto comune: (≥ 1/10) Comune: (≥ 1/100 a <1/10) Non comune: (≥ 1/1,000 a <1/100) Raro: (≥ 1/10, 000 a <1/1,000) Molto raro: (<1/10,000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Reazioni averse al farmaco (ADRs) in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza Classificazione per sistemi e organi MedDRA Frequenza ADR Patologie endocrine Molto comune Aumento dei livelli di prolattina1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Aumento dell’appetito Patologie del sistema nervoso Molto comune Sintomi extrapiramidali 3,4 Comune Sincope Patologie vascolari Molto comune Aumento della pressione arteriosa2 Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Comune Rinite Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Irritabilità3 (1) I livelli di prolattina (pazienti <18 anni di età): >20 ug /L (> 869,56 pmol/L) nei maschi; > 26 ug/L (> 1130,428 pmol/L) nelle femmine in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti ha avuto un incremento a un livello di prolattina >100 ug/L. (2) Basatisul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate daicriteri dal National Institutes of Health) o aumenti > 20 mmHg per la sistolica o > 10 mmHg per la pressione diastolica in qualsiasi momento, in due studi in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo in bambini e adolescenti. (3) Nota: La frequenza è coerente con quella osservata negli adulti, ma può essere associata a differenti implicazioni cliniche in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. (4) Vedere paragrafo 5.1 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In generale, i segni e i sintomi segnalati sono riconducibili ad un potenziamento degli effettifarmacologici noti del principio attivo, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione ed effetti anticolinergici. Il sovradosaggio potrebbe portare ad un prolungamento dell'intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio, e/o agitazione coma e morte. I pazienti con gravi malattie cardiovascolari preesistenti possono essere maggiormente a rischio per quanto riguarda gli effettidel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4, “Ipotensione ortostatica”). Trattamento Non esiste un antidoto specifico per quetiapina. In caso di segni di sovradosaggio grave deve essere presa in esame la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda l’istituzione di procedure di terapia intensiva, che comprendono l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e il monitoraggio e il supporto del sistema cardiovascolare. Sulla base della letteratura pubblica, i pazienti con delirio e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattaticon fisostigmina, 1-2 mg (sotto monitoraggio ECG continuo). Questo non è raccomandato come trattamento standard, a causa del potenziale effetto negativo di fisostigmina sulla conduttanza cardiaca. Fisostigmina può essere utilizzato se ci sono aberrazioni ECG. Non usare fisostigmina in caso di aritmie, qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamento del QRS. Anche se la prevenzione dell’assorbimento nel sovradosaggio non è stata studiata la lavanda gastrica è indicata nei casidi intossicazioni gravi e, se possibile, deve essere effettuata entro un'ora dalla ingestione. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di carbone attivo in concomitanza con un lassativo. Nei casidi sovradosaggio da quetiapina, l'ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate come ad esempio fluidi endovenosi e/o agenti simpatico mimetici (devono essere evitate epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l'ipotensione durante l'instaurarsi dell'alfa-blocco indotto dalla quetiapina). La stretta supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:antipsicotici, Diazepine, oxazepine e tiazepine Codice ATC: N05A H04. Meccanismo d’azione Quetiapina è un agente antipsicotico atipico. Quetiapina e il metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano interagiscono con un‘ampia gamma di recettori neurotrasmettitoriali. Quetiapina e norquetiapina presentano affinità per i recettoricerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che sia proprio questa combinazione di antagonismo recettoriale con una maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettoriD2 a contribuire alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta inclinazione a indurre reazioni extrapiramidali (EPS) di quetiapina rispetto agli antipsicotici tipici. Quetiapina e norquetiapina non hanno alcuna affinità per i recettoridelle benzodiazepine, ma alta affinità per i recettoriistaminergici e recettorialfa1 adrenergici, moderata affinità a recettori adrenergici alfa2. Quetiapina ha anche una bassa o nulla affinità per i recettorimuscarinici, mentre norquetiapina ha un’affinità di grado da moderato ad alto per diversi recettori muscarinici, che potrebbe spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici). Inibizione della NET e di azione agonista parziale a siti 5HT1A della norquetiapina può contribuire all’efficacia terapeutica di quetiapina come antidepressivo.

Effetti farmacodinamici Quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, per esempio il test di evitamento condizionato. Quetiapina blocca inoltre l’azione degli agonisti dopaminergici, come è stato determinato da un punto di vista sia comportamentale sia elettrofisiologico, e aumenta le concentrazioni del metabolita della dopamina, un indice neurochimico dell’attività di blocco dei recettori D2. Nel test pre-clinici predittivi di EPS, quetiapina è risultata diversa dagli antipsicotici tipici e presenta un profilo atipico. In seguito a somministrazione cronica quetiapina non produce supersensibilità ai recettori dopaminergici D2. Quetiapina produce solo una debole catalessialle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. Quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico, producendo in seguito a somministrazione cronica un blocco della depolarizzazione del sistema mesolimbico senza effetto sui neuroni nigrostriatali dopaminergici. In seguito a somministrazione acuta e cronica quetiapina mostra una minima inclinazione a indurre manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibilizzate ad aloperidolo o non trattate con farmaci(vedere il paragrafo 4.8). Efficacia clinica Schizofrenia In tre studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti con schizofrenia ai quali quetiapina è stata somministrata in dosi variabili non è stata riscontrata alcuna differenza nell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) o nell’uso concomitante di farmacianticolinergici tra il gruppo trattato con quetiapina e il gruppo trattato con placebo. In uno studio controllato con placebo condotto per valutare dosi fisse di quetiapina comprese tra 75 e 750 mg/die non è stato rilevato alcun aumento dei sintomi extrapiramidali (EPS) o dell’uso concomitante di farmacianticolinergici. L'efficacia a lungo termine della quetiapina a rilascio immediato nella prevenzione delle recidive di schizofrenia non è stata verificata in studi clinici in cieco. Negli studi in aperto, in pazienti affetti da schizofrenia, quetiapina è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la continuazione della terapia in pazienti che hanno mostrato una risposta positiva al trattamento iniziale, suggerendo una qualche efficacia a lungo termine. Disturbo bipolare In quattro studi controllati con placebo sono state valutate dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento degli episodi di mania da moderati a gravi, due dei quali sono stati condotti in monoterapia e due in combinazione con litio o divalproex, non sono state osservate differenze tra i gruppi in trattamento con quetiapina e con placebo per quanto riguarda l’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) o l’uso concomitante di farmacianticolinergici. Nel corso di due studi clinici in monoterapia quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali a 3 e 12 settimane nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi. Non vi sono dati provenienti da studi a lungo termine che dimostrino l’efficacia di quetiapina nel prevenire successivi episodi maniacali o depressivi. I dati relativi a quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi a 3 e 6 settimane sono limitati; la terapia combinata è stata tuttavia ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana. Un secondo studio non ha dimostrato alcun effetto additivo alla sesta settimana. La dose media di quetiapina nell’ultima settimana nei pazienti responderè stata dicirca 600 mg/die e circa l’85% dei pazienti responder ha assunto una dose variabile tra 400 e 800 mg/die. In quattro studi clinici della durata di 8 settimane condotti su pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare I o II, quetiapina a rilascio immediato a dosi di 300 mg e 600 mg è risultata significativamente superiore al placebo per quanto riguarda le valutazioni pertinenti al risultato: un miglioramento medio secondo i criteri MADRS e per la risposta definita come almeno un miglioramento del 50% secondo il punteggio totale MADRS dal basale. Non vi è stata alcuna differenza nell’entità degli effetti tra i pazienti che avevano ricevuto 300 mg di quetiapina a rilascio immediato e quelli che avevano ricevuto una dose di 600 mg.

Nella fase di mantenimento in due di questi studi è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto a quetiapina a rilascio immediato 300 mg o 600 mg è stato efficace rispetto al trattamento con placebo per quanto riguarda i sintomi depressivi, ma non per quanto riguarda i sintomi maniacali. In due studi sulla prevenzione della recidiva che hanno valutato quetiapina in combinazione con agenti stabilizzanti dell’umore in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la combinazione con quetiapina è stata superiore alla monoterapia con gli stabilizzanti dell’umore nell’aumentare il tempo di recidiva di qualsiasi episodio correlato all’umore (maniacale, misto o depressivo). Quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale compreso tra 400 e 800 mg/die come terapia combinata con litio o valproato. In uno studio di 6 settimane, randomizzato, tra litio e quetiapina a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania grave, la differenza nel miglioramento YMRS medio tra il gruppo litio add-on e il gruppo placebo add-on è stata del 2,8 punti e la differenza nella % dei responder (definito come un miglioramento del 50% rispetto al basale sulla scala YMRS) è stato 11% (79% nel gruppo di litio add-on vs 68% nel gruppo placebo add-on). In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) sulla prevenzione della recidiva nei pazienti con mania, depressione o episodi di stato d'animo misto, quetiapina è stato superiore al placebo nell‘aumentare il tempo di ricomparsa della recidiva di qualsiasi evento correlato all’umore (maniacale, misto o depresso), in pazienti con disturbo bipolare I. Il numero di pazienti con alterazione dell’umore era rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo placebo e 95 (26,1%) nel gruppo di trattamento con litio. Nei pazienti che hanno risposto alla quetiapina, confrontando il trattamento continuato con quetiapina con il passaggio al litio, i risultati hanno indicato che il passaggio a terapia con litio non sembra essere associato con un aumento del tempo di ricorrenza di un evento dell’umore. Studi clinici hanno dimostrato che quetiapina è efficace nella schizofrenia e nella mania quando viene somministrata due volte al giorno, sebbene possieda un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Questo è ulteriormente suffragato dai dati di uno studio con tomografia a emissione di positroni (PET),il quale ha stabilito che per quetiapina l’occupazione dei recettori5HT2 e D2 si mantiene per un periodo fino a 12 ore. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 800 mg/die non sono state valutate. Sicurezza clinica In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate neipazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel disturbo depressivo maggiore (MDD) e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata dell'8,9% per quetiapina contro il 3,8% del placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per quetiapina a rilascio prolungato e 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l'incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per quetiapina a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel MDD, l'incidenza dei singoli eventi avversi (per es. acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento. In studi controllati con placebo a breve termine (durata dalle 3 alle 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l'incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg e 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Uno studio di 6 settimane, randomizzato, tra litio e quetiapina a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania grave ha indicato che la combinazione di quetiapina a rilascio prolungato con litio porta eventi avversi maggiori (63% contro 48% in quetiapina a rilascio prolungato in combinazione con placebo). I risultati di sicurezza hanno mostrato una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali riportati nel 16,8% dei pazienti nel gruppo litio add-on e 6,6% nel gruppo placebo add-on, la maggior parte dei quali consisteva in tremore, riportato nel 15,6% dei pazienti nel gruppo litio add-on e 4,9% nel gruppo placebo add-on. L'incidenza di sonnolenza è stata maggiore in quetiapina a rilascio prolungato con gruppo litio add-on (12,7%) rispetto a quetiapina a rilascio prolungato con il gruppo placebo add-on (5,5%). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti trattati nel gruppo litio add-on (8,0%) ha manifestato un aumento di peso (≥ 7%) alla fine del trattamento rispetto ai pazienti nel gruppo placebo add-on (4,7%). Gli studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti venivano trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l'aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l'aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l'aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l'aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale. In studi controllati con placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l'incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti-anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel corso di tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo condotti su pazienti con una conta basale dei neutrofili ≥1,5 x 109 /l, l’incidenza di almeno un caso di modifica della conta dei neutrofili a <1,5 x 109 /l è stata dell’1,9% nei pazienti trattati con quetiapina rispetto allo 1,5% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza dello spostamento a > 0,5 - < 1.0 x 109 /L è stata dello 0,2% sia nei pazienti trattati con quetiapina che nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, open label,comparatore attivo, in pazienti con una conta basale dei neutrofili ≥1,5 x 109 /l), l’incidenza di almeno un caso di modifica della conta dei neutrofili a <1.5 x 109 /l è stata del 2,9% e dello 0,21% per una conta dei neutrofili <0,5 x 109 /L nei pazienti trattati con quetiapina. Il trattamento con quetiapina è stato associato a piccole riduzioni dose-correlate dei livelli degli ormoni tiroidei. L'incidenza degli scostamenti nel livello del TSH è stata 3,2% per quetiapina verso 2,7% per il placebo. L'incidenza dei reciproci scostamenti potenzialmente significativi dal punto di vista clinico nei livelli di T3 o T4 e TSH in questi studi clinici sono stati rari e le variazioni nei livelli degli ormoni tiroidei non sono generalmente associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione del T4 totale e libero è risultata massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza ulteriori riduzioni nel trattamento a lungo termine. In almeno 2/3 dei casi, la cessazione della terapia con quetiapina è stata associata ad un'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento. Cataratta/opacità del cristallino In uno studio clinico condotto allo scopo di valutare il potere catarattogeno di quetiapina (200-800 mg/giorno) rispetto a risperidone (2-8 mg/giorno) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la percentuale di pazienti, con almeno 21 mesi di esposizione, che ha presentato un aumento del grado di opacizzazione del cristallino è risultata non superiore nel gruppo quetiapina (4%) rispetto al gruppo risperidone (10%). Popolazione pediatrica Efficacia clinica L'efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state studiate in uno studio di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n = 284 pazienti provenienti da Stati Uniti, di età compresa tra 10-17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti aveva una diagnosi aggiuntiva di ADHD. Inoltre, è stat

effettuato uno studio controllato con placebo di 6 settimane per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti, di età compresa tra 13-17 anni). In entrambi gli studi, i pazienti con nota mancanza di risposta alla quetiapina sono stati esclusi. Il trattamento con quetiapina è stato iniziato con 50 mg/die e il 2° giorno aumentato a 100 mg/die, successivamente la dose è stata titolata fino ad una dose target (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg die) con incrementi di 100 mg/die, somministrata due o tre volte al giorno. Nello studio della mania, la differenza nella variazione media di LS rispetto al basale del punteggio YMRS totale (attivo meno placebo) è stata -5,21 per quetiapina 400 mg/die e -6,56 per quetiapina 600 mg/die. La percentuale dei responder (miglioramento YMRS ≥ 50%) è stata del 64% per quetiapina 400 mg/die, il 58% per 600 mg/die e 37% nel gruppo placebo. Nello studio della schizofrenia, la variazione media di LS rispetto al basale del punteggio totale PANSS (attivo meno placebo) è stata -8,16 per quetiapina 400 mg /die e -9,29 per quetiapina 800 mg/die. Il trattamento con quetiapina, né a basso dosaggio (400 mg /die), né ad alto dosaggio (800 mg/die) è stato superiore al placebo per quanto riguarda la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta, definita come riduzione ≥ 30% rispetto al basale nel punteggio totale PANSS. Sia nel trattamento della mania che nella schizofrenia le dosi più elevate hanno portato a tassidi risposta numericamente inferiori. In un terzo studio a breve termine controllato verso placebo in monoterapia con quetiapina a rilascio prolungato in bambini e adolescenti (10-17 anni di età) con depressione bipolare, l'efficacia non è stata dimostrata. Non sono disponibili dati sul mantenimento dell'effetto o sulla prevenzione di nuovi episodi in questa fascia di età. Sicurezza clinica Negli studi pediatrici a breve termine sopra descritti, l'incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. L'incidenza di aumento di peso ≥ 7% dal peso corporeo basale nel braccio attivo vs placebo era 17% vs 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare e 13,7% vs 6,8% nello studio della depressione bipolare. L'incidenza di eventi suicidio correlati nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs 1,3% negli studi di schizofrenia, 1,0% vs 0% negli studi di mania bipolare, e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso post-trattamento di uno studio nella depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti aveva utilizzato quetiapina, al momento dell'evento. Sicurezza a lungo termine Un’estensione di 26 settimane open-label allo studio in acuto (n=380 pazienti) con quetiapina somministrata con dosaggi flessibili di 400-800 mg/die ha fornito dati di sicurezza supplementari. Un aumento della pressione arteriosa è stato segnalato in bambini e adolescenti e aumento dell'appetito, sintomi extrapiramidali ed aumenti della prolattina sierica sono stati segnalati con maggior frequenza nei bambini e negli adolescenti rispetto ai pazienti adulti (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Per quanto riguarda l'aumento di peso, dopo aver aggiustato per la normale crescita nel lungo termine, un aumento di almeno 0,5 della deviazione standard rispetto al basale del Body Mass Index (BMI) è stato utilizzato come misura di un cambiamento clinicamente significativo; il 18,3% dei pazienti che erano trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale quetiapina è ben assorbita e ampiamente metabolizzata. La somministrazione in concomitanza con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità di quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo steady state delmetabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

I profili farmacocinetici di quetiapina e di norquetiapina sono lineari nell’ambito del range di dosaggio approvato. Distribuzione Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l'83%. Biotrasformazione In seguito a somministrazione di quetiapina radiomarcata, quetiapina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico, con la sostanza precursore che rappresenta meno del 5% del materiale relativo al farmaco immodificato rinvenuto nelle urine o nelle feci. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4. Circa il 73% della radioattività viene escreta nelle urine e il 21% nelle feci. È stato riscontrato che quetiapina e alcuni dei suoi metaboliti (incluso norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo umano P450. In vitro l’inibizione del CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa da 5 a 50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di queste osservazioni in vitro è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri farmaciprovochi un’inibizione clinicamente rilevante del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi sugli animali sembra che quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. Nel corso di uno specifico studio di interazione condotto su pazienti psicotici, in seguito alla somministrazione di quetiapina non è stato tuttavia rilevato alcun aumento di attività del citocromo P450. Eliminazione L'emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%. Popolazioni speciali Sesso Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra i due sessi. Anziani Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30 - 50% di quello riscontrato in soggetti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni. Compromissione renale Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 ), ma i valori individuali di clearance rientrano nell'intervallo di normalità per i soggetti sani. Compromissione epatica Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poichè la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzione epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati farmacocinetici sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10-12 anni e 12 adolescenti, che erano in trattamento allo steady-state con quetiapina 400 mg due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici dose-normalizzati del composto progenitore, quetiapina, nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età) sono stati in generale simili agli adulti, anche se la Cmax nei bambini è stata alla fine più alta del range osservato negli adulti. L'AUC e la Cmax del metabolita attivo, norquetiapina, erano più elevati, circa il 62% e 49% nei bambini (10-12 anni), rispettivamente, e il 28% e il 14% negli adolescenti (13-17 anni) rispettivamente, rispetto agli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel corso di una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata osservata alcuna prova di genotossicità. Negli animali da laboratorio a livelli di esposizione clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che non sono ancora state confermate nella ricerca clinica a lungo termine: nei ratti è stata osservata la deposizione di pigmento nella tiroide; nelle scimmie cynomolgus sono state osservate ipertrofia delle cellule follicolari della tiroide, riduzione dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nei cani sono state osservate opacità del cristallino e cataratta (per cataratta/opacità delcristallino vedere paragrafo 5.1). In uno studio di tossicità embrionale fetale nei conigli l'incidenza fetale della flessione carpale/tarsale è aumentata. Questo effetto si è verificato in presenza di effettimaterni evidenti come la riduzione del peso corporeo. Questi effetti erano evidenti a livelli materni di esposizione simili o leggermente superiori a quelli ottenuti nell'uomo alla dose terapeutica massima. La rilevanza di questo risultato nell'uomo non è nota. In uno studio sulla fertilità nel ratto, sono stati osservati una marginale riduzione della fertilità maschile e pseudogravidanza, lunghi periodi di diestro, aumento dell'intervallo precoitale e ridotto tasso di gravidanza. Questi effetti sono correlati ai livelli di prolattina e non sono direttamente rilevanti per l'uomo a causa delle differenze di specie nel controllo ormonale della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo Calcio idrogeno fosfato diidrato Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Magnesio stearato Povidone (K 29/32) Silice colloidale idrata Sodio amido glicolato, tipo A Rivestimento Ipromellosa Lattosio monoidrato Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) (solo per 100 mg).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Validità dopo la prima apertura del flacone: 6 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister in PVC/COC/PVDC/ALU, e inserite in una scatola di cartone o confezionate in flaconi HDPE con tappo a vite in PP o PE con essiccante (gel di silice). Confezioni: 100 mg e 300 mg compresse rivestite con film Blister 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 1x100, 120 o 180 compresse rivestite con film. Flaconi: 100, 120, 250 o 500 compresse rivestite con film. 200 mg compresse rivestite con film Blister 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 100x1,120 o 180 compresse rivestite con film. . Flaconi:100, 250 o 500 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl (Austria) Rappresentante per l’Italia: Sandoz S.p.A Largo U. Boccioni 1, 21040 Origgio (Varese)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“100 mg compresse rivestite con film” 6 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968012 “100 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968024 “100 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968036 “100 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968048 “100 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968051 “100 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968063 “100 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968075 “100 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968087 “100 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968099 “100 mg compresse rivestite con film” 1X100 compresse in blister Monodose PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968101 “100 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968113 “100 mg compresse rivestite con film” 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968125 “100 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968137 “200 mg compresse rivestite con film” 6 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968149 “200 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968152 “200 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968164 “200 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968176 “200 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968188 “200 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968190 “200 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968202 “200 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968214 “200 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968226 “200 mg compresse rivestite con film” 1X100 compresse in blister Monodose PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968238

“200 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968240 “200 mg compresse rivestite con film” 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968253 “200 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968265 “300 mg compresse rivestite con film” 6 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968277 “300 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968289 “300 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968291 “300 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968303 “300 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968315 “300 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968327 “300 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968339 “300 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968341 “300 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968354 “300 mg compresse rivestite con film” 1X100 compresse in blister Monodose PVC/COC/PVDC/AL AIC n. 040968366 “300 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968378 “300 mg compresse rivestite con film” 250 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968380 “300 mg compresse rivestite con film” 500 compresse in flacone HDPE AIC n. 040968392

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 4 Dicembre 2009 Data dell’ultimo rinnovo: 27 Marzo 2013

10. Data di revisione del testo