QUETIAPINA TEVA

1. Denominazione del medicinale

Quetiapina Teva 25, 100, 150, 200, 300 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 25, 100, 150, 200 o 300 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato). Eccipienti con effetti noti 25 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 14 mg di lattosio e 0,031 mg di lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110). 100 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 57 mg di lattosio e 0,124 mg di lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110). 150 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 85 mg di lattosio. 200 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 113 mg di lattosio. 300 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 170 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film 25 mg: compressa di colorearancio chiaro,rotonda,biconvessa,rivestita con film,recante il numero “25” su un lato e liscia sull’altro. 100 mg: compressa di colorearancio chiaro,rotonda,biconvessa,rivestita con film, recante il numero “100” su un lato e liscia sull’altro. 150 mg: compressa di colore giallo chiaro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, recante il numero “150” su un lato e liscia sull’altro. 200 mg: compressa di colore bianco-biancastro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, con inciso il numero “200” su un lato e liscia sull'altro. 300 mg: compressa di coloregiallo chiaro,a forma di capsula, biconvessa, rivestita con film, recante il numero “300” su un lato e liscia sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Quetiapina Teva è indicata per:  trattamento della schizofrenia.  trattamento del disturbo bipolare: - per il trattamento degli episodi maniacali di entità da moderata a grave nel disturbo bipolare. - per il trattamento degli episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare - per la prevenzione dellerecidivedi episodi maniacali o depressivi nei pazienti affetti da disturbo bipolare, che hanno risposto in precedenza al trattamento con quetiapina.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato per la loro patologia. Adulti Per il trattamento della schizofrenia Per il trattamento della schizofrenia, la quetiapina deve essere somministrata due volte al giorno. La dose giornalieratotaleper i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). Dal Giorno 4 in poi,bisogna procedere alla titolazione della fino a raggiungere la dose efficace standard pari a 300-450 mg al giorno.Taledose può essere variata in funzionedella risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente entro un range di 150-750 mg/die. Per il trattamento degli episodi maniacali di entità da moderata a grave nel disturbo bi polare. Per il trattamento degli episodi di mania associati a disturbo bipolare,la quetiapina deveessere somministrata due volte al giorno. La dose giornaliera totaleper i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (Giorno 1), 200 mg (Giorno 2), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno 4). Ulteriori adattamenti del dosaggio fino a 800 mg/die possono essere effettuati a partire dal Giorno 6 con incrementi di dose non superiori ai 200 mg/die. La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale entro un range di 200-800 mg/die. La dose efficace usuale varia da 400 e gli 800 mg/die. Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare La quetiapina deve essere somministrata una volta al giorno, alla sera, prima di coricarsi. La dose giornaliera totaleper i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo trattato con 600 mg, rispetto al gruppo trattato con 300 mg (vedere paragrafo 5.1).Singoli pazienti possono trarrebeneficio dalla somministrazione di una dose pari a 600 mg. Dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare.In singoli pazienti,nel caso si manifestassero problemi di tollerabilità,studi clinici hanno indicato che può essere considerata una riduzione della dose a un minimo di 200 mg. Per la prevenzione delle recidive nel disturbo bipolare Per prevenire le recidive di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto alla quetiapina per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia allo stesso dosaggio.La dose può essere variata in funzionedella risposta clinica e della tollerabilità individuale entro un range di 300-800 mg/die in duplice somministrazione giornaliera. E’ importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento. Anziani Come per altri antipsicotici, la quetiapina deve essere somministrata con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo inizialedi somministrazione. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose debba avvenire più lentamente e che la doseterapeutica giornaliera debba esserepiù bassa rispetto ai pazienti giovani, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica media di quetiapina è risultata ridotta del 30-50% in confronto ai pazienti più giovani. L'efficacia ela sicurezza non sono stati valutati nei pazienti di oltre 65 anni con episodi depressivi associati a disturbo bipolare. Popolazione pediatrica Quetiapina non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati verso placebo sono riportati ai paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione della funzionalità renale Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa. Compromissione della funzionalità epatica La quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto, la quetiapina deve essere impiegata con cautela in pazienti con compromissione epatica nota, particolarmente durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale di quetiapina nei pazienti con compromissione epatica dovrebbe essere di 25mg/die. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi giornalieri di 25-50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Modo di somministrazione Orale. Quetiapina può essere somministrata indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. La somministrazioneconcomitantedegli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori della HIV-proteasi, agenti antifungini azolici,eritromicina,claritromicina e nefazodone, è controindicata. (Vedere anche paragrafo 4.5.)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Poichéla quetiapina èapprovato per diverseindicazioni,si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare. Popolazione pediatrica La quetiapina non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti al di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che, in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, innalzamento della prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere differenti implicazioni per bambini eadolescenti (sintomi extrapiramidali eirritabilità) ed uno di questi non era mai stato riportato precedentemente negli studi condotti in soggetti adulti (aumento della pressionearteriosa). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni dei test di funzionalità tiroidea. Inoltre, in termini di sicurezza le implicazioni a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e sulla maturazionenon sono state analizzate oltre le 26 settimane. Le implicazioni a lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note. Negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8). Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico La depressione nel disturbo bipolare è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino ad una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci del miglioramento. Inoltre, il medico deve considerareil rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuti ai noti fattori di rischio della patologia in questione. Anche altri disturbi psichiatrici per i quali vieneprescritta la quetiapina possono essereassociati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co-morbilità co

episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici. I pazienti con un’anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio,o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una meta-analisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni. Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio,specialmentenelle fasi iniziali del trattamento e in seguito allevariazioni di dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano. In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un incremento del rischio di eventi correlati al suicidio nei pazienti giovani adulti (di età inferiorea 25 anni) trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs. 0%). Rischio metabolico Dato il rischio di peggioramento del profilo metabolico, incluse le variazioni del peso corporeo, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e dei lipidi, che è stato riscontrato nell’ambito di studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati all’inizio del trattamento e le variazioni di questi parametri devono essere controllate regolarmente durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8). Sintomi extrapiramidali Negli studi clinici controllati con placebo su pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare,la quetiapinaèstata associata ad un aumento dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L'uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una s ensazione di agitazione soggettivamente spiacevoleo disturbantee dalla necessità di muoversi,spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestino questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo. Discinesia tardiva Qualora si manifestassero segni esintomi di discinesiatardivasi deveconsiderareuna riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi della discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Sonnolenza e capogiro Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi ad essa correlati, quali la sedazione (vedere paragrafo 4.8).Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di trattamento ed è principalmente di intensità da lieve a moderata. I pazienti che manifestino sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall'insorgenza di sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi e deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento. Ipotensione ortostatica Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e vertigini correlate (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazioneanziana.Pertanto,i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione.

Una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale deve essere considerata se si verifica ipotensione ortostatica, soprattutto nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante. Sindrome da apnea notturna Nei pazienti che usano quetiapina è stata riportata la sindrome da apnea notturna. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale e che hanno una storia pregressa o che sono a rischio di apnea notturna,come quelli in sovrappeso/obesi o di sesso maschile, la quetiapina deve essere usata con cautela. Crisi epilettiche Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell'incidenza di crisi epilettichenei pazienti trattati con quetiapina o placebo.Non ci sono dati disponibili sull’l’incidenza di crisi epilettichein pazienti con storia di disturbi epilettici.Comeper gli altri antipsicotici,si raccomandacautela nel trattamento di pazienti con storia di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8). Sindrome maligna da neurolettici La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare,instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinina fosfochinasi . In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere instaurata un’appropriata terapia medica. Neutropenia grave e agranulocitosi Negli studi clinici con quetiapina sono stati riportati casi di graveneutropenia (conta dei neutrofili <0,5 x 10 9 /l). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si è verificata entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina.Non è stata osservata un’apparente correlazione con il dosaggio. Durante l’esperienza di postmarketing alcuni casi hanno avuto un esito fatale. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una pre esistente riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia iatrogena. Tuttavia, alcuni casi si sono verificati in pazienti senza fattori di rischio pre-esistenti. La somministrazionedi quetiapina deve essere interrotta in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 x 10 9 /l. I pazienti devono essere controllati per possibili segni o sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando superi valori di 1,5 x 10 9 /l) (vedere paragrafo 5.1). La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione o febbre, in particol are in assenza di chiari fattori predisponenti e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di segni / sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (es. febbre, debolezza, letargia, o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con Quetiapina Teva. Tali pazienti devono avere una conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili (ANC) eseguita tempestivamente, soprattutto in assenza di fattori predisponenti. Effetti anticolinergici (muscarinici) Norquetiapina,un metabolita attivo della quetiapina,ha un’affinità di grado da moderato a forte per molteplici sottotipi di recettori muscarinici. Questo contribuisce all’insorgenza di reazioni avverse farmacologic he (ADR) che riflettono gli effetti anticolinergici quando la quetiapina è usata a dosi raccomandate, quando viene usata in concomitanza ad altri medicinali con effetti anticolinergici e in caso di sovradosaggio. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono trattamenti con effetti anticolinergici (muscarinici). Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con una diagnosi concomitante o una storia pregressa di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente rilevante, ostruzione intestinale o condizioni correlate,aumentata pressione intraoculare o glaucoma ad angolo acuto (vedere paragrafi 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9). Interazioni Vedere paragrafo 4.5. L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici, come la carbamazepina o la fenitoina, riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo seil medico ritieneche i benefici della terapia superino i rischi della sospensione degl

induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessario, sostituita da un farmaco non induttore (per es. sodio valproato). Peso corporeo Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in base alle linee guida dell'antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Iperglicemia Raramente sono stati riportati casi di iperglicemiae/o lo sviluppo o esacerbazionedel diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In taluni casi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. Pertanto, è consigliabileun appropriato monitoraggio clinico in baseallelinee guida dell'antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (comepolidipsia,poliuria, polifagia e debolezza) mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo di glucosio. Il peso deve essere sottoposto a controlli regolari. Lipidi Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo LDL e totale ed una riduzionedel colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato. Prolungamento dell’intervallo QT La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), non è stata associata a incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Nell'esperienza di post-marketing il prolungamento dell'intervallo QT è stato osservato con quetiapina a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessaria cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologia cardiovascolare o anamnesi familiare di prolungamento del QT. È necessario prestare cautela nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per allungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, soprattutto nei soggetti anziani, nei pazienti con sindromedel QT lungo congenita,insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5). Cardiomiopatia e miocardite Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia emiocarditenell’ambito di studi clinici e nel corso dell’esperienza di post-marketing; tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato nei pazienti con sospetto di cardiomiopatia o miocardite Interruzione del trattamento Dopo improvvisa interruzionedel trattamento con quetiapina,sono stati riportati sintomi da sospensioneacuta quali insonnia,nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro ed irritabilità. Si consiglia un’interruzione graduale, nell’arco di un periodo di almeno 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.8). Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza L’uso della quetiapina non è autorizzato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza. In studi clinici randomizzati controllati con placebo, condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per l’ictus. In una meta-analisi eseguita su farmaci antipsicotici atipici è stato riportato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza . In due studi clinici con quetiapina controllati verso placebo, della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni;range: 56-99 anni),l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispett

al 3,2% nel gruppo trattato con il placebo. I pazienti in questi studi sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Disfagia Con quetiapina è stata riportata disfagia(vedere paragrafo 4.8).La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti a rischio di polmoniteab ingestis. Stipsi e ostruzione intestinale La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzioneintestinale.Stipsi eostruzioneintestinalesono stati riportati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzioneintestinale,inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinalee/o quelli chepotrebbero non riportaresintomi di stipsi.I pazienti con ostruzioneintestinale/ileo devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e a cure urgenti. Tromboembolismo venoso (VTE) Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (VTE). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il VTE, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per VTE prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive. Pancreatite La pancreatite è stata evidenziata negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non per tutti i casi era possibile identificare i fattori di rischio, molti pazienti avevano fattori che sono noti per essere associati a pancreatite, come aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.8), calcoli biliari, e il consumo di alcol. Informazioni aggiuntive I dati relativi all’uso di quetiapinain associazionecon valproato di sodio o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a grave sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla terza settimana. Uso improprio ed abuso Sono stati riportati casi di uso improprio e di abuso. È necessario prestare attenzione quando si prescrive quetiapina a pazienti con una storia di abuso di alcool o droghe. Lattosio Questo prodotto medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 25, 100 mg: Giallo arancio S Questo prodotto medicinale contiene giallo arancio S (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché la quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, la quetiapina deve essere somministrata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcool. Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti che ricevono altri medicinali con effetti anticol inergici (muscarinici) (vedere paragrafo 4.4). Il (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina.In uno studio di interazionein volontari sani,lasomministrazioneconcomitantedi quetiapina (dose di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5 -8 volte. Per talemotivo, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere quetiapina con succo di pompelmo.

In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimi epatici), la cosomministrazione di carbamazepina ha aumentato significativamente la clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica alla quetiapina (valutata tramite AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di quetiapina in monoterapia sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte, che possono interferire con l’ efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione contemporanea di quetiapina e fenitoina (un altro induttore del sistema enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearancedella quetiapina pari a circa il 450%.Nei pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che venga sostituita da un farmaco non induttore (es. valproato di sodio) (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazionedi antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina. La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera in modo significativo la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di queti apina e tioridazina causa un incremento della clearance di quetiapina di circa il 70%. La co-somministrazione di cimetidina non altera il profilo farmacocinetico di quetiapina. La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione di quetiapina. Nell’ambito di uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta,è stata riscontrata un’incidenza più alta di eventi correlati extrapiramidali (in particolare tremore, sonnolenza e incremento ponderale) nel gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio, in confronto al gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo (vedere paragrafo 5.1). La somministrazione contemporanea di sodio e quetiapina non influenza in modo clinicamente rilevante le farmacocinetiche dei due prodotti. In uno studio retrospettivo su bambini/ adolescenti che hanno ric evuto valproato,quetiapina o entrambi, è stata riscontrata un’alta incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo in terapia con l’associazione dei due farmaci rispetto ai gruppi in monoterapia. Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati. Occorre usare cautela quando la quetiapina viene somministrata in concomitanza con farmaci noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo QT. Sono stati registrati casi di falso positivo nei risultati di test immunoenzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante appropriata tecni ca cromatografica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Primo trimestre La moderata quantità di dati pubblicati da gravidanzeesposte(tra 300 -1000 esiti di gravidanza), comprendenti reports individuali e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovute al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non può essere stabilita una conclusione definitiva. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Pertanto, quetiapina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici giustificano i potenziali rischi. Terzo trimestr

I neonati esposti al trattamento con antipsicotici (fra cui quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di manifestare reazioni avverse, fra cui sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza che possono variareper gravità e durata dopo la nascita.Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio, o disturbi della nutrizione. Di conseguenza, i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati. Allattamento In base a un numero molto limitato di dati ricavati da reports pubblicati sull’escrezione di quetiapina nel latte materno umano, il grado di escrezione di quetiapina alledosi terapeutichenon sembra essere costante. Data la mancanza di dati robusti, bisogna decidere se interrompere l’allattamento al seno oppure sospendere la terapia con Quetiapina Teva, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Fertilità Gli effetti di quetiapina sulla fertilità dell’uomo non sono stati valutati. Sono stati riscontrati effetti correlati a livelli elevati di prolattina nei ratti, benché non siano direttamente rilevanti per l’uomo (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferirecon attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari, fino a quando non sia nota la loro suscettibilità individuale a questo effetto.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente osservate con quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiri, cefalea, secchezza delle fauci, sintomi di astinenza (interruzione), aumenti dei livelli sierici di trigliceridi, aumenti del colesterolo totale (prevalentemente colesterolo LDL), diminuzioni del colesterolo HDL, incremento ponderale, diminuzione dell’emoglobina e sintomi extrapiramidali. Elenco tabulare delle reazioni avverse L’incidenza di ADR associateallaterapia con quetiapina,èriportata nella tabell aseguente (Tabella 1) secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS, III Working Group; 1995). Tabella 1: ADR associate alla terapia con quetiapina Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/.1000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non noto Patologie del sistema emolinfopoietico Diminuzione dell’emoglo– bina 22 Leucopenia 1,28 , diminuzionedella conta dei neutrofili, aumento degli eosinofili 27 Neutropenia¹, trombocitopenia, anemia, diminuzionedella conta dellepiastrine 13 Agranulocitosi 26 Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni allergiche cutanee) Reazione anafilattica 5 Patologie endocrine Iperprolattinemia 15 , diminuzionedella T4 totale 24 , diminuzionedella T4 libera 24 , diminuzionedella Diminuzionedella T3 libera 24 ,ipotiroidismo 21 Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretic

T3 totale 24 , aumento del TSH 24 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue 10,30 , aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL) 11,30 , diminuzione del colesterolo HDL 17,30 , aumento ponderale 8,30 Aumento dell’appetito, aumento della glicemia fino a livelli iperglicemici 6,30 Iponatrie–mia 19 ,diabete mellito 1,5 ,esacerbazione del diabete preesistente Sindrome metabolica 29 Disturbi psichiatrici Sogni anomali e incubi,ideazione suicidaria e comportamento suicidario 20 Sonnambulismo ed altri eventi correlati come parlarenel sonno e disturbo dell’alimentazione correlato al sonno Patologie del sistema nervoso Capogiro 4,16 , sonnolenza 2, 16 , cefalea,sintomi extrapirami– dali 1,21 Disartria Crisi epilettiche¹, sindromedelle gambe senza riposo,discinesia tardiva 1,5 ,sincope 4,16 Patologie cardiache Tachicardia 4 , palpitazioni 23 Prolungamento dell’intervallo QT 1,12,18 , bradicardia 32 Patologie dell’occhio Visioneoffuscata Patologie vascolari Ipotensione ortostatica 4,16 Tromboembolismo venoso¹ Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea 23 Rinite Patologie gastrointestinali Secchezza delle fauci Stipsi,dispepsia, vomito 25 Disfagia 7 Pancreatite¹, ostruzione intestinale/ ileo Patologie epatobiliari Aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT)³, aumento dei livelli di gamma– GT³ Aumento dei livelli sierici di aspartatoaminotransferasi (AST)³ Ittero 5 , epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema 5 , sindromedi Stevens– Johnson 5 Necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto Rabdomiolis

connettivo Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome da astinenza neonatale da farmaci 31 Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzioni sessuali Priapismo, galattorrea, gonfiore mammario, disturbi mestruali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sintomi di astinenza (interruzione) 1,9 Astenia lieve, edema periferico, irritabilità,piressia Sindrome maligna da neurolettici¹, ipotermia Esami diagnostici Aumento della creatina fosfochinasi 14 1 . Vedere paragrafo 4.4. 2 . Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina. 3. In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (scostamento da normale a ≥3X LSNin qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o delle gamma-GT. tali aumenti sono stati generalmente reversibili proseguendo la terapia con quetiapina. 4 . Come con altri antipsicotici con attività alfa-1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensioneortostatica,associata a capogiro,tachicardia e,in alcuni pazienti,sincope, specialmente durante la fase iniziale di titolazione (vedere paragrafo 4.4). 5 . Il calcolo delle frequenze per queste ADR deriva esclusivamente dai dati di post-marketing. 6 .Glicemia a digiuno 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glicemia non a digiuno  200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in almeno in una occasione. 7 . Un aumento del tasso di disfagiacon la quetiapinarispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare. 8 .Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso basale.Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti. 9 . I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo,chehanno valutato i sintomi da sospensione:insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L'incidenza di queste reazioni era diminuita significativamente dopo 1 settimana dall'interruzione del farmaco. 10 .Trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/L) (pazienti con età ≥18 anni ) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti con età <18 anni) in almeno una occasione. 11 . Colesterolo ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pazienti con età ≥18 anni) o ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pazienti con età <18 anni) in almeno una occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL di ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era di 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). 12 .Vedere testo sottostante. 13 .Piastrine≤100 x 10 9 /l in almeno una occasione.

14 .Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi aa aumento della creatina fosfochinasi ematica non associato a sindromemaligna da neurolettici. 15 .Livelli di prolattina(pazienti >18 anni di età): >20 g/l (>869,56 pmol/l) maschi;>30 g/l (>1304,34 pmol/l) femmine, in qualunquemomento di osservazione. 16 .Possono provocarecadute. 17 .Colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) maschi;<50 mg/dl (1,282 mmol/l) femmine in qualsiasi momento. 18 . Incidenza di pazienti con QTc passato da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo la variazione media e l'incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo. 19 . Variazione da >132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno una caso. 20 . Durante la terapia con quetiapina o subito dopo l’interruzione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). 21 .Vedere paragrafo 5.1 22 . La diminuzione dell’emoglobina a valori ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi e ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine si è verificata in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici,incluseleestensioni in aperto. In questi pazienti, la diminuzione massima dell’ emoglobina in qualsiasi momento è stata in media di -1,50 g/dl. 23 . Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, capogi ri, ipotensione ortostatica e/o malattie cardiorespiratorie concomitanti. 24 . Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni di T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera sono definite come <0,8 x LLN (pmol/l) e la variazione del TSH è > 5 mIU/l in qualunque momento. 25 . Sulla base dell’aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni di età). 26. Variazioni dei valori basali dei neutrofili da >=1,5 x 10^9/l a <0,5 x 10^9/l in qualsiasi momento durante il trattamento e rilevate in pazienti con neutropenia grave (<0,5x10 9 /L) e infezione nel corso di tutti gli studi clinici sull’impiego di quetiapina (vedere paragrafo 4.4).. 27. Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basalein tutti gli studi clinici. Le variazioni degli eosinofili sono definite come >1x 10 9 cellule/l in qualsiasi momento. 28. Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni dei globuli bianchi sono definite come ≤ 3X10 9 cellule/l in qualsiasi momento. 29 . Basato su segnalazioni relative a sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina. 30 .Negli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici come peso, glucosio ematico e lipidi (vedere paragrafo 4.4). 31 . Vedere paragrafo 4.6. 32 .Possono verificarsi all’inizio o in prossimità del trattamento e possono essere associate ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento del QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile,arresto cardiaco etorsioni di punta,che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci. Popolazione pediatrica Le stesse ADR sopra descritteper gli adulti devono essere considerateper i bambini e per gli adolescenti.La tabella seguente riassumele ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazioneadulta oppureADR che non sono state identificatenella popolazioneadulta.

Tabella 2:ADR associatealla terapiacon quetiapina nei bambini enegli adolescenti chesi verificano con una frequenza più alta rispetto agli adulti o non sono state identificatenella popolazioneadulta. Le frequenze degli eventi avversi sono classificatesecondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sullabasedei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi Molto comune Comune Patologie endocrine Innalzamenti dei livelli di prolattina¹ Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dell’appetito Patologie del sistema nervoso Sintomi extrapiramidali 3, 4 Sincope Patologie vascolari Aumento della pressione sanguigna² Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinite Patologie gastrointestinali Vomito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Irritabilità³ 1. Livelli di prolattina (pazienti con età <18 anni): >20 g/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >26 g/l (>1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione. Meno dell'1% dei pazienti ha riportato un aumento dei livelli di prolattina >100 g/l. 2. Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri dei National Insti tutes of Health) o aumenti >20 mmHg della pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg della pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti. 3. Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. 4. Vedere paragrafo 5.1 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In generale, i segni e i sintomi riportati sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del farmaco, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione ed effetti anticolinergici. Il sovradosaggio può portareal prolungamento dell’intervallo QT,crisi epilettiche,stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, vaneggiamento (delirium) e/o agitazione, coma e morte. I pazienti con grave patologia cardiovascolarepre-esistentepossono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4 Ipotensione ortostatica). Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di diversi farmaci, e si raccomandano quindi procedure di cura intensiva,comprese l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, il monitoraggio e il sostegno della funzionalità cardiovascolare. In base alla letteratura pubblicata, i pazienti con delirium e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con 1-2 mg di fisostigmina (sotto monitoraggio continuo con ECG). L’impiego di questo farmaco non è raccomandato come trattamento standard a causa del potenziale effetto negativo d

fisostigmina sulla conduttanza del cuore. Fisostigmina può essere impiegata in assenza di aberrazioni all’ECG. Non usarefisostigminain caso di aritmie,qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamento del complesso QRS. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire possibilmente entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare anche la somministrazione di carbone attivo. Nei casi di sovradosaggio da quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate, come ad esempio fluidi endovenosi e/o agenti simpaticomimetici. Devono essere evitate epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l’ipotensione durante l’instaurarsi del blocco alfa indotto dalla quetiapina. Un’accurata supervisionemedica ed un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino alla guarigione del paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici, codice ATC: N05A H04 Meccanismo d'azione La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina,interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali.La quetiapina e la norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5-HT2) e dopaminergici D1 / D2. Si ritiene che la combinazionedi un antagonismo recettorialecon maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta propens ione di quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. Quetiapina e norquetiapina non hanno un’affinità apprezzabile per i recettori benzodiazepinici, mentre possiedono un’alta affinità per i recettori istaminergici e adrenergici alfa1 e un’affinità moderata per i recettori adrenergici alfa2. La quetiapina inoltre non ha o ha una bassa affinità per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina ha un’affinità di grado da moderato ad alto per diversi recettori muscarinici, che può spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici). L’inibizione del NET e l’azione di agonista parziale sui siti 5HT1A ad opera di norquetiapina potrebbero contribuire all’efficacia terapeutica di Quetiapina Teva come farmaco antidepressivo. Effetti farmacodinamici La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato.È in grado altresì di bloccarel’azionedegli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2. Nei test preclinici di predittività di sintomi extrapiramidali (EPS), la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici,presentando un profilo atipico.La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica, la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, mostra una minima propensione all’insorgenza di manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibilizzate all’aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (vedere paragrafo 4.8). Efficacia clinica Schizofrenia In tre studi clinici controllati verso placebo in pazienti con schizofrenia in cui quetiapina è stata somministrata in dosi variabili non vi è stata nessuna differenza nell’incidenza di reazioni extrapiramidali o nell’uso concomitante di farmaci anticolinergici tra il gruppo trattato con quetiapina e il gruppo placebo. In uno studio controllato verso placebo condotto per valutare dosi fisse di quetiapina comprese tra 75 e 750 mg/die non è stato rilevato aumento delle reazioni extrapiramidali o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici. L’efficacia a lungo termine di quetiapina rilascio immediato nella la prevenzione delle ricadute schizofreniche non è stata verificata in sperimentazioni clinichein cieco.Negli studi clinici in aperto,condotti in pazienti affett

da schizofrenia,quetiapina èrisultata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia nei soggetti che avevano dimostrato una risposta inizialeal trattamento, suggerendo un’efficacia a lungo termine. Disturbo bipolare In quattro studi clinici controllati verso placebo, sono state valutate dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento degli episodi maniacali di entità da moderata a grave. Due dei quattro studi sono stati condotti in monoterapia e due con l’aggiunta di litio o valproato. Non sono state osservate differenze, tra i gruppi di trattamento, tra quetiapina e il placebo in relazione all’incidenza degli EPS o all’uso concomitante di farmaci anticolinergici. Nel trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi, in due studi in monoterapia, quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alle settimane terza e alla dodicesima settimana. Non ci sono dati derivati da studi i a lungo termine che dimostrino l’efficacia di quetiapina nel prevenire episodi maniacali o depressivi successivi. I dati relativi alla somministrazioni di quetiapina in combinazione con valproato o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a gravi, a 3 e 6 settimane,e sono limitati. Comunque, la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto addizionale alla terza settimana. Un secondo studio non ha dimostrato effetti addizionali alla 6 settimana. La dose media di quetiapina nell’ultima settimana nei pazienti responder è stata di circa 600 mg/die e circa l’85% dei pazienti responder hanno assunto una dose variabile da 400 a 800 mg/die. In quattro studi clinici della durata di 8 settimane, condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, la quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e 600 mg si è dimostrato significativamente superiore al placebo nei pazienti trattati, negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati:miglioramento medio del punteggio della scalaMADRS e risposta clinica del paziente definita con un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata differenza alcuna nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la dosedi quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose da 600 mg. Nella fase di prosecuzione, in due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina compresse rivestite con film da 300 mg o da 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo, in termini di prevenzione dei sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali. In due studi per la prevenzione delle recidive, che hanno valutato l’effetto di quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umorein pazienti con episodi maniacali,depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia, nell’aumentare il tempo di recidiva di un qualsiasi episodio di alterazionedell’umore(maniacale, misto o depressivo). Quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale di 400 mg - 800 mg al dì, come associazione terapeutica con litio o valproato. In uno studio clinico randomizzato,della duratadi 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina a rilascio prolungato versus il placebo equetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta, la differenza relativa al miglioramento medio rilevato sulla scala YMRS tra il gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio e il gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo è risultata pari a 2,8 punti, mentre la differenza della % di soggetti responder (definiti in basea un miglioramento del 50% rilevato sullascala YMRS a partire dalla visita basale) era pari all’11% (79% nel gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio vs. 68% nel gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo). In uno studio a lungo termine (fino a due anni di trattamento), che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali,depressivi o misti, la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungareil tempo di ricaduta allaricomparsa di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un episodio correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio.I pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionalenella prevenzione delle recidive, rispetto ai pazienti che hanno continuato la terapia con quetiapina.

Gli studi clinici hanno dimostrato che quetiapina è efficace nella schizofrenia e nella mania in duplice somministrazionegiornaliera, nonostante la quetiapina abbia un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è supportato dagli studi condotti con la tomografia a emissione di positroni (PET), i cui dati dimostrano che il legame di quetiapina con i recettori 5HT2 e D2 si mantiene per 12 ore. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di dosi superiori a 800 mg/die. Sicurezza clinica In studi clinici a breve termine controllati verso placebo, condotti i n pazienti affetti da schizofrenia e mania bipolare,l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali èrisultatasimile a quella rilevata in associazione al placebo (schizofrenia:7,8%per quetiapina e 8,0% per il placebo;mania bipolare: 11,2% per queti apina e 11,4% per il placebo). Sono state registrate percentuali più alte di sintomi extrapiramidali nei pazienti trattati con quetiapina, in confronto a quelli che hanno ricevuto il placebo nell’ambito di studi clinici a breve termine controllati verso placebo condotti in soggetti con MDDe nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati verso placebo sulladepressionebipolare,l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali era pari all’8,9%per quetiapina,in confronto al 3,8 % per il placebo. In studi clinici a breve termine controllati verso placebo,condotti in monoterapia in pazienti con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali era pari al 5,4% per quetiapina a rilascio prolungato e al 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine, controllato verso placebo, condotto in monoterapia in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore,l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali era pari al 9,0% per quetiapina a rilascio prolungato e al 2,3% per il placebo. In caso di depressione bipolare e MDD, l’incidenza dei singoli eventi avversi (es.acatisia, sindrome extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, irrequietezza, contrazioni muscolari involontarie,iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in nessun gruppo di trattamento. In studi clinici a brevetermine a dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), controllati verso placebo(della durata compresa tra 3 - 8 settimane), l’incremento ponderale medio per i pazienti trattati con quetiapina variava da 0,8 kg per la dosegiornaliera pari a 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera di 600 mg (con un incremento minore registrato per la dose giornaliera di 800 mg), in confronto a 0,2 kg per i soggetti che hanno ricevuto il placebo. La percentuale dei pazienti trattati con quetiapina chehanno acquisito ≥7%, di peso corporeo variava dal 5,3% per la dose giornaliera pari a 50 mg a 15,5% per la dose giornaliera di 400 mg (con un incremento minore registrato per le dosi giornaliere di 600 e 800 mg), in confronto al 3,7% per i soggetti che hanno ricevuto il placebo. Uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina a rilascio prolungato versus il placebo equetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti affetti da mania acuta ha riscontrato che la combinazione di quetiapina con litio causa un maggior numero di eventi avversi (63% versus 48% per quetiapina in associazione con il placebo). I risultati relativi alla sicurezza hanno evidenziato un’incidenza più alta dei sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti appartenenti al gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 6,6% nel gruppo di trattamento con aggiunta del placebo, la maggior parte dei quali consisteva in tremori riportati nel 15,6% dei pazienti del gruppo di trattamento con aggiunta di litio enel 4,9% del gruppo di trattamento con aggiunta del placebo.L’incidenza della sonnolenza è risultata più alta nel gruppo di trattamento con quetiapina in associazione con l’aggiunta di litio (12,7%) in confronto al gruppo di trattamento con quetiapina e l’aggiunta del placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più alta di pazienti trattati nel gruppo con l’aggiunta di litio (8,0%) ha evidenziato un incremento ponderale (≥7%) al termine del trattamento rispetto ai soggetti del gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo (4,7%). Studi a lungo termine sulla prevenzione delle recidive prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 36 settimane) durante il qualei pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo randomizzato di interruzione della terapia,duranteil qualei soggetti sono stati randomizzati al trattamento con quetiapina o il placebo. Per i soggetti randomizzati al trattamento con quetiapina, l’incremento ponderale medio durante il periodo in aperto era pari a 2,56 kg ed entro la settimana 48 del periodo randomizzato corrispondeva a 3,22 kg, in confronto ai valori basali registrati in aperto. Per i pazienti randomizzati al trattamento con il placebo, l’incremento ponderale medio durante il periodo in aperto era pari a 2,39 kg ed entro la settimana 48 del periodo randomizzato corrispondeva a 0,89 kg, in confronto ai valori basali registrati in aperto.

Nell’ambito di studi clinici controllati verso placebo, condotti in pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza degli eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti/anno non è risultata più alta nei soggetti trattati con quetiapina, rispetto a quanto riscontrato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo. In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo, condotti in pazienti con una conta basale dei neutrofili ≥ 1,5 x 10 9 /l, l’incidenza di almeno una conta dei neutrofili < 1,5 x 10 9 /l era pari all’1,9% nei pazienti trattati con quetiapina in confronto all’1,5% nei soggetti che hanno ricevuto il placebo. L’incidenza di variazioni a >0,5 - <1,0 x 10 9 /l era identica (0,2%) sia nei pazienti trattati con quetiapina sia nei soggetti che hanno ricevuto il placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con farmaco attivo di confronto), nei pazienti con conta dei neutrofili basale ≥1,5 x 10 9 /l,l’incidenza di almeno una conta di neutrofili <1,5x10 9 /L era pari al 2,9% e una conta dei neutrofili <0,5x10 9 /L è stata registrata nello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina. Il trattamento con quetiapina è stato associato a diminuzioni dose-correlate dei livelli di ormoni tiroidei. L’incidenza di variazioni di TSH era pari al 3,2% per quetiapina versus 2,7% per il placebo. L’incidenza di variazioni reciproche potenzialmente significative sul piano clinico di T3 o T4 e TSH rilevata in questi studi,era rara lealterazioni osservatedei livelli di ormoni tiroidei non sono state associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La diminuzione di T4 totale e libera era massima entro le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, mentre non è stata rilevata alcuna ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per circa 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stata associata a un’inversione degli effetti sulla T4 totale e libera, a prescindere dalla durata della terapia. Cataratta/opacità del cristallino In uno studio clinico volto a valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200-800 mg/die) versus risperidone(2-8 mg/die) in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo,la percentuale dei soggetti con un aumento del grado di opacizzazione del cristallino non era più alta con quetiapina (4%) in confronto a risperidone (10%), per i soggetti sottoposti ad almeno 21 mesi di esposizione. Popolazione pediatrica Efficacia clinica L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento di mania (n=284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni).Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n=222 pazienti, di età compresa fra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere. Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stato pari a -5,21 per una dose di quetiapina da 400 mg/die e di - 6,56 per una dose di quetiapina da 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsi vi (miglioramento YMRS ≥50%) sono state del 64% per la dose di quetiapina da 400 mg/die, del 58% per la dose da 600 mg/die e del 37% nel il braccio di trattamento con placebo. Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a -8,16 per di quetiapina 400 mg/die e -9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superioreal placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine controllato verso placebo in monoterapia con quetiapina compresse a rilascio controllato in bambini eadolescenti (10-17 anni di età) con depressionebipolare, l'efficacia non è stata dimostrata. Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione di recidiva in questa fascia d’età. Sicurezza clinica Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla maniabipolaree 1,1% vs 0% nello studio sulladepressionebipolare.L’incidenza di aumento di peso ≥ 7% dal peso corporeo basalenel braccio attivo vs placebo era 17%vs. 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare e 13,7% vs. 6,8% nello studio della depressione bipolare. L’incidenza di eventi suicidio correlati nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs. 1,3% negli studi di schizofrenia, 1,0% vs. 0% negli studi di mania bipolare, e 1,1% vs. 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso posttrattamento di uno studio nella depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti aveva utilizzato quetiapina, al momento dell'evento. Sicurezza a lungo termine Una estensione di 26 settimane agli studi in acuto condotta in aperto (n= 380 pazienti ), con quetiapina a dose variabile di 400-800 mg/die, ha fornito dati di sicurezza aggiuntivi. Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in bambini eadolescenti e aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali e aumenti dei livelli di prolattina sierica sono stati riportati con frequenza più alta in bambini e adolescenti che in pazienti adulti, (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per quanto riguarda l’aumento di peso, dopo aver aggiustato per la normalecrescita nel lungo termine, un aumento di almeno 0,5 della deviazionestandard rispetto al basaledel Body Mass Index(BMI) è stato utilizzato come misura di un cambiamento clinicamentesignificativo;il 18,3%dei pazienti che erano trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazioneoralela quetiapina è ben assorbita e ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativala biodisponibilità dellaquetiapina.La concentrazionemolaredi picco allo steady-statedel metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35%di quella osservata per quetiapina. I profili farmacocinetici di quetiapina e norquetiapina sono lineari nell’intero range di dosaggio approvato. Distribuzione Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%. Biotrasformazione Dopo somministrazione della quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina è principalmente prodotta e eliminata tramite il CYP3A4. Circa il 73% della radioattività si ritrova nelle urine ed il 21% nelle feci. Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (compresa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 umano. In vitro l’inibizione del CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa5-50 voltepiù elevate di quelleriscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra i 300 e gli 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro è improbabile che la co-somministrazione di quetiapina e altri farmaci provochi un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. In base a studi condotti suanimali sembra che la quetiapina possa indurr e gli enzimi del citocromo P450.Tuttavia, in uno studio specifico di interazione condotto in pazienti psicotici, non è stato riscontrato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 in seguito alla somministrazionedi quetiapina. Eliminazione Le emivite di eliminazione di quetiapina e di norquetiapina sono rispettivamente di circa 7 e 12 ore.

La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo, norquetiapina, presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%. Popolazioni speciali Sesso Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra i due sessi. Anziani La clearancemedia di quetiapina nei soggetti anziani èridotta del 30 - 50% circa rispetto a quella rilevata negli adulti di età compresa fra 18 e 65 anni. Compromissione della funzionalità renale Il valoremedio di clearanceplasmaticadi quetiapinasi riducedi circa il 25% in soggetti con grave insufficienza renale(clearancedella creatininainferiorea 30 mlin/1,73m 2 ),ma i valori individuali di clearance rientrano nel range di normalità per i soggetti sani. Compromissione della funzionalità epatica Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce del 25% circa nei soggetti con una compromissione nota della funzionalità epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico, la popolazione dei pazienti con compromissione epatica può presentare livelli plasmatici più alti del farmaco e possono essere necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa fra 10 e 12 anni e in 12 adolescenti, in trattamento, allo steady-state, con 400 mg di Quetiapina due volte al giorno. Allo steady-state, i livelli plasmatici normalizzati per la dose del composto progenitore, quetiapina, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10-17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti,sebbene la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo, norquetiapina, erano superiori approssimativamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10-12 anni), e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13-17 anni), rispetto agli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Una seriedi studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità.Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti,sono stateosservatele seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine. Nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea;nella scimmiacynomolgus sono state riportate ipertrofia dellecellulefollicolari tiroidee,abbassamento dei livelli plasmatici del T3,diminuzione della concentrazionedi emoglobina e diminuzionedella conta dei globuli rossi edei globuli bianchi;nel caneè stata riportata opacità del cristallino ecataratta (per cataratta/opacità del cristallino vedereparagrafo 5.1). In uno studio di tossicità embriofetale condotto su conigli, l’incidenza fetale di flessione carpale/tarsale è risultata più alta. Questo effetto è comparso in presenza di effetti materni manifesti, fra cui ridotto incremento ponderale. Questi effetti erano evidenti a livelli di esposizione delle madri simili o leggermente superiori a quelli nell’uomo alla dose terapeutica massima. La rilevanza di questo risultato per l’uomo non è nota. Uno studio sulla fertilità condotto su ratti ha riscontrato una riduzione minima della fertilità maschile e pseudogravidanza,periodi prolungati di diestro,aumento dell’intervallo precoitale e una percentuale ri dotta di gravidanze. Questi effetti sono correlati a livelli elevati di prolattina e non sono direttamente rilevanti per l’uomo date le differenze relative al controllo ormonale della riproduzione tra le specie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo:

Calcio fosfato dibasico, diidrato Lattosio monoidrato Povidone K-25 Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento con film: Tutti i dosaggi: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Triacetina 25, 100 mg: Lattosio monoidrato Ferro ossido giallo (E172) Lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110) 150, 300 mg: Lattosio monoidrato Ferro ossido giallo (E172) 200 mg: Polidestrosio (E1200) Macrogol 8000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister bianco opaco in PVC/PE/aclar-alluminio o blister bianco opaco in PVC/PVdC-alluminio. 25 mg: Confezioni da 1, 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (10 x 10) compresse rivestite con film Confezione ospedaliera: 50 compresse rivestite con film. 100 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (10 x 10) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50 compresse rivestite con film. 150 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (10 x 10) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50, 120, 180 e 240 compresse rivestite con film. 200 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (10 x 10) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50 compresse rivestite con film. 300 mg: Confezioni da 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 e 100 (10 x 10) compresse rivestite con film. Confezione ospedaliera: 50, 120, 180 e 240 compresse rivestite con film. Flaconi in HDPE con tappo bianco, in propilene, a prova di bambino con essiccante:

Per tutti i dosaggi, confezioni da 100 e 250 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

040510012" 25 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510024" 25 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510036" 25 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510048" 25 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510051" 25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510063" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510075" 25 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510087" 25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510099" 25 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510101" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in confezione ospedaliera 040510113" 25 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PVDC/AL 040510125" 25 mg compresse rivestite con film" 6 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510137" 25 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510149" 25 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510152" 25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510164" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510176" 25 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510188" 25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510190" 25 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510202" 25 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040511065" 25 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE 040511077" 25 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE 040510214" 100 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PVDC/AL 040510226" 100 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510238" 100 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510240" 100 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510253" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510265" 100 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510277" 100 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510289" 100 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510291" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040510303" 100 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510315" 100 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blisterPVC/PE/ACLAR/AL 040510327" 100 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510339" 100 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510341" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510354" 100 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510366" 100 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510378" 100 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510380" 100 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL confezione ospedaliera 040511089" 100 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE 040511091" 100 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDP

040510392" 150 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510404" 150 mg compresse rivestite con film" 10 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510416" 150 mg compresse rivestite con film" 20 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510428" 150 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510430" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510442" 150 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510455" 150 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510467" 150 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510479" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in confezione ospedaliera 040510481" 150 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in confezione ospedaliera 040510493" 150 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blisterPVC/PE/ACLAR/AL in confezione ospedaliera 040510505" 150 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL in confezione ospedaliera 040510517" 150 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PVDC/AL 040510529" 150 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510531" 150 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510543" 150 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510556" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510568" 150 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510570" 150 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510582" 150 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510594" 150 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040510606" 150 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040510618" 150 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040510620" 150 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040511103" 150 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE 040511115" 150 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE 040510632" 200 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PVDC/AL 040510644" 200 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510657" 200 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510669" 200 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510671" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510683" 200 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510695" 200 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510707" 200 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510719" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040510721" 200 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510733" 200 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510745" 200 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510758" 200 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510760" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510772" 200 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510784" 200 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510796" 200 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510808" 200 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL confezione ospedaliera 040511127" 200 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE 040511139" 200 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE 040510810" 300 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510822" 300 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/A

040510834" 300 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510846" 300 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510859" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510861" 300 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510873" 300 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510885" 300 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL 040510897" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL confezione ospedaliera 040510909" 300 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL confezione ospedaliera 040510911" 300 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL confezione ospedaliera 040510923" 300 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PE/ACLAR/AL confezione ospedaliera 040510935" 300 mg compresse rivestite con film" 1 compressa in blister PVC/PVDC/AL 040510947" 300 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510950" 300 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510962" 300 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510974" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510986" 300 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040510998" 300 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL 040511014" 300 mg compresse rivestite con film" 100 (10 x 10) compresse in blister PVC/PVDC/AL 040511026" 300 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040511038" 300 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040511040" 300 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040511053" 300 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister PVC/PVDC/AL confezione ospedaliera 040511141" 300 mg compresse rivestite con film " 100 compresse in flacone HDPE 040511154" 300 mg compresse rivestite con film " 250 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Giugno 2011

10. Data di revisione del testo