QUINAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 10/12,5 mg compresse rivestite con film Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/12,5 mg compresse rivestite con film Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 10/12,5 mg Ogni compressa contiene quinapril cloridrato equivalente a 10 mg di quinapril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/12,5 mg Ogni compressa contiene quinapril cloridrato equivalente a 20 mg di quinapril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/25 mg Ogni compressa contiene quinapril cloridrato equivalente a 20 mg di quinapril e 25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 10/12,5 mg Compressa ovale, rosa, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati e con inciso “I” su di un lato. Dimensioni 4,5 x 8,7 mm. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/12,5 mg Compressa ovale, rosa, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati e con inciso “I” su di un lato. Dimensioni 5,8 x 11,3 mm. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/25 mg Compressa rotonda, rosa, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati e con inciso “I” su di un lato. Diametro 8,5 mm. La compressa può essere divisa in due metà uguali. 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriato un trattamento combinato con quinapril ed un agente diuretico. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Si raccomanda l’aggiustamento della dose dei singoli componenti prima della somministrazione dell’associazione a dosi fisse. Quando è appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione a dosi fisse.

La dose di mantenimento abituale è di 10 mg di quinapril e 12,5 mg di idroclorotiazide, una volta al giorno al mattino. La dose può essere aumentata ad intervalli di almeno 3 settimane. La dose massima è di 20 mg di quinapril e 25 mg di idroclorotiazide. Precedente terapia diuretica Dopo la dose iniziale può comparire ipotensione sintomatica, ciò è più probabile nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione salina come conseguenza di una precedente terapia diuretica. In tali pazienti la terapia diuretica deve essere sospesa 2 o 3 giorni prima di iniziare la terapia con l’associazione a dosi fisse. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg di quinapril da solo. Compromissione renale Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min le dosi individuali dei singoli componenti devono essere aggiustate con particolare attenzione prima di passare all’associazione a dosi fisse. La dose dell’associazione a dosi fisse deve essere mantenuta la più bassa possibile. L’associazione a dosi fisse è controindicata in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), vedere paragrafo 4.3. Pazienti anziani Nei pazienti anziani le dosi individuali dei singoli componenti devono essere aggiustate con particolare attenzione prima di passare all’associazione a dosi fisse. La dose dell’associazione a dosi fisse deve essere mantenuta la più bassa possibile. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza dell’uso nei bambini non sono state stabilite. Pertanto l’uso in bambini e adolescenti è sconsigliato. Modo di somministrazione Le compresse devono essere prese con una sufficiente quantità di liquido e possono essere prese con o senza cibo. 4.3. Controindicazioni Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics è controindicato in pazienti con: - Ipersensibilità al quinapril o ad altri ACE-inibitori o ad uno qualunque degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Ipersensibilità all’idroclorotiazide o ad altri derivati delle sulfaniluree. - Anamnesi di angioedema associato con precedente terapia con ACE-inibitori. - Edema angioneurotico ereditario o idiopatico. - Ostruzione dinamica del flusso ventricolare sinistro. - Anuria o grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). - Grave compromissione epatica. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L'uso concomitante di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellit

3 compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m 2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Reazioni da ipersensibilità Le reazioni da ipersensibilità possono comparire in pazienti con o senza precedenti di allergia o asma bronchiale, ad es. porpora, fotosensibilità, orticaria, angioite necrotizzante, disturbi respiratori inclusi polmonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche. Ipotensione Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics può causare ipotensione sintomatica, di solito non più frequentemente dei farmaci in monoterapia. Ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con quinapril, l’ipotensione compare con maggior probabilità se il paziente è ipovolemico ad es. a causa di terapia diuretica, restrizioni dietetiche del sale, dialisi, diarrea o vomito con grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafo 4.5). Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti in terapia concomitante con altri agenti antipertensivi. La tiazide, componente di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics, può potenziare l’azione di altri farmaci antipertensivi, in particolare farmaci ganglionici o bloccanti adrenergici periferici. Gli effetti antipertensivi della componente tiazidica possono anche essere aumentati nei pazienti post-simpatectomizzati. Se si verifica ipotensione sintomatica, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione al prosieguo della terapia; comunque, se si verifica un tale evento deve essere presa in considerazione la diminuzione del dosaggio di quinapril o di qualunque terapia diuretica concomitante. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con o senza insufficienza renale associata, la terapia con ACE-inibitori, può causare un’eccessiva caduta della pressione sanguigna, che può essere associata ad oliguria, aumento dell’azotemia ed in rari casi ad insufficienza renale acuta e morte di tali pazienti. La terapia con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve iniziare sotto attenta supervisione medica. I pazienti devono essere seguiti attentamente durante le prime due settimane di trattamento ed ogni volta che la dose viene aumentata.

Insufficienza cardiaca/patologie cardiache Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, si possono prevedere alterazioni della funzionalità renale in individui suscettibili. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema reninaangiotensina-aldosterone, il trattamento con quinapril può essere associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e raramente insufficienza renale acuta e/o morte. Stenosi della valvola mitrale e aortica/cardiomiopatia ipertrofica Come con altri ACE inibitori, quinapril deve essere somministrato con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione nel flusso del ventricolo sinistro come pure con stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. In casi emodinamicamente rilevanti la combinazione fissa non deve essere somministrata. Tosse La tosse è un evento associato all'uso di ACE inibitori. Tipicamente, la tosse è di tipo nonproduttivo e persistente e si risolve con l'interruzione del trattamento. Tuttavia la tosse indotta da ACE-inibitore dovrebbe essere valutata nell'ambito della diagnosi differenziale di questo sintomo. Malattie renali Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con malattie renali. Nelle malattie renali gravi, le tiazidi possono precipitare un aumento dell’azotemia ed una moderata compromissione renale (clearance della creatinina 10-20 ml/min). In genere le tiazidi sono inefficaci in tali pazienti e gli effetti di dosi ripetute possono risultare cumulativi. L’esperienza in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <10 ml/min) è insufficiente. Prima di iniziare la terapia con ACE inibitori, deve essere esclusa la stenosi renale arteriosa nei pazienti trapiantati di rene. L’emivita del quinaprilato viene prolungata al diminuire della clearance della creatinina. I pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min richiedono un ridotto dosaggio iniziale di quinapril (vedere paragrafo 4.2). In questi pazienti il dosaggio deve essere aumentato in base alla risposta terapeutica e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata, benché studi iniziali non indichino che il quinapril produca un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. In studi clinici in pazienti ipertesi con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale, aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica sono stati osservati in alcuni casi dopo terapia con ACEinibitori. Questi aumenti sono risultati quasi sempre reversibili con l’interruzione della terapia con ACE-inibitore e/o diuretico. In tali pazienti la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia. Alcuni pazienti ipertesi o con insufficienza cardiaca senza apparente patologia nefrovascolare preesistente hanno manifestato aumenti (>1,25 volte il limite superiore della norma) dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente modesti e transitori, in particolare quando quinapril è stato somministrato assieme ad un diuretico. Sono stati osservati aumenti del 2% e 2% rispettivamente dell’azotemia e della creatinina sierica in pazienti ipertesi sottoposti a monoterapia con quinapril, e del 4% e 3% rispettivamente in pazienti ipertesi sottoposti a terapia con quinapril/idroclorotiazide. Questi aumenti si verificano con maggiore probabilità in pazienti con compromissione renale preesistente. In tal caso può essere richiesta la riduzione del dosaggio e/o la sospensione del diuretico e/o del quinapril.

Compromissione renale In pazienti con malattie renali le tiazidi potrebbero precipitare l’azotemia. Effetti comulativi del farmaco potrebbero svilupparsi in pazienti con funzione renale compromessa. Se il progressivo danno renale diventa evidente, come indicato dall’aumento dell’azoto non proteico, è necessaria un attento riesame della terapia, considerando una terapia diuretica discontinua (vedere paragrafo 4.3) Trapianto di rene Non ci sono esperienze riguardo la somministrazione di quinapril nei pazienti che hanno subito di recente un trapianto di rene. Il trattamento con quinapril non è pertanto raccomandato. Compromissione della funzionalità epatica Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con malattia epatica progressiva, poiché alterazioni modeste del bilancio dei liquidi e degli elettroliti, possono risultare dal trattamento con tiazidi e possono precipitare in un coma epatico. Il quinapril viene rapidamente de-esterificato in quinaprilato (quinapril di-acido, il metabolita principale), che in studi nell’uomo e negli animali risulta un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il metabolismo del quinapril dipende normalmente dalle esterasi epatiche. Le concentrazioni di quinaprilato sono ridotte in pazienti con cirrosi alcolica a causa dell’alterata de-esterificazione del quinapril. Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con un ittero colestatico e progredisce in una necrosi epatica fulminante (a volte fatale). I pazienti che durante la terapia con ACE-inibitori sviluppano itterizia o marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics e ricevere un appropriato follow-up medico. Reazioni immuno-mediate/Reazioni anafilattoidi Desensibilizzazione: I pazienti che hanno ricevuto ACE inibitori durante il trattamento desensibilizzante con hymenoptera venom hanno avuto reazioni anafilattiche sostenute. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori sono stati temporaneamente sospesi, ma sono riapparse su inavvertite ri-somministrazioni di farmaci. Con le tiazidi sono state riportate la sindrome di Stevens-Johnson e riacutizzazioni o attivazione del lupus eritematoso sistemico. Angioedema Angioedema è stato riportato in pazienti trattati con ACE-inibitori. Se compaiono stridore della laringe o angioedema del viso, della lingua o della glottide, il trattamento deve essere sospeso immediatamente, il paziente deve essere trattato adeguatamente secondo la pratica medica corrente e tenuto sotto osservazione finché l’edema non è risolto. Nei casi nei quali l’edema è limitato al viso e alle labbra, questo generalmente si risolve senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano utili nell’alleviare i sintomi. L’angioedema con interessamento della laringe può essere fatale. Quando vi è interessamento della lingua, della glottide o della laringe che può causare ostruzione delle vie respiratorie, deve essere immediatamente somministrata una appropriata terapia, ad esempio la soluzione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml).

Ipersensibilità/Angioedema: I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono presentare un aumentato rischio di angioedema quando vengono trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di quinapril e idroclorotiazide. Il trattamento con quinapril e idroclorotiazide non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e un inibitore della DPP IV vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Angioedema intestinale Angioedema dell’intestino è stato segnalato in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si è rilevata storia pregressa di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi sono risultati normali. L’angioedema è stato diagnosticato attraverso esami, incluso lo scan CT addominale e gli ultrasuoni o durante un intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo interruzione della terapia con ACE inibitori. L’angioedema intestinale dovrebbe essere considerato in corso di diagnosi in pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolori addominali. Differenze etniche Nei pazienti di razza nera in trattamento con ACE-inibitori è stata riportata una più elevata incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di razza non nera. Si deve anche notare che in studi clinici controllati, gli ACE-inibitori hanno un minore effetto sulla pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera. Emodialisi ed aferesi della LDL I pazienti emodializzati con membrane ad alto flusso di poliacrilonitrile (AN69) ed in trattamento con ACE-inibitori molto facilmente manifestano reazioni anafilattoidi. Pertanto questa associazione deve essere evitata mediante l’impiego di membrane alternative o di medicinali antiipertensivi alternativi. Simili reazioni sono state osservate durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato. Pertanto questo metodo non deve essere usato in pazienti trattati con ACE-inibitori. Alterazioni degli elettroliti sierici I pazienti trattati con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics devono essere tenuti in osservazione per la comparsa di segni clinici si squilibri degli elettroliti indotti dalle tiazidi. In tali pazienti deve essere eseguita una determinazione periodica degli elettroliti sierici (in particolare sodio e potassio). Poiché il quinapril riduce la produzione di aldosterone, la sua associazione con idroclorotiazide può minimizzare l’ipopotassiemia indotta da diuretici.

L’effetto opposto del quinapril e dell’idroclorotiazide sul potassio sierico si bilancia approssimativamente in molti pazienti in modo che non si osserva alcun effetto sul potassio sierico. In altri pazienti uno degli effetti può essere dominante ed alcuni pazienti possono richiedere supplementi di potassio. Una determinazione iniziale e periodica degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad intervalli appropriati, per identificare possibili squilibri degli elettroliti. In presenza di temperature esterne elevate, i pazienti edematosi possono manifestare iponatriemia da diluizione. Il deficit di cloro è generalmente di lieve entità e di solito non richiede trattamento. I diuretici tiazidici riducono l’escrezione del calcio. In alcuni pazienti sottoposti ad una terapia prolugata con le tiazidi sono stati osservati cambiamenti patologici della ghiandola paratiroidea, con ipercalcemia ed ipofosfatemia. Non sono state osservate complicazioni più severe di iperparatiroidismo (nefrolitiasi, riassorbimento osseo, ed ulcera peptica). La terapia tiazidica deve essere sospesa prima di effettuare prove di funzionalità paratiroidea. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio e che possono provocare ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5). Altri disturbi metabolici I diuretici tiazidici tendono a ridurre la tolleranza al glucosio e ad aumentare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi e acido urico. Questi effetti sono generalmente minori, ma in pazienti suscettibili possono essere esacerbati gotta e diabete conclamati. Potassio sierico Ipokaliemia Al contrario, il trattamento con diuretici tiazidici è stato associato ad ipokaliemia, iposodiemia ed alcalosi ipocloremica. Questi disturbi si sono a volte manifestati con uno o più dei seguenti sintomi: secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, stanchezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, nausea, confusione, crisi epilettiche e vomito. L’ipokaliemia può anche sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti che presentano una diuresi veloce, nei pazienti che assumono una quantità non adeguata di elettroliti ed in pazienti che ricevono una terapia concomitante con corticosteroidi e con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedere paragrafo 4.5). Iperkaliemia Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa, diabete mellito, ipoaldosteronismo e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Ipoglicemia e diabet

Nei pazienti diabetici, gli ACE-inibitori possono aumentare la sensibilità all’insulina e sono stati associati con ipoglicemia in pazienti trattati con agenti antidiabetici orali o con insulina. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente (vedere paragrafo 4.5). Effetti metabolici ed endocrini La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti della dose di insulina o di agenti ipoglicemizzanti orali. Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con i tiazidici. La terapia diuretica con tiazidici è stata associata ad aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi In alcuni pazienti che ricevono terapia tiazidica può manifestarsi iperuricemia o può precipitare la gotta. Neutropenia/agranulocitosi Gli ACE-inibitori sono stati raramente associati con agranulocitosi e depressione del midollo osseo in pazienti con ipertensione non complicata, ma più frequentemente in pazienti con compromissione renale, specialmente se soffrono anche di una malattia del connettivo con l’uso concomitante di immunosoppressori o di altri agenti che possono essere associati con neutropenia/agranulocitosi. I pazienti devono essere informati di riferire prontamente qualsiasi sintomo indicativo di infezione (ad es. dolore alla gola, febbre) perché possono essere segni di neutropenia (vedere paragrafo 4.5). L’agranulocitosi è stata riportata raramente durante il trattamento con quinapril. Come con gli altri ACE-inibitori deve essere considerato il monitoraggio dei globuli bianchi nei pazienti con malattie vascolari del collagene e/o malattia renale. Chirurgia/Anestesia In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, quinapril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se compare ipotensione ed essa è ritenuta effetto di questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto. Gravidanza Gli ACE inibitori non devono essere assunti durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con gli ACE inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi che dispongono di un profilo di sicurezza appurato per l’uso in gravidanza. Quando la gravidanz

9 accertata, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se del caso, va iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Litio Il litio generalmente non deve essere somministrato in concomitanza con i diuretici. Gli agenti diuretici riducono la clearance del litio e aumentano il rischio di tossicità da litio (vedere paragrafo 4.5). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Tetracicline ed altri medicinali che interagiscono con il magnesio A causa della presenza di magnesio carbonato nella formulazione, il quinapril ha mostrato, in volontari sani, di ridurre l’assorbimento delle tetracicline in somministrazione concomitante del 28-37%. Si raccomanda che la somministrazione concomitante di tetracicline venga evitata. Questa interazione deve essere considerata se si prescrivono contemporaneamente quinapril e tetraciclina. Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e un inibitore DDP IV vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Si deve usare cautela nell’avviare un trattamento con un inibitore del mTOR o un inibitore della DPP-IV in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore. Agenti che aumentano il potassio sierico Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics contiene un diuretico tiazidico, che tende ad aumentare l’escrezione urinaria del potassio ma contiene anche un ACE-inibitore che tende a conservare il potassio abbassando i livelli di aldosterone. Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con quinapril e idroclorotiazide si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare quinapril e idroclorotiazide in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di quinapril e idroclorotiazide con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Cotrimossazolo (Sulfametoxazolo/Trimetoprim) I pazienti che assumono concomitante cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). In pazienti anziani o con funzione renale compromessa, la co-somministrazione di un ACE inibitore con sulfametoxazolo/trimetoprim è stata associata a iperpotassiemia grave che si pensa essere dovuta al trimetroprim. I medicinali contenenti quinapril/idroclorotiazide e trimetroprim devono essere pertanto somministrati con cautela e monitorando adeguatamente il potassio sierico. Altri diuretici Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics contiene un diuretico. L’uso concomitante di un altro diuretico può avere un effetto additivo. Inoltre i pazienti in trattamento con diuretici, specialmente quelli che hanno una riduzione della volemia e/o dei sali, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione all’inizio della terapia o dopo gli aumenti di dosaggio di un ACE-inibitore.

Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo la somministrazione del diuretico, espandendo la volemia, aumentando l’assunzione di sale o cominciando la terapia con bassi dosaggi di quinapril. Diuretici solfonammidici I diuretici solfonammidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione di questi farmaci. Altri medicinali antipertensivi Vi possono essere un effetto additivo o di potenziamento quando Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics viene associato con altri farmaci antipertensivi come nitrati o vasodilatatori. Chirurgia/Anestesia Benché non siano disponibili dati che indicano un’interazione tra quinapril ed agenti anestetici che producono ipotensione, si deve usare cautela quando i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o anestesia, poiché gli ACE-inibitori hanno mostrato di bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Questo può portare ad ipotensione che può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.4). Le tiazidi possono diminuire la risposta arteriosa alla noradrenalina. Nella chirurgia di emergenza gli agenti pre-anestetici ed anestetici devono essere somministrati a dosi ridotte. Le tiazidi possono aumentare la risposta alla tubocurarina. Litio Il litio in genere non deve essere somministrato assieme ai diuretici. I diuretici riducono la clearance renale del litio ed aumentano il rischio di tossicità del litio. Aumento dei livelli sierici del litio e sintomi di tossicità del litio sono stati riportati in pazienti in trattamento concomitante con litio ed ACE-inibitori, a causa dell’effetto di perdita del sodio di questi agenti. Con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics il rischio di tossicità del litio può aumentare. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere somministrato con cautela e si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli sierici di litio. Corticosteroidi, ACTH E’ stata osservata una deplezione intensificata degli elettroliti, in particolare ipokaliemia. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) In alcuni pazienti la somministrazione di FANS può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici dell’ansa, risparmiatori di potassio e tiazidici e può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE-inibitori. Pertanto, quando Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics e FANS vengono co-somministrati, i pazienti devono essere osservati attentamente per determinare se il desiderato effetto di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics viene ottenuto. Inoltre è stato descritto che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire. Questi effetti sono in genere reversibili e compaiono specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti anziani, con deplezione volemica (inclusi pazienti in terapia con diuretici) o con compromissione della funzionalità renale, la somministrazione di FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), in associazione con ACE inibitori, compreso il quinapril, può portare al peggioramento della funzionalità renale, con possibile sviluppo di insufficienza renal

12 acuta. Questi effetti sono in genere reversibili. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei pazienti in terapia con quinapril in associazione a FANS. Allopurinolo, agenti citostatici ed immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide La somministrazione concomitante di ACE-inibitori può portare ad un rischio aumentato di leucopenia. Farmaci antigottosi (allopurinolo, uricosurici, inibitori xantina ossidasi) L’iperuricemia indotta da tiazidici può compromettere l’efficacia del trattamento della gotta con allopurinolo e probenecid. La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e allopurinolo può aumentare l’incidenza di reazioni allergiche all’allopurinolo. Farmaci associati con la torsione di punta A causa del potenziale rischio di ipokaliemia, si deve usare cautela quando l’idroclorotiazide viene co-somministrata con medicinali quali i glicosidi della digitale o agenti associati con torsioni di punta, ad esempio antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri farmaci noti per indurre la torsione di punta. Antiacidi Gli antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics. Medicinali antidiabetici (ipoglicemizzanti orali ed insulina) Nei pazienti diabetici, gli ACE-inibitori possono aumentare la sensibilità all’insulina e sono stati associati con ipoglicemia in pazienti trattati con antidiabetici orali o insulina. Questo fenomeno sembra avvenire più frequentemente durante le prime settimane dei trattamenti combinati e in pazienti con compromissione renale. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente in particolare durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.4). L’iperglicemia indotta dai tiazidici può compromettere un adeguato controllo della glicemia. La deplezione del potassio sierico aumenta l’intolleranza al glucosio. Se necessario, occorre monitorare la glicemia, usare integratori di potassio per mantenere adeguati livelli di potassio sierico e aggiustare, al bisogno, la terapia diabetica. Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/narcotici L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, di antidepressivi triciclici, narcotici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può causare un’ulteriore diminuzione della pressione sanguigna. Può comparire ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.4). Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto anti-ipertensivo degli ACE-inibitori. Amine pressorie (es. noradrenalina) I tiazidici possono diminuire la risposta alle amine pressorie (ad esempio noradrenalina), tuttavia non tale da precluderne il loro uso. Alcoo

L’alcool può aumentare la vasodilatazione e può determinare un aumento dell’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Alcool, barbiturici o narcotici Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, particolarmente l’ipopotassiemia. Sali di calcio quando vengono somministrati in associazione con diuretici tiazidici si possono verificare aumenti dei livelli sierici del calcio dovuti ad una diminuzione dell’escrezione. Glicosidi cardiaci Un aumentato rischio di tossicità da digitale è associato con l’ipopotassiemia indotta da tiazidi. Resine di colestiramina e colestipolo L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene ridotto del 85% quando co-somministrata con colestiramina e del 43% quando co-somministrata con colestipolo. Questi farmaci devono essere assunti ad intervalli di diverse ore. Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina cloruro) Gli effetti di questi agenti possono essere potenziati dall’idroclorotiazide. Digossina Disturbi elettrolitici indotti da tiazidici, ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia, aumentano il rischio di tossicità da digossina che può portare ad eventi aritmici fatali (vedere paragrafo 4.4). Altri farmaci Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con somministrazioni concomitanti di quinapril e propranololo, idroclorotiazide, digossina o cimetidina. L’effetto anticoagulante di una dose singola di warfarin (misurata con il tempo di protrombina) non è stato modificato in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di quinapril due volte al giorno. 4.6. Fertilità, gravidanza ed allattamento Gravidanza ACEinibitori L’uso di ACE-inibitori è sconsigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno a seguito di esposizione agli ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia co

ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono cambiare il trattamento ricorrendo ad antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza noto per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere sospeso immediatamente e se necessario deve essere instaurata una terapia alternativa. È noto che un’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre determina fetotossicità umana (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per un’eventuale ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide Esiste una limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. In base al meccanismo farmacologico di azione dell’idroclorotiazide il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione fetaleplacentare e può causare effetti fetali e neonatali come l’ittero, disturbi nel bilanciamento degli elettroliti e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di un ridotto volume plasmatico e dell’ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul corso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata per il trattamento dell’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza ad esclusione di rare situazioni dove non è possibile fare ricorso a trattamenti alternativi. Allattamento Quinapril Dati farmacocinetici limitati mostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene tali concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics durante l’allattamento non è raccomandato negli infanti pretermine e nei neonati alle prime settimane di vita, a seguito del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e poiché l’esperienza clinica è limitata. Nel caso di bambini più grandi, l’uso di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics durante l’allattamento può essere considerato nel caso in cui questo trattamento sia necessario per la madre e nel caso in cui il bambino venga monitorato per qualsiasi effetto avverso. Idroclorotiazide Idroclorotiazide è escreta nel latte umano in piccole quantità. Le tiazidi utilizzate ad alte dosi che causano un’intensa diuresi possono inibire la produzione del latte. L’uso di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics non è raccomandato durante l’allattamento. Nel caso in cui Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics venga utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute le più basse possibili. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari La capacità di operare in attività come il manovrare macchine o guidare un veicolo a motore può risultare ridotta, specialmente all’inizio della terapia con quinapril.

15 4.8. Effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con Quinapril e e Idroclorotiazide Mylan Generics, con le seguenti frequenze: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 e <1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e<1/1000), molto rari (1/10.000), non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). Classi di organi e sistemi Frequenza Effetti indesiderati Infezioni e infestazioni Comune Bronchite, infezione delle alte vie respiratorie, faringite#, rinite#, Non Comune Infezione virale, infezione del tratto urinario, sinusite Patologie del sangue e del sistema linfatico Non nota Agranulocitosi##, anemia emolitica#∞, neutropenia##, trombocitopenia#, eosinofilia# Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazione anafilattoide# Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperkaliemia##, gotta#, iperuricemia# Non Comune Alterata tolleranza al glucosio Patologie Endocrine Non Comune Il fabbisogno di insulina in pazienti diabetici può essere alterato dai tiazidici e può manifestarsi il diabete mellito latente #. Patologie psichiatriche Comune Insonnia# Non comune Confusione#, depressione#, nervosismo# Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri#, cefalea#, sonnolenza# Non comune Parestesia#, attacco ischemico transitorio#, sincope#, disgeusia# Raro Disturbi dell’equilibrio Non nota Emorragia cerebrale# Patologie dell’occhio Non comune Ambliopia# Molto raro Visione annebbiata# Non nota Miopia acuta#, glaucoma acuto ad angolo chiuso #, effusione coroidale Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito# , vertigini# Patologie cardiache Comune Angina pectoris##, tachicardia#, palpitazioni # Non comune Infarto del miocardio# Non nota Aritmia Patologie vascolari Comune Vasodilatazione# Non comune Ipotensione# Non nota Ipotensione posturale# Patologie respiratorie, Comune Bronchite, tosse#, faringite#, rinite#, infezion

Classi di organi e sistemi Frequenza Effetti indesiderati toraciche e mediastiniche delle vie respiratorie superiori Non comune Dispnea#, sinusite, gola secca Raro Polmonite eosinofila##, angioedema con ostruzione delle vie aeree superiori (che può essere fatale)# Non nota Broncospasmo# Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale#, diarrea#, dispepsia#, nausea#, vomito# Non comune Flatulenza#, secchezza delle fauci o della gola#, alterazione del gusto# Raro Stipsi, glossite Molto rara Ileo#, angioedema dell’intestino tenue Non nota Pancreatite# Patologie epatobiliari Non nota Epatite#, ittero colestatico# Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Alopecia#, fotosensibilità#, prurito#, rash#, angioedema##, sudorazione aumentata## Raro Alterazioni delle cute possono essere associate con febbre, dolore muscolare e articolare (mialgie, artralgie, artrite), infiammazione vascolare (vasculite), efflorescenza psoriasiforme# Molto raro Orticaria# Non nota Necrolisi epidermica tossica#, eritema multiforme#, dermatite esfoliativa#, pemfigo#, porpora, sindrome di Stevens-Johnson#, infiammazione dei tessuti sierosi ed alterazione di alcuni valori di laboratorio (eosinofilia# e/o aumento del titolo ANA#, aumento della VES) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore alla schiena#, mialgia#, iperuricemia#, gotta# Non comune Artralgia# Non nota Lupus eritematoso sistemico Patologie renali ed urinarie Non comune Disfunzione renale#, proteinuria, infezione delle vie urinarie Non nota Nefrite tubulointerstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile# Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia#, dolore toracico#, stanchezza# Non comune Febbre #, edema generalizzato##, edema periferico# Non nota Sierosite Esami diagnostici Comune Aumento della creatinina sierica#, aumento dell’azotemia#* Non nota Aumento del colesterolo# aumento dei trigliceridi#

Classi di organi e sistemi Frequenza Effetti indesiderati Diminuzione dell’ematocrito e dei leucociti#, aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina sierica, aumento degli anticorpi anti-nucleo, aumento della velocità di sedimentazione dei globuli rossi. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) * Tali aumenti compaiono con maggior probabilità in pazienti in trattamento concomitante con diuretici rispetto a quelli in monoterapia con quinapril. Tali aumenti osservati spesso regrediscono con il prosieguo della terapia. # Reazioni avverse associate alla componente quinapril, frequenze osservate durante l’assunzione di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics. ## Reazioni avverse associate alla componente quinapril, frequenze osservate durante l’assunzione di quinapril, reazioni avverse non associate con la componente Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics. ∞In pazienti con deficienza della G-6-PDH sono stati riportati casi individuali di anemia emolitica# Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Risultati dei test di laboratorio: Elettroliti sierici: vedere paragrafo 4.4. Acido urico sierico, glucosio, magnesio, iodio sierico legato alle proteine (PBI), test della funzione tiroidea e calcio: vedere paragrafo 4.4. Test ematologici: vedere paragrafo 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggi

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics nell’uomo. La manifestazione clinica più probabile, attribuibile al sovradosaggio da quinapril in monoterapia è rappresentata da una grave ipotensione che di solito è trattata con infusione endovenosa di soluzione fisiologica. I segni e i sintomi più comunemente osservati attribuibili al sovradosaggio da idroclorotiazide in monoterapia sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione risultanti da un’eccessiva diuresi. Se il paziente è anche in trattamento con digitale, l’ipopotassiemia può aumentare l’aritmia cardiaca. Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics. L’emodialisi e la dialisi peritoneale hanno scarso effetto sull’eliminazione del quinapril e del quinaprilato. Il trattamento è sintomatico e di sostegno in accordo con la normale pratica medica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEinibitori) e diuretici. Codice ATC: C09BA06 Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics è un’associazione a dosi fisse di un ACE-inibitore, il quinapril e di un diuretico, l’idroclorotiazide. La somministrazione concomitante di questi agenti riduce la pressione sanguigna con un’intensità maggiore rispetto ai singoli componenti somministrati in monoterapia. Il quinapril, come gli altri ACE-inibitori può contrastare la perdita di potassio tipica dell’idroclorotiazide. Il quinapril è un pro-farmaco che viene idrolizzato nel metabolita attivo quinaprilato, potente inibitore a lunga durata d’azione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) nel plasma e nei tessuti. L’ACE catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, che è un potente vasocostrittore. L’inibizione dell’ACE provoca una diminuzione delle concentrazioni di angiotensina II e della secrezione di aldosterone; probabilmente viene inibito anche il metabolismo della bradichinina. In studi clinici il quinapril è risultato avere un effetto neutro sui lipidi e nessun effetto negativo sul metabolismo del glucosio. Il quinapril riduce le resistenze periferiche totali e quelle delle arterie renali. In generale non vi sono cambiamenti clinicamente rilevanti nella circolazione sanguigna renale o nella filtrazione glomerulare. Il quinaprilato induce una riduzione della pressione sanguigna in posizione supina, seduta ed ortostatica. Alle dosi raccomandate l’effetto massimo viene raggiunto in 2-4 ore. Il raggiungimento della massima riduzione della pressione può richiedere in alcuni pazienti 2-4 settimane di terapia. Nei modelli sperimentali dell’ipertensione nell’animale, si è assistito, con il quinapril, ad una diminuzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Non sono disponibili dati di morbilità/mortalità. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto i

19 pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACEinibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico e un agente antiipertensivo che aumenta l’attività della renina plasmatica. L’idroclorotiazide diminuisce il riassorbimento renale degli elettroliti nei tubuli distali ed aumenta l’escrezione di sodio, cloro, potassio, magnesio, bicarbonato ed acqua. L’escrezione del calcio può essere ridotta. La concomitante somministrazione di quinapril e idroclorotiazide produce un effetto ipotensivo superiore a quello dei singoli componenti assunti in monoterapia. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Quinapril La biodisponibilità del metabolita attivo quinaprilato è del 30-40% della dose di quinapril somministrata per via orale. I picchi plasmatici vengono raggiunti dopo circa 2 ore. L’assorbimento di quinapril non è influenzato dall’assunzione di cibo, ma una dieta con un contenuto estremamente elevato di grassi può ridurne l’assorbimento. Circa il 97% della sostanza attiva è legato alle proteine plasmatiche. Dopo dosi ripetute l’emivita del quinaprilato è di 3 ore. Lo stato stazionario è raggiunto in 2-3 giorni. Il quinaprilato viene escreto dai reni in forma per lo più immodificata. La clearance è di 220 ml/in.

Nei pazienti con disfunzioni renali l’emivita del quinaprilato è prolungata e le concentrazioni plasmatiche sono elevate. In pazienti con grave compromissione epatica è stata osservata una ridotta concentrazione di quinaprilato a causa della ridotta idrolisi del quinapril. Idroclorotiazide La biodisponibilità è del 60-80%. L’effetto diuretico è evidente entro 2 ore dalla somministrazione, con un effetto massimo dopo circa 4 ore. L’effetto si mantiene per 6-12 ore. L’idroclorotiazide viene escreta immodificata attraversi i reni. L’emivita plasmatica media è nell’intervallo di 5-15 ore. L’emivita dell’idroclorotiazide nei pazienti con compromissione della funzionalità renale risulta prolungata. Allattamento Dopo una singola dose orale di 20 mg di quinapril in 6 donne che allattano, il rapporto latte/plasma (L/P ratio) per il quinapril è stato 0.12. Il quinapril non è stato rilevato nel latte 4 ore dopo la doseI livelli di quinaprilato sono stati non misurabili (<5 g/L) a tutti i tempi esaminati. E’ stato valutato che un bambino allattato potrebbe ricevere circa 1.6% del dosaggio materno di quinapril calcolato in base al peso. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, e potenziale cancerogeno. Non sono stati condotti studi sulla genotossicità e sulla cancerogenesi dell’associazione (quinapril/idroclorotiazide). Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che quinapril e/ o idroclorotiazide non abbiano effetti negativi sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva dei ratti e non hanno effetti teratogeni. Gli ACE-inibitori, come classe, sono risultati fetotossici (causando lesioni e/o morte dei feti) quando somministrati durante il secondo o terzo trimestre.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Magnesio carbonato pesante Calcio idrogeno fosfato anidro Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Idrossipropilcellulosa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) 6.2. Incompatibilit

Non applicabile. 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Blister: conservare il farmaco nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità. 6.5. Natura e contenutodel contenitore Confezioni in blister (alluminio/poliammide/alluminio/PVC): da 14, 28, 56 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

10 mg /12,5 mg compresse rivestite con film14 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 10 mg /12,5 mg compresse rivestite con film28 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 10 mg /12,5 mg compresse rivestite con film56 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 20 mg /12,5 mg compresse rivestite con film14 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 20 mg /12,5 mg compresse rivestite con film28 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 20 mg /12,5 mg compresse rivestite con film56 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 20 mg /25 mg compresse rivestite con film14 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 20 mg /25 mg compresse rivestite con film28 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC 20 mg /25 mg compresse rivestite con film56 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Luglio 2009

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10. Data di revisione del testo