RISECEUS

1. Denominazionedel medicinale

Riseceus 35 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 35 mg di risedronato sodico (amorfo), equivalente a 32,48 mg di acido risedronico. Eccipiente con effetto noto: Ciascuna compressa rivestita con film contiene 153,18 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film rotonde, biconvesse, dal diametro di 9 mm, di colore arancio.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali. Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale conclamata per ridurre il rischio di fratture dell’anca (vedere paragrafo 5.1). Trattamento dell’osteoporosi negli uomini ad alto rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La durata ottimale del trattamento con i bifosfonati contro l’osteoporosi non è stata stabilita. La necessità di un trattamento continuo deve essera riesaminata periodicamente in base ai benefici e ai rischi potenziali di RISECEUS, su base individuale, in particolare dopo 5 anni o più di trattamento. La dose raccomandata negli adulti è una compressa da 35 mg da assumere per via orale una volta a settimana. La compressa deve essere assunta nello stesso giorno di ogni settimana. L’assorbimento di risedronato sodico è influenzato dall’assunzione di cibo e pertanto, per assicurarne un assorbimento adeguato, i pazienti dovrebbero assumere Riseceus 35mg: • Prima della colazione: almeno 30 minuti prima della prima assunzione di cibo, di altri medicinali o di bevande del giorno (fatta eccezione per l’acqua liscia). I pazienti devono essere informati che, nel caso in cui dimentichino di assumere una compressa di Riseceus 35mg, devono prenderla nel giorno stesso in cui se ne ricordano. I pazienti devono poi riprendere l’assunzione settimanale nel giorno in cui la compressa viene assunta di solito. Non si devono assumere due compresse nello stesso giorno. La compressa deve essere deglutita intera e non sciolta o masticata. Per favorire il transito della compressa nello stomaco assumere Riseceus con un bicchiere di acqua liscia (≥120ml) mantenendo il busto in posizione eretta. I pazienti non devono coricarsi per 30 minuti dopo aver assunto la compressa (vedere paragrafo 4.4). La supplementazione di calcio e vitamina D deve essere presa in considerazione in caso di apporto dietetico inadeguato.

Anziani: Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio in quanto la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione nei soggetti anziani (>60 anni d’età) si sono rivelate simili a quelle nei soggetti più giovani. Questo è stato dimostrato anche in pazienti molto anziani, ovvero di 75 anni ed oltre nella popolazione femminile in postmenopausa. Compromissione della funzionalità renale: Non sono richieste correzioni del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. L’assunzione di risedronato sodico è controindicata in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica: L’uso di risedronato sodico non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni d’età a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere anche paragrafo 5.1).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi dei componenti elencati al paragrafo 6.1. - Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). - Gravidanza e allattamento. - Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30ml/min).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Cibo, bevande (fatta eccezione per l’acqua liscia) e medicinali contenenti cationi polivalenti (quali calcio, magnesio, ferro e alluminio), interferiscono con l’assorbimento dei bifosfonati e non devono essere assunti contemporaneamente al risedronato sodico (vedere paragrafo 4.5). Per raggiungere l’efficacia desiderata, è necessario attenersi strettamente alle istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia dei bifosfonati nel trattamento dell’osteoporosi è correlata alla presenza di una ridotta densità minerale ossea e/o prevalenza di fratture. L’età avanzata o fattori clinici di rischio per le fratture da soli non giustificano l’inizio del trattamento dell’osteoporosi con un bifosfonato. Fratture atipiche del femore: sono state segnalate, nella terapia con bifosfonati, fratture atipiche del femore subtrocanteriche e diafisarie, principalmente in pazienti in trattamento a lungo termine per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la svasatura sovracondiloidea. Le fratture si sono verificate dopo un trauma minimo o in assenza di trauma e alcuni pazienti hanno accusato dolore a livello della coscia o dell’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini di fratture da stress, insorto da settimane a mesi prima del manifestarsi di una frattura completa del femore. Spesso le fratture sono bilaterali; per questa ragione nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno avuto una frattura della diafisi femorale deve essere controllato il femore controlaterale. È stata inoltre riportata una limitata guarigione di queste fratture. In pazienti con frattura atipica del femore è consigliabile l’interruzione della terapia con bifosfonati in base alla valutazione del paziente, effettuata sul profilo individuale rischio/beneficio. Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere avvertiti di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente con tali sintomi deve essere esaminato per una frattura del femore incompleta. L’evidenza a supporto dell’efficacia dei bifosfonati, compreso il risedronato sodico, in soggetti molto anziani (più di 80 anni) è limitata (vedere paragrafo 5.1). I bifosfonati sono stati associati ad esofagiti, gastriti e ulcere esofagee e ulcere gastroduodenali. Pertanto, deve essere usata prudenza:  Nei pazienti con anamnesi positiva per disturbi all’esofago che provocano un ritardo del transito o nello svuotamento esofageo, ad es. restringimento o acalasia.  Nei pazienti incapaci di mantenere il busto eretto per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa.

 Se il risedronato viene somministrato a pazienti con problemi in atto o recenti del tratto gastrointestinale superiore o esofago, (incluso l’esofago di Barrett). I medici devono sottolineare ai pazienti l’importanza di prestare attenzione alle istruzioni sulla somministrazione e fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea. I pazienti devono essere informati che nel caso sviluppino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore nella deglutizione, dolore retrosternale o comparsa/peggioramento di bruciori di stomaco, devono rivolgersi tempestivamente ad un medico. L’ipocalcemia deve essere trattata prima dell’inizio della terapia con risedronato sodico. È inoltre necessario correggere altri disturbi delle ossa e del metabolismo minerale (quali disfunzione paratiroidea, ipovitaminosi D), quando si inizia la terapia con risedronato sodico. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa) è stata segnalata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata segnalata anche in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola e/o mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili che indichino che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l’uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie a lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L’eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio. Questo medicinale contiene lattosio. Non deve essere somministrato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza della Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi ufficiali sulle interazioni con altri trattamenti, tuttavia negli studi clinici non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali. Negli studi di Fase III sul risedronato sodico a dosaggio giornaliero nel trattamento dell’osteoporosi, rispettivamente il 33% e il 45% delle pazienti hanno assunto acido acetilsalicilico o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Nello studio di Fase III con il dosaggio settimanale nelle donne in postmenopausa, rispettivamente il 57% ed il 40% delle pazienti hanno assunto acido acetilsalicilico o altri FANS. Tra i pazienti trattati regolarmente con acido acetilsalicilico o FANS (3 o più giorni alla settimana), l’incidenza di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti trattati con risedronato sodico è risultata simile a quella nel gruppo di controllo. Qualora ritenuto opportuno, il risedronato sodico può essere assunto in concomitanza con terapia estrogenica sostitutiva (solo per le donne).

L’assunzione concomitante di medicinali contenenti cationi polivalenti (per es. calcio, magnesio, ferro e alluminio) interferisce con l’assorbimento del risedronato sodico (vedere paragrafo 4.4). Il risedronato sodico non è metabolizzato a livello sistemico, non induce gli enzimi del citocromo P450 ed ha un basso legame con le proteine.

4.6 Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati sufficienti sull’uso di risedronato sodico in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseriumani non è noto. Studi condotti su animali indicano che una piccola quantità di risedronato sodico è escreta nel latte materno. Il risedronato sodico non deve essere somministrato in gravidanza o in donne che allattano al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Durante l’esperienza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni (con frequenza rara): Fratture atipiche del femore subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa di classe dei bifosfonati). Il risedronato sodico è stato studiato in studi clinici di fase III che hanno coinvolto più di 15.000 pazienti. La maggior parte degli effetti indesiderati riscontrati nel corso degli studi clinici è stata di grado da lieve a moderato e di solito non ha richiesto la sospensione della terapia. Gli effetti indesiderati verificatisi durante gli studi clinici di fase III nelle donne con osteoporosi postmenopausale trattate fino a 36 mesi con risedronato sodico con un dosaggio di 5 mg al giorno (n=5020) o con placebo (n=5048), e considerati possibilmente o probabilmente correlati al risedronato sodico, sono elencati qui di seguito utilizzando la seguente convenzione (l’incidenza verso placebo è indicata tra parentesi): Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea (1,8% vs. 1,4%). Patologie dell’occhio Non comune: Irite*. Patologie gastrointestinali Comune: Stipsi (5,0% vs. 4,8%), dispepsia (4,5% vs. 4,1%), nausea (4,3% vs. 4,0%), dolore addominale (3,5% vs. 3,3%), diarrea (3,0% vs. 2,7%). Non comune: Gastrite (0,9% vs. 0,7%), esofagite (0,9% vs. 0,9%), disfagia (0,4% vs.0,2%), duodenite (0,2% vs. 0,1%), ulcera esofagea (0,2% vs. 0,2%). Rara: Glossite (<0,1% vs. 0,1%), stenosi esofagea (<0,1% vs. 0,0%). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore muscoloscheletrico (2,1% vs. 1,9%).

Esami diagnostici Rara: Anomalie nei test di funzionalità epatica* In alcuni pazienti sono state osservate delle diminuzioni a carattere lieve, transitorio e asintomatico dei livelli sierici di calcio e fosfato. *Non è stata segnalata nessuna incidenza rilevante dagli studi clinici di Fase III nell’osteoporosi; la frequenza è basata sui dati di eventi avversi/laboratorio/rechallenge provenienti da studi clinici precedenti. In uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di 1 anno, di confronto tra risedronato sodico 5 mg al giorno (n=480) e risedronato sodico 35 mg una volta alla settimana (n=485) nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, i profili complessivi di tollerabilità e sicurezza sono risultati simili. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi considerati dallo sperimentatore come possibilmente o probabilmente correlati al farmaco (incidenza maggiore nel gruppo risedronato 35 mg rispetto al gruppo risedronato sodico 5 mg): patologie gastrointestinali (1,6% vs. 1,0%) e dolore (1,2% vs. 0,8%). In uno studio multicentrico della durata di 2 anni condotto negli uomini con osteoporosi, i profili complessivi di sicurezza e tollerabilità tra il gruppo sottoposto a terapia attiva ed il gruppo placebo sono risultati simili. Gli effetti indesiderati corrispondevano a quelli precedentemente osservati nelle donne. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante l’utilizzo post-marketing (frequenza non nota): Disturbi del sistema immunitario Non nota: Reazione anafilattica. Patologie dell’occhio Non nota: Irite, uveite. Patologie epatobiliari Non nota: Gravi disturbi epatici. Nella maggior parte dei casi riportati, i pazienti erano in trattamento anche con altri medicinali che notoriamente inducono patologie epatiche. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: Ipersensibilità e reazioni cutanee, incluso angiodema, rash generalizzato, orticaria, reazioni cutanee bollose e vasculite leucocitoclastica, alcune gravi, compresi casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Perdita di capelli. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: Osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bifosfonati). Segnalazione degli eventi avversi La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati specifici sul trattamento del sovradosaggio con risedronato sodico. In caso di sovradosaggio, si possono prevedere diminuzioni del calcio sierico. Alcuni di questi pazienti possono anche presentare segni e sintomi di ipocalcemia.

Devono essere somministrati latte o antiacidi contenenti magnesio, calcio o alluminio per legare il risedronato e ridurre l’assorbimento di risedronato sodico. In casi di sovradosaggio, è possibile prendere in considerazione l’opportunità di una lavanda gastrica al fine di rimuovere il risedronato sodico non assorbito.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Bifosfonati, Codice ATC:M05BA07. Meccanismo d’azione Il risedronato sodico è un piridinilbifosfonato che si fissa all’idrossiapatite dell’osso e inibisce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. Il turnover osseo viene ridotto mentre l’attività osteoblastica e la mineralizzazione ossea vengono mantenute. Effetti farmacodinamici In studi preclinici, il risedronato sodico ha mostrato una potente azione anti-osteoclastica e antiriassorbimento, determinando un aumento dose-dipendente della massa ossea e della resistenza biomeccanica dell’osso. L’attività del risedronato sodico è stata confermata da misurazioni degli indici biochimici del turnover osseo durante studi farmacodinamici e clinici. In studi condotti su donne in postmenopausa, sono state osservate diminuzioni degli indici biochimici del turnover osseo entro il primo mese, che hanno raggiunto il livello massimo entro 3-6 mesi. Le diminuzioni di tali indici sono risultate simili con risedronato sodico 35 mg e 5 mg/die dopo 12 mesi. In uno studio negli uomini con osteoporosi, le diminuizioni degli indici biochimici del turnover osseo sono state osservate già dopo 3 mesi e si sono continuate ad osservare a 24 mesi. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale Molti fattori di rischio sono associati all’osteoporosi postmenopausale, tra cui ridotta massa ossea, ridotta densità minerale ossea, menopausa precoce, abitudine al fumo e anamnesi familiare per l’osteoporosi. La conseguenza clinica dell’osteoporosi è costituita dalle fratture. Il rischio di fratture aumenta con l’aumentare dei fattori di rischio. In base agli effetti sulla DMO a livello della colonna lombare, il risedronato sodico 35mg (n=485) si è dimostrato equivalente al risedronato sodico 5 mg al giorno (n=480) nel corso di uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di un anno, in donne in postmenopausa con osteoporosi. Il programma clinico per il risedronato sodico somministrato una volta al giorno ha valutato gli effetti del risedronato sodico sul rischio di fratture dell’anca e vertebrali ed ha incluso donne in postmenopausa, sia precoce che tardiva, con o senza fratture. Sono state valutate dosi di 2,5 mg e 5 mg al giorno e tutti i gruppi, inclusi quelli di controllo, ricevevano calcio e vitamina D (se i livelli basali risultavano bassi). Il rischio assoluto e relativo di nuove fratture vertebrali e dell’anca è stato calcolato mediante l’impiego di un’analisi “time-to-first event”.  Due studi (n=3.661) controllati verso placebo hanno coinvolto donne in postmenopausa d’età inferiore agli 85 anni con fratture vertebrali al basale. Il risedronato sodico 5 mg al giorno somministrato per 3 anni ha determinato la riduzione del rischio di nuove fratture vertebrali rispetto al gruppo di controllo. In donne con almeno 2 fratture vertebrali o 1 frattura vertebrale, la riduzione del rischio relativo di nuove fratture è stata rispettivamente del 49% e del 41% (l’incidenza di nuove fratture vertebrali con risedronato sodico è stata rispettivamente del 18,1% e dell’11,3%, mentre con placebo rispettivamente del 29,0% e del 16,3%). L’effetto del trattamento è stato osservato già dalla fine del primo anno di trattamento. I benefici sono stati dimostrati anche in donne con fratture multiple al basale. La somministrazione di risedronato sodico 5 mg al giorno ha ridotto la perdita staturale annua rispetto al gruppo di controllo.  Due ulteriori studi controllati verso placebo hanno reclutato donne in postmenopausa d’età superiore ai 70 anni con o senza fratture vertebrali al basale. Sono state reclutate donne di 70-79 anni con un Tscore della DMO del collo del femore <-3 DS (secondo la scala di riferimento fornita dal produttore e corrispondente a –2,5 DS NHANES III) ed almeno un altro fattore di rischio. Le donne di 80 o pi

anni potevano essere reclutate sulla base di almeno un fattore di rischio di tipo non scheletrico per la frattura dell’anca o in base ad una diminuita densità minerale del collo del femore. La significatività statistica dell’efficacia del risedronato sodico nei confronti del placebo è stata raggiunta solo quando i due gruppi trattati con 2,5 mg e 5 mg sono stati combinati. I risultati seguenti si basano solo sull’analisi a posteriori di sottogruppi di pazienti definiti dalla pratica clinica e dall’attuale definizione di osteoporosi: - In un sottogruppo di pazienti con il T-score della DMO del collo del femore ≤-2,5 DS (NHANES III) e con almeno una frattura vertebrale al basale, risedronato sodico somministrato per 3 anni ha ridotto il rischio di frattura dell’anca nel 46% dei casi rispetto al gruppo di controllo (l’incidenza delle fratture d’anca nei gruppi trattati con risedronato sodico 2,5 mg e 5 mg è stata del 3,8%, con placebo del 7,4%). - I dati suggeriscono che una più limitata protezione può manifestarsi in pazienti più anziani (≥ 80 anni). Questo può essere conseguenza dell’accresciuta importanza dei fattori di rischio non scheletrici per la frattura dell’anca con l’aumentare dell’età. In questi studi, i dati analizzati come endpoint secondari hanno messo in evidenza un minor rischio di nuove fratture vertebrali in pazienti con una diminuita DMO del collo del femore senza fratture vertebrali ed in pazienti con diminuita DMO del collo del femore con o senza fratture vertebrali.  Il risedronato sodico 5 mg al giorno per 3 anni aumenta la densità minerale ossea (DMO), rispetto al gruppo di controllo, della colonna lombare, del collo del femore, del trocantere e del polso e ha mantenuto la densità ossea a livello del terzo mediale del radio.  In uno studio di follow-up della durata di un anno dopo tre anni di trattamento con risedronato sodico 5 mg al giorno si è osservata una rapida reversibilità degli effetti soppressivi del risedronato sodico sulla velocità di turnover dell’osso.  Campioni di biopsie ossee effettuate su donne in postmenopausa, trattate con risedronato sodico 5 mg al giorno per 2-3 anni hanno confermato una prevista moderata diminuzione del turnover osseo. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con risedronato sodico ha mostrato una struttura lamellare e un tasso di mineralizzazione ossea normali. Questi dati insieme alla diminuita incidenza di fratture di natura osteoporotica, correlata a fratture vertebrali nelle donne con osteoporosi, sembra indicare l’assenza di effetti dannosi sulla qualità dell’osso.  Rilevamenti endoscopici effettuati su un certo numero di pazienti, sia in terapia con risedronato sodico sia appartenenti al gruppo di controllo, affetti da vari disturbi gastrointestinali di entità da moderata a grave, non hanno evidenziato ulcere gastriche, duodenali o esofagee correlabili al trattamento in entrambi i gruppi, sebbene nel gruppo trattato con risedronato sodico siano stati osservati non comunemente casi di duodenite. Trattamento dell’osteoporosi negli uomini: Il risedronato sodico 35 mg una volta alla settimana si è dimostrato efficace in uomini con osteoporosi (di età compresa tra 36 e 84 anni) in uno studio della durata di 2 anni, in doppio cieco, controllato verso il placebo, condotto in 284 pazienti (risedronato sodico 35 mg n=191). Tutti i pazienti hanno ricevuto una supplementazione di calcio e vitamina D. Gli aumenti della DMO sono stati osservati già dopo 6 mesi dall’inizio del trattamento con risedronato sodico. Il risedronato sodico 35 mg una volta alla settimana ha determinato un incremento medio della DMO della colonna lombare, del collo del femore, del trocantere e dell’anca, rispetto al placebo dopo 2 anni di trattamento. In questo studio non è stata dimostrata l’efficacia anti-frattura. L’effetto sull’osso (aumento della DMO e diminuzione dei marcatori biochimici del turnover osseo) del risedronato sodico è simile negli uomini e nelle donne. Popolazione pediatrica: Sicurezza ed efficacia del risedronato sodico è oggetto di indagine in uno studio in corso condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 4 anni e meno di 16 anni con osteogenesi imperfetta. Al termine di una fase in doppio cieco, controllata mediante placebo, randomizzata della durata di un anno,

stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della DMO della colonna lombare nel gruppo trattato con risedronato rispetto al gruppo trattato con placebo; tuttavia, nel gruppo trattato con risedronato è stata riscontrata almeno una nuova frattura vertebrale morfometrica (identificata mediante raggi x) rispetto al gruppo trattato con placebo. Nel complesso, i risultati non supportano l’impiego di risedronato sodico nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: L’assorbimento di una dose orale è relativamente rapido (tmax ~1 ora) ed è indipendente dalla dose nell’ambito delle dosi studiate (studio con dose singola da 2,5 a 30 mg; studi con dosi multiple da 2,5 a 5 mg al giorno e fino a 50 mg a settimana). La biodisponibilità orale della compressa è mediamente dello 0,63% e diminuisce quando il risedronato sodico viene assunto con il cibo. La biodisponibilità è risultata simile negli uomini e nelle donne. Distribuzione: Il volume di distribuzione medio allo steady state nell’essere umano è di 6,3 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 24%. Metabolismo: Non vi è evidenza che il risedronato sodico venga metabolizzato a livello sistemico. Eliminazione: Circa la metà della dose assorbita viene eliminata attraverso le urine nell’arco di 24 ore, mentre l’85% di una dose somministrata per via endovenosa viene eliminata nelle urine dopo 28 giorni. La clearance renale media è pari a 105 ml/min e la clearance totale media è pari a 122 ml/min: la differenza è probabilmente attribuibile alla clearance dovuta all’assorbimento sull’osso. La clearance renale non è dipendente dalla concentrazione ed esiste una relazione lineare tra la clearance renale e la clearance della creatinina. Il risedronato sodico non assorbito viene eliminato immodificato nelle feci. Dopo la somministrazione orale la curva concentrazione-tempo mostra tre fasi di eliminazione con una emivita terminale di 480 ore. Popolazioni di pazienti particolari Anziani: Non sono necessarie correzioni della dose. Pazienti trattati con acido acetilsalicilico/FANS: Tra i pazienti che assumevano regolarmente acido acetilsalicilico o FANS (3 o più giorni alla settimana) l’incidenza di eventi avversi a livello del tratto gastrointestinale superiore, nei soggetti trattati con risedronato sodico, è risultata simile a quella del gruppo di controllo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel corso degli studi tossicologici condotti sui ratti e sui cani, sono stati osservati effetti epatotossici dosedipendenti con risedronato sodico, principalmente come incremento degli enzimi con alterazioni istologiche nel ratto. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Tossicità testicolare è comparsa nel ratto e nel cane per esposizioni considerate superiori all’esposizione terapeutica nell’essere umano. Nei roditori è stata spesso notata la comparsa di irritazione dose-dipendente alle vie aeree superiori. Effetti simili sono stati segnalati con altri bifosfonati. Si sono osservati anche effetti sul tratto respiratorio inferiore in studi a lungo termine su roditori, tuttavia la rilevanza clinica di questi risultati non è chiara. Negli studi di tossicità riproduttiva per esposizioni prossime a quelle cliniche, sono state osservate variazioni dell’ossificazione a livello sternale e/o cranico nei feti dei ratti trattati e ipocalcemia e mortalità nelle femmine trattate che hanno partorito. Non vi è alcuna prova di teratogenesi alla dose di 3,2 mg/kg/die nel ratto e a quella di 10 mg/kg/die nel coniglio, sebbene i dati siano disponibili solo su un numero limitato di conigli. La tossicità materna ha impedito lo studio di dosi maggiori. Gli studi sulla genotossicità e sulla carcinogenesi non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’essere umano.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Magnesio stearato Crospovidone Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Rivestimento con film: Ipromellosa (E464) Silice colloidale anidra Idrossipropilcellulosa (E463) Macrogol 400 Macrogol 8000 Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in Al/PVC e contenitori per compresse (HDPE) chiusi mediante tappo in plastica sigillato (LDPE) con dessiccante. Confezioni: Blister:4 compresse rivestite con film Contenitori per compresse: 50 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Genetic S.p.A., Via G. Della Monica 26, 84083 CastelSan Giorgio (SA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10.06.2011

10. Data di revisione del testo: