RISEDRONATO ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Risedronato Zentiva 35 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 35 mg di risedronato sodico equivalente a 32,5 mg di acido risedronico. Eccipienti con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 1,9 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film contiene 0,115 mmol (2,64 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa con un diametro di 11,2 mm, 5,0 mm in spessore e impressa con “35” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali. Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale manifesta per ridurre il rischio di fratture dell’anca (vedere paragrafo 5.1). Trattamento dell’osteoporosi negli uomini ad alto rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata negli adulti è una compressa da 35 mg per via orale una volta a settimana. La compressa deve essere assunta lo stesso giorno di ogni settimana. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in quanto la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione sono simili negli anziani (> 60 anni) e nei soggetti più giovani. Questo è stato dimostrato anche nella popolazione in postmenopausa molto anziana, ovvero di età uguale o superiore ai 75 anni. Compromissione della funzionalità renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. L’uso di risedronato sodico è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatric

C2-Internal L’uso di risedronato sodico non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa dell’insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere anche paragrafo 5.1). Modo di somministrazione L’assorbimento di risedronato sodico è influenzato dall’assunzione del cibo quindi, per garantirne un assorbimento adeguato, i pazienti devono assumere risedronato sodico: • Prima di colazione: almeno 30 minuti prima del primo cibo, di un altro medicinale o bevanda (ad eccezione dell’acqua di rubinetto) della giornata. I pazienti devono essere informati che, nel caso dimentichino di prendere una dose, devono assumere una compressa di risedronato sodico 35 mg nel giorno stesso in cui se ne ricordano. I pazienti devono poi riprendere l’assunzione settimanale nel giorno in cui la compressa viene normalmente presa. Non si devono assumere due compresse nello stesso giorno. La compressa deve essere deglutita intera e non sciolta o masticata. Per favorire il transito esofageo della compressa assumere risedronato sodico con un bicchiere di acqua di rubinetto (≥ 120 ml) mantenendo il busto in posizione eretta (stando in piedi o seduti). Una volta ingerita la compressa è necessario che i pazienti evitino di coricarsi per 30 minuti (vedere paragrafo 4.4). L’integrazione di calcio e vitamina D deve essere considerata in caso di apporto dietetico inadeguato. Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali del risedronato, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza e allattamento. Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Alimenti, bevande (ad eccezione dell’acqua di rubinetto) e medicinali che contengono cationi polivalenti (quali calcio, magnesio, ferro e alluminio) interferiscono con l’assorbimento dei bifosfonati e non devono essere assunti contemporaneamente a risedronato sodico (vedere paragrafo 4.5). Per ottenere l’efficacia desiderata, è necessario attenersi scrupolosamente alla posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia dei bifosfonati nel trattamento dell’osteoporosi è correlata alla presenza di una diminuita densità minerale ossea e/o prevalenza di fratture. L’età avanzata o fattori clinici di rischio di fratture da soli non costituiscono motivo sufficiente per l’inizio del trattamento dell’osteoporosi con un bifosfonato. L’evidenza a supporto dell’efficacia dei bifosfonati, incluso il risedronato nei pazienti molto anziani (> 80 anni), è limitata (vedere paragrafo 5.1). I bifosfonati sono stati associati ad esofagite, gastrite, ulcere esofagee e gastroduodenali. Pertanto, deve essere usata cautela: · Nei pazienti con anamnesi positiva per disturbi all’esofago che ritardano il transito o lo svuotamento esofageo, quali restringimento o acalasia; · Nei pazienti impossibilitati a restare in posizione eretta per almeno 30 minuti dall’assunzione della compressa; · Se risedronato viene somministrato a pazienti con problemi, in atto o recenti, del tratto gastrointestinale superiore e a carico dell’esofago (incluso l’esofago di Barret diagnosticato).

C2-Internal I medici prescrittori devono far notare ai pazienti l’importanza di prestare attenzione alle istruzioni di somministrazione e ad eventuali segni e sintomi di una possibile reazione a carico dell’esofago. I pazienti devono essere informati di rivolgersi prontamente al medico se si dovessero manifestare sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore nella deglutizione, dolore retrosternale o comparsa/peggioramento di bruciore di stomaco. L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con risedronato sodico. Altri disturbi del metabolismo osseo e minerale (ad es. disfunzione paratiroidea, ipovitaminosi D) devono essere trattati quando si inizia la terapia con risedronato sodico. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata a estrazione dentale e/o a infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola e/o mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Osteonecrosi del canale uditivo esterno È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

C2-Interna

C2-Internal Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa; cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi formali di interazione, comunque negli studi clinici non sono state trovate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali. L’assunzione contemporanea di medicinali contenenti cationi polivalenti (per es. calcio, magnesio, ferro e alluminio) interferisce con l’assorbimento di risedronato sodico (vedere paragrafo 4.4). Risedronato sodico non è metabolizzato a livello sistemico, non induce gli enzimi del citocromo P450 e ha un basso legame per le proteine. Negli studi di fase III nell’osteoporosi con dose giornaliera di risedronato sodico è stato riportato l’uso di acido acetilsalicilico o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) rispettivamente nel 33% e nel 45% dei pazienti. Nello studio di fase III di monosomministrazione settimanale in donne in postmenopausa, l’uso di acido acetilsalicilico o di FANS è stato riportato rispettivamente nel 57% e nel 40% delle pazienti. Nel gruppo che assumeva regolarmente acido acetilsalicilico o FANS (3 o più giorni alla settimana), l’incidenza di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore, nei pazienti trattati con il risedronato sodico, è stata simile a quella riscontrata nei pazienti di controllo. Se ritenuto opportuno, risedronato sodico può essere usato in concomitanza ad un supplemento di estrogeni (solo nelle donne).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non ci sono dati adeguati relativi all’uso di risedronato sodico nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Studi su animali indicano che una piccola quantità di risedronato sodico passa nel latte materno. Risedronato sodico non deve essere usato durante la gravidanza o nelle donne che allattano al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risedronato Zentiva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Risedronato sodico è stato studiato in studi clinici di fase III che hanno coinvolto più di 15.000 pazienti. La maggioranza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici erano di grado da lieve a moderato e nella gran parte dei casi non hanno richiesto l’interruzione della terapia. Gli eventi avversi riportati durante gli studi clinici di fase III in donne in postmenopausa con osteoporosi trattate per un periodo fino a 36 mesi con risedronato sodico 5 mg/die (n=5.020) o con placebo (n=5.048) e considerati possibilmente o probabilmente collegati al risedronato sodico sono elencati di seguito, usando la seguente convenzione (l’incidenza rispetto al placebo è indicata tra parentesi):

C2-Internal Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune ( ≥1/1000; <1/100); raro (≥1/10.000; <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema nervoso: Comune: cefalea (1,8% vs. 1,4%) Patologie dell’occhio: Non comune: irite.* Patologie gastrointestinali: Comune: stitichezza (5,0% vs. 4,8%), dispepsia (4,5% vs. 4,1%), nausea (4,3% vs. 4,0%), dolore addominale (3,5% vs. 3,3%), diarrea (3,0% vs. 2,7%). Non comune: gastrite (0,9% vs. 0,7%), esofagite (0,9% vs. 0,9%), disfagia (0,4% vs. 0,2%), duodenite (0,2% vs. 0,1%), ulcera esofagea (0,2% vs. 0,2%). Raro: glossite (<0,1% vs. 0,1%), stenosi esofagea (<0,1% vs. 0,0%). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: dolore muscoloscheletrico (2,1% vs. 1,9%). Molo raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa di classe dei bifosfonati). Esami diagnostici: Raro: valori anormali delle prove di funzionalità epatica.* * Nessuna incidenza rilevante da studi di fase III nell’osteoporosi; frequenza basata su evidenze di evento/laboratorio/ rechallenge da studi clinici precedenti. In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di un anno, che confrontava risedronato sodico 5 mg al giorno (n= 480) e risedronato sodico 35 mg in monosomministrazione settimanale (n=485) in donne in postmenopausa con osteoporosi, i profili globali di sicurezza e di tollerabilità sono risultati simili. Sono stati riportati i seguenti ulteriori eventi avversi ritenuti essere possibilmente o probabilmente correlati all’uso del farmaco dagli sperimentatori (incidenza maggiore nel gruppo trattato con risedronato sodico 35 mg rispetto al gruppo trattato con risedronato sodico 5 mg): patologie gastrointestinali (1,6% vs. 1,0%) e dolore (1,2% vs. 0,8%). In uno studio della durata di 2 anni in uomini con l’osteoporosi, la sicurezza e la tollerabilità globali sono risultati simili nel gruppo in trattamento e in quello con placebo. Gli eventi avversi sono risultati conformi a quelli osservati in precedenza nelle donne. Esami diagnostici: è stata osservata in alcuni pazienti un’iniziale diminuzione di carattere transitorio, asintomatico e lieve dei livelli sierici di calcio e di fosfato. Durante l’uso post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati: Disturbi del sistema immunitario: Non nota: reazione anafilattica. Patologie dell'occhio: Non nota: irite, uveite, infiammazione orbitale.

C2-Internal Patologie epatobiliari: Non nota: gravi disturbi epatici. Nella gran parte dei casi segnalati, i pazienti erano anche in trattamento con altri medicinali noti per provocare disturbi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non nota: ipersensibilità e reazioni cutanee, compresi angioedema, eruzione generalizzata, orticaria e reazioni cutanee bollose, alcune severe, inclusi casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e vasculite leucocitoclastica. Non nota: perdita di capelli. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Raro: fratture femorali atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa di classe dei bifosfonati) Non nota: osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con risedronato sodico. A seguito di un notevole sovradosaggio possono verificarsi diminuzioni del calcio sierico. In alcuni di questi pazienti possono anche verificarsi segni e sintomi di ipocalcemia. Si devono somministrare latte o antiacidi contenenti magnesio, calcio o alluminio per legare il risedronato sodico e ridurne l’assorbimento. In caso di sovradosaggio acuto si può valutare di effettuare una lavanda gastrica per rimuovere il risedronato sodico non assorbito.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Bifosfonati Codice ATC: M05BA07 Meccanismo d’azione Il risedronato sodico è un piridinil bifosfonato che si fissa all’idrossiapatite dell’osso e inibisce il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il turnover osseo viene ridotto mentre l’attività degli osteoblasti e la mineralizzazione ossea vengono mantenute. Effetti farmacodinamici In studi preclinici, il risedronato sodico ha mostrato una potente azione anti-osteoclastica e antiriassorbimento determinando un aumento dose dipendente della massa ossea e della resistenza biomeccanica dell’osso. L’attività del risedronato sodico è stata confermata da misurazioni degli indici biochimici del turnover osseo durante studi farmacodinamici e clinici. In studi su donne in postmenopausa, diminuzioni degli indici biochimici del turnover osseo sono state osservate entro il primo mese e hanno raggiunto il livello massimo entro 3-6 mesi. Le diminuzioni nei marcatori biochimici del turnover osseo sono risultate simili a 12 mesi con risedronato sodico 35 mg e risedronato sodico 5 mg al giorno.

C2-Internal In uno studio condotto in uomini con osteoporosi, sono state osservate diminuzioni nei marcatori biochimici del turnover osseo in corrispondenza del primo controllo a 3 mesi e sono proseguite fino a 24 mesi. Efficacia e sicurezza clinica Terapia e Prevenzione dell’Osteoporosi Postmenopausale Molti fattori di rischio sono associati all’osteoporosi postmenopausale, tra cui ridotta massa ossea, ridotta densità minerale ossea, menopausa anticipata, abitudine al fumo e anamnesi familiare positiva per osteoporosi. La conseguenza clinica dell’osteoporosi sono le fratture. Il rischio di fratture aumenta all’aumentare del numero dei fattori di rischio. In base agli effetti sul cambiamento medio della DMO della colonna lombare, risedronato sodico 35 mg una volta alla settimana (n=485) è risultato equivalente a risedronato sodico 5 mg al giorno (n=480) nel corso di uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di un anno condotto in donne in postmenopausa con osteoporosi. Il programma clinico per risedronato sodico somministrato una volta al giorno ha studiato l’effetto del risedronato sodico sul rischio di fratture vertebrali e dell’anca e ha compreso donne in fase di postmenopausa, sia precoce che tardiva, con o senza fratture. Sono state studiate dosi giornaliere di 2,5 mg e 5 mg e tutti i gruppi, inclusi quelli di controllo, ricevevano calcio e vitamina D (se i livelli basali erano bassi). Il rischio assoluto e relativo di nuove fratture vertebrali e dell’anca è stato stimato mediante l’impiego di un’analisi di “tempo legato al primo evento”. • Due studi controllati con placebo (n=3.661) hanno coinvolto donne in postmenopausa di età inferiore agli 85 anni con fratture vertebrali al basale. Risedronato sodico 5 mg somministrato giornalmente per 3 anni ha ridotto il rischio di nuove fratture vertebrali rispetto al gruppo di controllo. In donne con almeno 2 fratture vertebrali o almeno 1 frattura vertebrale, la riduzione del rischio relativo è stata, rispettivamente, del 49% e del 41% (l’incidenza di nuove fratture vertebrali con risedronato sodico è stata, rispettivamente, del 18,1% e dell’11,3%, con il placebo del 29,0% e del 16,3%). L’effetto del trattamento è stato osservato già al termine del primo anno di trattamento. I benefici sono stati dimostrati anche in donne con fratture multiple al basale. Risedronato sodico 5 mg al giorno ha anche ridotto la perdita di statura annua rispetto al gruppo di controllo. • Due ulteriori studi controllati con placebo hanno coinvolto donne in postmenopausa di età superiore ai 70 anni con o senza fratture vertebrali al basale. Sono state arruolate donne di 70-79 anni con punteggio T della DMO del collo del femore di <-3 DS (scala di riferimento del produttore, cioè -2,5 DS utilizzando NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey)) e almeno un altro fattore di rischio. Le donne con ≥ 80 anni potevano venire arruolate sulla base di almeno un fattore di rischio non scheletrico per la frattura dell’anca o di ridotta densità minerale ossea al collo del femore. La significatività statistica dell’efficacia del risedronato sodico rispetto al placebo viene raggiunta solo quando si raggruppano i due gruppi di trattamento con 2,5 mg e 5 mg. I risultati seguenti si basano soltanto su un’analisi a posteriori di sottogruppi definiti mediante la pratica clinica e l’attuale definizione dell’osteoporosi: - Nel sottogruppo di pazienti con punteggio T della DMO del collo del femore di ≤ -2,5 DS (NHANES III) e almeno una frattura vertebrale al basale, il risedronato sodico somministrato per 3 anni ha ridotto il rischio di fratture dell’anca del 46% rispetto al gruppo di controllo (incidenza di fratture dell’anca nei gruppi combinati di risedronato sodico 2,5 mg e 5 mg sono del 3,8%, del 7,4% con il placebo). - I dati suggeriscono che nelle pazienti molto anziane (≥ 80 anni) si può osservare un livello di protezione più limitato. Ciò può essere dovuto alla crescente importanza di fattori non scheletrici per la frattura dell’anca con l’aumentare dell’età. - In questi studi, i dati analizzati come endpoint secondario hanno indicato una diminuzione del rischio di nuove fratture vertebrali in pazienti con diminuita DMO del collo del femore senza fratture vertebrali e in pazienti con diminuita DMO del collo del femore con o senza fratture vertebrali. • Risedronato sodico 5 mg al giorno somministrato per 3 anni ha aumentato la densità minerale ossea (DMO) della colonna lombare, del collo del femore, del trocantere e del polso rispetto al gruppo di controllo e ha prevenuto la perdita ossea a livello del terzo distale del radio.

C2-Internal • In uno studio di follow-up della durata di un anno successivo a tre anni di trattamento con risedronato sodico 5 mg/die si è osservata una rapida reversibilità dell’effetto di soppressione del risedronato sodico sulla velocità di turnover dell’osso. • Campioni di biopsie ossee da donne in postmenopausa trattate con risedronato sodico 5 mg al giorno per un tempo da 2 a 3 anni hanno mostrato la prevista moderata diminuzione del turnover osseo. L’osso formato nel corso del trattamento con risedronato sodico presentava struttura lamellare e mineralizzazione ossea normali. Questi dati, insieme alla diminuita incidenza di fratture vertebrali di natura osteoporotica in donne con l’osteoporosi, sembrano indicare la mancanza di effetti dannosi sulla qualità dell’osso. • Rilevamenti endoscopici effettuati in un certo numero di pazienti affette da disturbi gastrointestinali di grado da moderato a severo, sia in gruppi trattati con risedronato sodico che in gruppi di controllo, non hanno evidenziato ulcere gastriche, duodenali o esofagee riconducibili al trattamento, in nessuno dei due gruppi, sebbene nel gruppo con risedronato sodico siano stati riscontrati raramente casi di duodenite. Trattamento dell’osteoporosi negli uomini Il risedronato sodico 35 mg in monosomministrazione settimanale si è dimostrato efficace negli uomini con osteoporosi (di età tra i 36 e gli 84 anni) nel corso di uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 2 anni condotto su 284 pazienti (risedronato sodico 35 mg n = 191). Tutti i pazienti assumevano integratori di calcio e vitamina D. Aumenti della DMO sono stati osservati già a 6 mesi dall’inizio del trattamento con risedronato sodico. Dopo 2 anni di trattamento, risedronato sodico 35 mg in monosomministrazione settimanale ha determinato un aumento medio della DMO della colonna lombare, del collo del femore, del trocantere e dell’anca totale rispetto al placebo. In questo studio non è stata dimostrata l’efficacia anti-frattura. L’effetto sull’osso (aumento della DMO e diminuzione dei marcatori del turnover osseo) del risedronato sodico è simile negli uomini e nelle donne. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia del risedronato sodico è stata studiata in uno studio della durata di 3 anni (studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a gruppi paralleli della durata di un anno seguito da 2 anni di trattamento in aperto) in pazienti pediatrici dai 4 anni di età a meno di 16 con osteogenesi imperfetta da lieve a moderata. In questo studio, i pazienti con peso di 10 - 30 kg sono stati trattati con risedronato 2,5 mg al giorno e i pazienti con peso superiore a 30 kg sono stati trattati con risedronato 5 mg al giorno. Dopo il completamento della fase randomizzata in doppio cieco, controllata con placebo della durata di un anno è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nella DMO della spina dorsale nel gruppo trattato con risedronato rispetto al gruppo trattato con placebo; tuttavia, nel gruppo trattato con risedronato è stato rilevato un aumento del numero di pazienti con almeno 1 nuova frattura vertebrale morfometrica (identificata con radiografia) rispetto al placebo. Durante il periodo in doppio cieco di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riferito fratture cliniche è stato del 30,9% nel gruppo trattato con risedronato e del 49% nel gruppo placebo. Nel periodo in aperto, in cui tutti i pazienti sono stati trattati con risedronato (dal mese 12 al mese 36), sono state riferite fratture cliniche dal 65,3% dei pazienti inizialmente randomizzati al gruppo placebo e dal 52,9% dei pazienti inizialmente randomizzati al gruppo trattato con risedronato. In generale, i risultati sono insufficienti per supportare l’uso di risedronato sodico nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta da lieve a moderata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento dopo una dose orale è relativamente rapido (tmax ~1 ora) ed è indipendente dalla dose nell’intervallo delle dosi studiate (studio con dose singola, da 2,5 a 30 mg; studi con dosi multiple, da 2,5 a 5 mg al giorno e fino a 50 mg una volta a settimana). La biodisponibilità orale media della compressa è dell

C2-Internal 0,63% e diminuisce quando risedronato sodico è somministrato con il cibo. La biodisponibilità è risultata simile negli uomini e nelle donne. Distribuzione Nell’uomo, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di 6,3 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è del 24% circa. Biotransformazione Non vi è evidenza che il risedronato sodico sia metabolizzato a livello sistemico. Eliminazione Circa metà della dose assorbita viene escreta nelle urine entro le prime 24 ore e l’85% di una dose somministrata per via endovenosa è recuperato nelle urine dopo 28 giorni. La clearance renale media è di 105 ml/min e la clearance totale media è di 122 ml/min, la differenza è probabilmente attribuibile alla clearance dovuta all’adsorbimento sull’osso. La clearance renale non dipende dalla concentrazione e vi è una relazione lineare tra la clearance renale e la clearance della creatinina. Il risedronato sodico non assorbito viene eliminato immodificato nelle feci. Dopo una somministrazione orale, la curva concentrazione/tempo evidenzia tre fasi di eliminazione con un’emivita terminale di 480 ore. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Pazienti che fanno uso di acido acetilsalicilico/FANS Nei pazienti che assumevano regolarmente acido acetilsalicilico o FANS (3 o più giorni alla settimana), l’incidenza di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti trattati con risedronato sodico è stata simile a quella riscontrata nei pazienti di controllo (vedre paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel corso di studi tossicologici condotti nel ratto e nel cane sono stati osservati effetti tossici epatici dosedipendenti con risedronato sodico, principalmente come incremento degli enzimi epatici con alterazioni istologiche nel ratto. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Tossicità testicolare è comparsa nel ratto e nel cane in seguito a esposizione considerata superiore rispetto all’esposizione terapeutica nell’uomo. Nei roditori sono stati frequentemente osservati casi di irritazione delle vie aeree superiori correlati alla dose. Effetti simili sono stati segnalati con altri bifosfonati. Sono stati osservati anche effetti sul tratto respiratorio inferiore nel corso di studi a lungo termine nei roditori, sebbene l’importanza clinica di questi risultati non sia chiara. In studi di tossicità riproduttiva effettuati a esposizioni vicine a quelle cliniche, sono state osservate variazioni dell’ossificazione a livello dello sterno e/o del cranio in feti di ratti trattati e ipocalcemia e mortalità nelle femmine gravide che hanno partorito. Non vi è stata alcuna evidenza di teratogenesi con 3,2 mg/kg/die nel ratto e 10 mg/kg/die nel coniglio, sebbene i dati siano disponibili soltanto per un numero ristretto di conigli. La tossicità materna ha impedito la sperimentazione di dosi maggiori. Studi di genotossicità e carcinogenesi non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Amido, pregelatinizzato (mais) Cellulosa microcristallina Crospovidon

C2-Internal Magnesio stearato Film di rivestimento: Ipromellosa Lattosio monoidrato Titanio diosside (E171) Macrogol 4000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Natura del contenitore: Blister opaco in PVC/PE/PVDC/Alluminio in una scatola di cartone. Confezioni: 4, 12 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa 7, 20121 Milano, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

4 compresse rivestite con film AIC n. 046778015 12 compresse rivestite con film AIC n. 046778027

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 Marzo 2020 /Rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

Marzo 2026