ROPIVACAINA KABI

1. Denominazione del medicinale

Ropivacaina Kabi 2 mg/ml soluzione iniettabile Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml soluzione iniettabile Ropivacaina Kabi 10 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ropivacaina Kabi 2 mg/ml: Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni fiala da 10 ml contiene 20 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni fiala da 20 ml contiene 40 mg di ropivacaina cloridrato. Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml: Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 7,5 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni fiala da 10 ml contiene 75 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni fiala da 20 ml contiene 150 mg di ropivacaina cloridrato. Ropivacaina Kabi 10 mg/ml: Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 10 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni fiala da 10 ml contiene 100 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni fiala da 20 ml contiene 200 mg di ropivacaina cloridrato. Eccipienti con effetto noto: Ropivacaina Kabi 2 mg/ml: Ogni fiala da 10 ml contiene 1,48 mmol (o 34 mg) di sodio. Ogni fiala da 20 ml contiene 2,96 mmol (o 68 mg) di sodio. Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml: Ogni fiala da 10 ml contiene 1,3 mmol (o 29,9 mg) di sodio. Ogni fiala da 20 ml contiene 2,6 mmol (o 59,8 mg) di sodio. Ropivacaina Kabi 10 mg/ml: Ogni fiala da 10 ml contiene 1,2 mmol (o 28 mg) di sodio. Ogni fiala da 20 ml contiene 2,4 mmol (o 56 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, incolore con un pH da 4,0 a 6,0 e con osmolalità tra 255 e 305 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ropivacaina Kabi 2 mg/ml soluzione iniettabile è indicata per il trattamento del dolore acuto: • Negli adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni per: - infusione epidurale continua o somministrazione in bolo intermittente per dolore post-operatorio e nell'analgesia del parto - blocco regionale - blocco continuo dei nervi periferici per infusione continua o per iniezioni in bolo intermittenti, per esempio per il trattamento del dolore postoperatorio. • Negli infanti da 1 anno di età e nei bambini fino ai 12 anni di età compresi (peri e post-operatorio) - blocco dei nervi periferici singolo e continuo.

• Nei neonati, negli infanti e bambini fino ai 12 anni di età compresi (peri e post-operatorio) per: - blocco epidurale caudale - infusione epidurale continua. Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml soluzione iniettabile è indicata negli adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni per: • Anestesia chirurgica - blocchi epidurali in chirurgia, incluso parto cesareo - blocchi dei nervi maggiori - blocchi del campo chirurgico. - Ropivacaina Kabi 10 mg/ml è indicata negli adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni per: • Anestesia chirurgica - blocchi epidurali in chirurgia

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ropivacaina Kabi deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione. Posologia Ropivacaina Kabi 2 mg/ml soluzione iniettabile Adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età La tabella 1 seguente è una guida alle dosi consigliate nei più comuni tipi di blocco. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull'esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato clinico del paziente. Tabella 1 Adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età Concentrazione mg/ml Volume ml Dose mg Insorgenza attività minuti Durata ore TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO Somministrazione epidurale lombare Bolo 2,0 10-20 20-40 10-15 0,5-1,5 Iniezioni intermittenti (top-up) (es.: analgesia del travaglio e del parto) 2,0 10-15 (intervallo minimo 30 min.) 20-30 Infusione continua es.: - analgesia del travaglio e del parto 2,0 6-10 ml/h 12-20 mg/h n/a n/a - controllo del dolore post-operatorio 2,0 6-14 ml/h 12-28 mg/h n/a n/a Somministrazione epidurale toracica Infusione continua (controllo del dolore post-operatorio) 2,0 6-14 ml/h 12-28 mg/h n/a n/a Blocco del campo chirurgico (es.: blocco dei nervi minori e infiltrazione) 2,0 1-100 2,0-200 1-5 2-6 Blocco dei nervi periferici (blocco femorale o interscalenico) Infusione continua o iniezioni intermittenti (es.: trattamento del dolore post-operatorio) 2,0 5-10 ml/h 10-20 mg/h n/a n/a Le dosi riportate in tabella sono quelle ritenute necessarie per produrre un adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l’uso negli adulti. Possono tuttavia manifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna “dose” sono riportati gli intervalli di dose mediamente necessari. Testi di riferimento dovrebbero essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco sia riguardo le esigenze individuali del paziente.

n/a = non applicabile Metodo di somministrazione Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. Quando deve essere iniettata una dose elevata, si consiglia di effettuare una dose test di 3-5 ml di lidocaina (lidocaina) con adrenalina (epinefrina). L'accidentale iniezione intravascolare può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca, mentre l'accidentale iniezione intratecale può essere riconosciuta dai segni di blocco spinale. L'aspirazione deve essere eseguita prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente o a dosi frazionate, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Quando si effettuano blocchi prolungati, sia mediante infusione epidurale continua sia per somministrazione in boli ripetuti, deve essere considerato il possibile rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche tossiche o di indurre danno neuronale a livello locale. Dosi cumulative fino a 675 mg di ropivacaina somministrate nell'arco di 24 ore per anestesia chirurgica e analgesia nel periodo post-operatorio sono state ben tollerate negli adulti, così come infusioni epidurali continue fino a 28 mg/h per 72 ore nel periodo post-operatorio. In un numero limitato di pazienti sono state somministrate dosi più alte fino a 800 mg/die con un numero relativamente basso di reazioni avverse. Per il trattamento del dolore post-operatorio si raccomanda la seguente tecnica: a meno che non sia già stato indotto prima dell'intervento, si effettua un blocco epidurale con la Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml somministrata mediante catetere epidurale. L'analgesia viene quindi mantenuta con infusione di Ropivacaina Kabi 2 mg/ml. Nella maggior parte dei casi di dolore post-operatorio da moderato a grave l'infusione di 6-14 ml all’ora (12-28 mg/h) mantiene un'analgesia adeguata, soltanto con un blocco motorio lieve e non progressivo. La durata massima del blocco epidurale è di 3 giorni. In ogni caso deve essere effettuato un attento monitoraggio dell'effetto analgesico al fine di rimuovere il catetere non appena l'intensità del dolore lo consenta. Con questa tecnica si è osservata una significativa riduzione della necessità di utilizzare oppioidi. Negli studi clinici è stata somministrata, per un periodo massimo di 72 ore, un'infusione epidurale di ropivacaina 2 mg/ml, da sola o miscelata con fentanil 1-4 microgrammi/ml, per il controllo del dolore post-operatorio. L’associazione della ropivacaina al fentanil può fornire un ulteriore controllo del dolore, ma può essere causa di effetti collaterali dovuti alla somministrazione dell'oppioide. L’associazione di ropivacaina e fentanil è stata studiata solo per la ropivacaina 2 mg/ml. Quando si effettuano blocchi prolungati dei nervi periferici, sia attraverso infusione continua sia attraverso iniezioni ripetute, devono essere valutati i rischi di raggiungere una concentrazione plasmatica tossica o di causare danni neuronali a livello locale. Negli studi clinici effettuati il blocco del nervo femorale è stato ottenuto con 300 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml e il blocco interscalenico con 225 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml, rispettivamente, prima dell'intervento chirurgico. L'analgesia è stata poi mantenuta con la ropivacaina 2 mg/ml. Le velocità di infusione o le iniezioni intermittenti di 10-20 mg ogni ora per 48 ore hanno fornito una analgesia adeguata e sono state ben tollerate. Concentrazioni superiori a 7,5 mg/ml di ropivacaina non sono state documentate per il taglio cesareo. Compromissione renale Normalmente non vi è alcuna necessità di modificare la dose nei pazienti con funzione renale compromessa quando viene utilizzata in singola somministrazione o in trattamento a breve termine (vedere paragrafo 4.4. e 5.2). Compromissione epatic

La ropivacaina viene metabolizzata nel fegato e deve pertanto essere usata con cautela nei pazienti con epatopatia grave. Dosi ripetute devono essere ridotte a causa dell'eliminazione ritardata (vedere paragrafo 4.4. e 5.2). Popolazione pediatrica Tabella 2 Blocco epidurale: pazienti pediatrici da 0 (neonati a termine) fino a 12 anni di età incluso Concentrazione mg/ml Volume ml/kg Dose mg/kg TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO (perie post-operatorio) Blocco epidurale caudale singolo Blocco al di sotto del T12, nei bambini con un peso corporeo fino a 25 kg 2,0 1 2 Infusione epidurale continua Nei bambini con un peso corporeo fino ai 25 kg Da 0 a 6 mesi Dose in boloa 2,0 0,5-1 1-2 Infusione fino a 72 ore 2,0 0,1 ml/kg/h 0,2 mg/kg/h Da 6 a 12 mesi Dose in boloa 2,0 0,5-1 1-2 Infusione fino a 72 ore 2,0 0,2 ml/kg/h 0,4 mg/kg/h Da 1 a 12 anni Dose in bolob 2,0 1 2 Infusione fino a 72 ore 2,0 0,2 ml/kg/h 0,4 mg/kg/h La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l'uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. Il volume per singolo blocco caudale epidurale ed il volume per le dosi in bolo epidurale non deve superare 25 ml per ogni paziente. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco sia riguardo le esigenze individuali del paziente. a) Nell'intervallo di dosi riportato, le dosi minori sono raccomandate per i blocchi epidurali toracici, mentre le dosi superiori sono raccomandate per i blocchi epidurali lombari o caudali. b) Raccomandato per i blocchi epidurali lombari. È buona pratica ridurre la dose del bolo per l'analgesia toracica epidurale. L’utilizzo di ropivacaina nei bambini prematuri non è stato documentato. Tabella 3 Blocco dei nervi periferici: Infanti e bambini da 1 a 12 anni di età Concentrazione mg/ml Volume ml/kg Dose mg/kg TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO (peri e post-operatorio) Singole iniezioni per blocco dei nervi periferici ad es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale, blocco del compartimento della fascia iliaca 2,0 0,5 – 0,75 1,0 – 1,5 Blocchi Multipli 2,0 0,5 – 1,5 1,0 – 3,0 Infusione continua per blocco dei nervi periferici in bambini da 1 a 12 anni Infusione fino a 72 ore 2,0 0,1 – 0,3 ml/kg/h 0,2 – 0,6 mg/kg/h La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzion

del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Le iniezioni singole per il blocco dei nervi periferici non devono superare 2,5-3,0 mg/kg (per es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale, blocco del compartimento della fascia iliaca). Le dosi per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono linee guida per l'uso in bambini senza malattie gravi. Dosi più conservative ed un attento monitoraggio sono raccomandate per bambini con malattie gravi. Metodo di somministrazione Per evitare la somministrazione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l'iniezione. Se si manifestassero segni di tossicità, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Nella maggioranza dei pazienti, una singola iniezione epidurale caudale di ropivacaina 2 mg/ml al di sotto del livello T12 produce un'analgesia post-operatoria adeguata quando viene utilizzata una dose di 2 mg/kg in un volume di 1 ml/kg. Il volume dell'iniezione epidurale caudale può essere adattato per raggiungere una diversa distribuzione del blocco sensoriale, come indicato nei testi di riferimento. Nei bambini al di sopra dei 4 anni di età sono state valutate dosi fino a 3 mg/kg per una concentrazione di ropivacaina pari a 3 mg/ml. Come conseguenza, a questa concentrazione si è associata un'elevata incidenza di blocco motorio. È raccomandata una somministrazione graduale della dose calcolata di anestetico locale, qualunque sia la via di somministrazione. In caso sia raccomandata un’infusione di ropivacaina può essere utilizzata una soluzione per infusione di Ropivacaina Kabi. Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml e Ropivacaina Kabi 10 mg/ml soluzione iniettabile Adulti e adolescenti al di sopra dei 12 anni di età La tabella seguente è una guida ai dosaggi consigliati nei più comuni tipi di blocco. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull'esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato clinico del paziente. Concentrazione mg/ml Volume ml Dose mg Insorgenza attività minuti Durata ore ANESTESIA CHIRURGICA Somministrazione epidurale lombare Chirurgia 7,5 15-25 113-188 10-20 3-5 10,0 15-20 150-200 10-20 4-6 Taglio cesareo 7,5 15-20 113-1501) 10-20 3-5 Somministrazione epidurale toracica Per determinare il blocco per il controllo del dolore post-operatorio 7,5 5-15 (dipendente dal livello dell'iniezione) 38-113 10-20 n/a2) Blocco dei nervi maggiori* Blocco del plesso brachiale 7,5 30-40 225-3003) 10-25 6-10 Blocco regionale (es.: blocco dei nervi minori ed infiltrazione) 7,5 1-30 7,5-225 1-15 2-6 La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzion

del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco sia riguardo le esigenze individuali del paziente * In riferimento al blocco dei nervi maggiori, può essere consigliata una dose solo per il blocco del plesso brachiale. Per gli altri tipi di blocco dei nervi maggiori, possono essere richieste dosi più basse. Tuttavia al momento non esiste esperienza di specifiche dosi raccomandate per altri tipi di blocco. 1) si possono somministrare dosi crescenti partendo da una dose di circa 100 mg (97,5 mg = 13 ml; 105 mg = 14 ml) nell'arco di 3-5 minuti. Se necessario si possono utilizzare ulteriori due dosi fino ad un massimo di 50 mg. 2) n/a = non applicabile. 3) La dose per il blocco dei nervi maggiori deve essere adattata in accordo al sito di somministrazione e alle condizioni del paziente. I blocchi dei plessi interscalenico e sopraclavicolare brachiale possono essere associati a una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). In generale, l'anestesia chirurgica (per es. per somministrazione epidurale) richiede l'uso di concentrazioni e dosaggi più elevati. Si consiglia l'utilizzo di Ropivacaina Kabi 10 mg/ml per anestesie epidurali in interventi chirurgici ove sia richiesto un blocco motorio completo. Sono consigliati concentrazioni e dosaggi più bassi per l'analgesia (per es. per somministrazione epidurale per il trattamento del dolore acuto). Metodo di somministrazione Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. Quando deve essere iniettata una dose elevata, si consiglia di effettuare una dose test di 3-5 ml di lidocaina (lidocaina) con adrenalina (epinefrina). L'accidentale iniezione intravascolare può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca, mentre l'accidentale iniezione intratecale può essere riconosciuta dai segni di blocco spinale. L'aspirazione deve essere eseguita prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente o a dosi frazionate, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Nel blocco epidurale in chirurgia, sono state utilizzate e ben tollerate dosi singole fino a 250 mg di ropivacaina. Nel blocco del plesso brachiale una dose singola di 300 mg è stata somministrata in un numero limitato di pazienti. Tale dose è risultata essere ben tollerata. Quando si effettuano blocchi prolungati, sia mediante infusione epidurale continua sia per somministrazione in boli ripetuti, deve essere considerato il possibile rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche tossiche o di indurre danno neuronale a livello locale. Dosi cumulative fino a 675 mg di ropivacaina somministrate nell'arco di 24 ore per anestesia chirurgica e analgesia nel periodo post-operatorio sono state ben tollerate negli adulti, così come infusioni epidurali continue fino a 28 mg/h per 72 ore nel periodo post-operatorio. In un numero limitato di pazienti sono state somministrate dosi più alte fino a 800 mg/die con un numero relativamente basso di reazioni avverse. Per il trattamento del dolore post-operatorio si raccomanda la seguente tecnica: a meno che non sia già stato indotto prima dell'intervento, si effettua un blocco epidurale con la Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml somministrata mediante catetere epidurale. L'analgesia viene quindi mantenuta con infusione di Ropivacaina Kabi 2 mg/ml. Nella maggior parte dei casi di dolore post-operatorio, da moderato a grave l'infusione di 6-14 ml all’ora (12-28 mg/h) mantiene un'analgesia adeguata, soltanto con un blocco motorio lieve e non progressivo. La durata massima del blocco epidurale è di 3 giorni. In ogni caso, deve essere effettuato un attento monitoraggi

dell'effetto analgesico al fine di rimuovere il catetere non appena l'intensità del dolore lo consenta. Con questa tecnica si è osservata una significativa riduzione della necessità di utilizzare oppioidi. Negli studi clinici è stata somministrata, per un periodo massimo di 72 ore, un'infusione epidurale di ropivacaina 2 mg/ml, da sola o miscelata con fentanil 1-4 microgrammi/ml, per il controllo del dolore post-operatorio. L’associazione della ropivacaina al fentanil può fornire un ulteriore controllo del dolore, ma può essere causa di effetti collaterali dovuti alla somministrazione dell'oppioide. L’associazione di ropivacaina e fentanil è stata studiata solo per la ropivacaina 2 mg/ml. Quando si effettuano blocchi prolungati dei nervi periferici, sia attraverso infusione continua sia attraverso iniezioni ripetute, devono essere valutati i rischi di raggiungere una concentrazione plasmatica tossica o di causare danni neuronali a livello locale. Negli studi clinici effettuati, il blocco del nervo femorale è stato ottenuto con 300 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml e il blocco interscalenico con 225 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml, rispettivamente, prima dell'intervento chirurgico. L'analgesia è stata poi mantenuta con la ropivacaina 2 mg/ml. Le velocità di infusione o le iniezioni intermittenti di 10-20 mg ogni ora per 48 ore hanno fornito una analgesia adeguata e sono state ben tollerate. Concentrazioni superiori a 7,5 mg/ml di ropivacaina non sono state documentate per il taglio cesareo. Compromissione renale Normalmente non vi è alcuna necessità di modificare la dose nei pazienti con funzione renale compromessa quando viene utilizzata in singola somministrazione o in trattamento a breve termine (vedere paragrafo 4.4. e 5.2). Compromissione epatica La ropivacaina viene metabolizzata nel fegato e deve pertanto essere usata con cautela nei pazienti con epatopatia grave. Dosi ripetute devono essere ridotte a causa dell'eliminazione ritardata (vedere paragrafo 4.4. e 5.2). Popolazione pediatrica Popolazione pediatrica da 0 (neonati a termine) a 12 anni di età incluso L’utilizzo di Ropivacaina Kabi 7,5 e 10 mg/ml nei bambini può essere associato ad eventi tossici sistemici e centrali. Per la somministrazione in questa popolazione di pazienti sono più appropriati i dosaggi inferiori (2 mg/ml, 5 mg/ml).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità verso ropivacaina o verso altri anestetici locali di tipo ammidico o a uno degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni tipiche dell'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale usato. • Anestesia endovenosa regionale. • Anestesia paracervicale ostetrica. • Ipovolemia.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato. Inoltre devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e al trattamento d'emergenza. I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco. L'anestesista responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare (vedere paragrafo 4.2) e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattament

degli effetti collaterali, alla tossicità sistemica e ad altre complicazioni (vedere paragrafo 4.8 e 4.9), come un'iniezione subaracnoidea accidentale che può portare ad un blocco spinale alto con apnea e ipotensione. Convulsioni possono verificarsi con maggiore frequenza dopo blocco del plesso brachiale e blocco epidurale. Verosimilmente ciò deriva o da un'accidentale iniezione intravascolare o da un rapido assorbimento dal sito dell'iniezione. Usare cautela per evitare di praticare iniezioni in zone infiammate. Effetti cardiovascolari L’anestesia epidurale e intratecale può portare a ipotensione e bradicardia. L’ipotensione deve essere prontamente trattata con un vasopressore per via endovenosa e con un adeguato riempimento vascolare. I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi (vedere paragrafo 4.5). Sono stati segnalati rari casi di arresto cardiaco durante l'uso della ropivacaina in anestesia epidurale o nel blocco dei nervi periferici, specialmente a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale in pazienti anziani e in pazienti con concomitante malattia cardiaca. In alcuni casi la rianimazione è stata difficile. In caso di arresto cardiaco, può essere necessario un impegno di rianimazione protratto per aumentare le possibilità di successo. Blocco a livello cervicale e della testa Alcune procedure di anestesia locale, come le iniezioni alle regioni della testa e del collo, possono essere associate a una più elevata frequenza di reazioni avverse serie, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato. Blocco a livello dei nervi maggiori periferici Il blocco dei nervi maggiori periferici può comportare la somministrazione di un volume maggiore di anestetico locale in un'area altamente vascolarizzata, spesso in prossimità di grandi vasi sanguigni, dove esiste un aumentato rischio di iniezione intravascolare e/o un rapido assorbimento sistemico, che può portare a elevate concentrazioni plasmatiche. Ipersensibilità Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo ammidico (vedere paragrafo 4.3). Ipovolemia I pazienti con ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti a improvvisa e grave ipotensione durante l'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale usato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti in condizioni generali di salute precarie Sebbene l'anestesia regionale sia frequentemente indicata, i pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell'età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzione renale, richiedono una speciale attenzione. Pazienti con compromissione della funzione epatica e renale La ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave insufficienza epatica. La somministrazione di dosi ripetute deve essere ridotta a causa del ritardo nell'eliminazione. Quando Ropivacaina Kabi viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con funzione renale compromessa, normalmente non è necessario modificarne la dose. L'acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica. Porfiria acut

Ropivacaina Kabi soluzione iniettabile è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta dovrebbe essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia. Condrolisi Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti che hanno ricevuto un’infusione continua intra-articolare post-operatoria di anestetici locali, tra cui ropivacaina. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi hanno coinvolto l'articolazione della spalla. L’infusione continua intra-articolare non è una indicazione approvata per la ropivacaina. L’infusione continua intra-articolare con Ropivacaina Kabi deve essere evitata, poiché l'efficacia e la sicurezza non sono state stabilite. Eccipienti con azioni/effetti noti Ropivacaina Kabi 2 mg/ml Questo medicinale contiene 3,4 mg di sodio per ml, equivalente allo 0,17% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml Questo medicinale contiene 2,99 mg di sodio per ml, equivalente allo 0,15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ropivacaina Kabi 10 mg/ml Questo medicinale contiene 2,8 mg di sodio per ml, equivalente allo 0,14% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Somministrazione prolungata Una somministrazione prolungata di ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina, vedere paragrafo 4.5. Popolazione pediatrica Ropivacaina Kabi 2 mg/ml Particolare attenzione va posta ai neonati a causa dell'immaturità delle vie metaboliche. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche di ropivacaina osservate negli studi clinici condotti nei neonati, suggeriscono che ci possa essere un aumentato rischio di tossicità sistemica in questa fascia di età, soprattutto durante l'infusione epidurale continua. Le dosi raccomandate nei neonati sono basate su dati clinici limitati. Quando la ropivacaina è utilizzata in questo gruppo di pazienti, viene richiesto un regolare controllo della tossicità sistemica (per es. segni di tossicità del sistema nervoso centrale, ECG, SpO2) e della neurotossicità locale (per es. un recupero prolungato). A seguito della lenta eliminazione del prodotto nei neonati, il controllo deve protrarsi anche dopo la fine dell'infusione. La sicurezza e l’efficacia di ropivacaina 2 mg/ml per il blocco regionale non sono state stabilite per i bambini di età inferiore a 12 anni. La sicurezza e l’efficacia di ropivacaina 2 mg/ml per il blocco dei nervi periferici non sono state stabilite per gli infanti di età inferiore ad 1 anno. Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml e Ropivacaina Kabi 10 mg/ml La sicurezza e l’efficacia di ropivacaina 7,5 e 10 mg/ml non sono state stabilite per i bambini fino a 12 anni compresi. I neonati necessitano di una particolare attenzione a causa dell’immaturità delle vie metaboliche. Le grandi variazioni di concentrazione plasmatica di ropivacaina osservate nei trial clinici condotti nei neonati suggeriscono che nei pazienti in questa fascia di età ci può essere un rischio aumentato di tossicità sistemica.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ropivacaina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo ammidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. L'uso contemporaneo di Ropivacaina Kabi con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (avversi). No

sono stati condotti studi specifici di interazione con ropivacaina e farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casi si raccomanda cautela (vedere anche paragrafo 4.4). Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita di ropivacaina, 3-idrossiropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica di ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea di fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente di CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori di CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, somministrati in concomitanza durante una somministrazione prolungata di Ropivacaina Kabi possono interagire con Ropivacaina Kabi. La somministrazione prolungata di ropivacaina cloridrato deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4). In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente di CYP3A4. Tuttavia l'inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica. In vitro la ropivacaina è un inibitore competitivo di CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull'utilizzo di ropivacaina nelle donne in gravidanza. Tuttavia, ropivacaina attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.2) e può abbassare la frequenza cardiaca del feto, provocando bradicardia fetale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio della frequenza cardiaca fetale. Studi sperimentali condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sull'escrezione di ropivacaina nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Generali Il profilo delle reazioni avverse di Ropivacaina Kabi è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo ammidico a lunga durata d'azione. Le reazioni avverse da farmaco devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, quali una diminuzione della pressione sanguigna e bradicardia durante blocco spinale/epidurale, e gli eventi causati dalla puntura dell'ago (per esempio ematoma spinale, mal di testa dopo puntura posturale, meningite e ascesso epidurale). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate, nausea e ipotensione, sono molto frequenti durante l'anestesia e la chirurgia in generale e non è possibile distinguere quelle causate dalla situazione clinica da quelle causate dal medicinale o dal blocco neurale. La percentuale attesa di pazienti che potrebbero manifestare reazioni avverse varia a seconda della via di somministrazione di Ropivacaina Kabi. Le reazioni avverse sistemiche e localizzate di ropivacaina di solito si verificano a causa di una dose eccessiva, dal rapido assorbimento o dall’accidentale iniezione intravascolare.

Tabella 4 Tabella delle reazioni avverse Le frequenze utilizzate nella tabella 4 al paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, shock anafilattico, edema angioneurotico ed orticaria) Disturbi psichiatrici Non comune Ansia Patologie del Sistema nervoso Comune Parestesia, capogiro, mal di testa Non comune Sintomi di tossicità del Sistema nervoso centrale (convulsioni, convulsioni da grande male, crisi convulsive, confusione mentale, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremore)*, ipoestesia Patologie del Sistema nervoso Non nota Discinesia, Sindrome di Horner Patologie cardiache Comune Bradicardia, tachicardia Raro Arresto cardiaco, aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune Ipotensionea Comune Ipertensione Non comune Sincope Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomitob Patologie del Sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsale Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Rialzo della temperatura, rigidità, brividi, Non comune Ipotermia a un’ipotensione è meno frequente nei bambini (da > 1/100 a < 1/10). b il vomito è più frequente nei bambini (> 1/10). * questi sintomi di solito si verificano a causa di iniezione intravascolare accidentale, overdose o rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9). Descrizione delle reazioni avverse correlate Complicazioni neurologiche Indipendentemente dall’anestetico locale utilizzato, sono state associate all’anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell’arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare sequele permanenti. A seguito di somministrazione epidurale, la diffusione cranica dell’anestetico locale, in particolare nelle donne in gravidanza, può occasionalmente provocare la sindrome di Horner caratterizzata da miosi, ptosi e anidrosi. La remissione spontanea avviene con l’interruzione del trattamento. Blocco spinale totale Il blocco spinale totale si può manifestare quando una dose epidurale viene accidentalmente somministrata per via intratecale.

Tossicità sistemica acuta Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un’alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un’iniezione intravascolare accidentale, da sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da un’area molto vascolarizzata (vedere anche paragrafo 4.4). Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo ammidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi. Tossicità del sistema nervoso centrale La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di severità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali: disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, vertigini, leggera euforia, ronzio e parestesia. Gli effetti più gravi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l’instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi sintomi non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive da grande male che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni a causa dell’aumentata attività muscolare e di una interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercapnia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L’acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali. Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione degli anestetici locali nel sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco. Tossicità del sistema cardiovascolare La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari l’infusione intravenosa di ropivacaina ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità. Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con benzodiazepine o barbiturici. Popolazione pediatrica La frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini ci si aspetta siano le stesse di quelle degli adulti eccetto per l’ipotensione che si manifesta meno spesso nei bambini (da > 1/100 a < 1 su 10) e il vomito che si manifesta più spesso nei bambini (> 1 su 10). Nei bambini, i primi segni di tossicità anestetica locale possono essere difficili da rilevare in quanto non sono in grado di esprimerli verbalmente. (Vedere anche paragrafo 4.4). Trattamento della tossicità acuta sistemica Vedere paragrafo 4.9. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediati effetti tossici sistemici (da pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica potrebbe non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione, e pertanto i segni di tossicità possono essere ritardati (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente sospesa se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e sintomi del SNC (convulsioni e depressione del SNC) che devono essere rapidamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti. Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l'acidosi. In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e/o farmaci inotropi. Ai bambini deve essere somministrata una dose adeguata all’età e al peso. In caso di arresto cardiaco, può essere necessaria una rianimazione protratta per aumentare le possibilità di successo.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01BB09 La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d'azione, che presenta sia effetti anestetici sia effetti analgesici. Ad alte dosi ropivacaina produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con limitato e non progressivo blocco motorio. Il meccanismo d'azione è ascrivibile a una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l'aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale. La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d'azione. L'insorgenza dell'attività e la durata dell'efficacia anestetica a livello locale dipendono dal sito di somministrazione e dalla dose e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. epinefrina). Per i dettagli riguardanti l'inizio dell'attività e la durata dell'azione di Ropivacaina Kabi vedere il paragrafo 4.2 (Tabella 1). In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Ad alte dosi (dose massima tollerata) si sono manifestati i sintomi attesi a carico del Sistema Nervoso Centrale. Gli studi clinici con ropivacaina indicano un buon margine di tollerabilità se usata in maniera adeguata alle dosi raccomandate.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma S-(-)-enantiomera levogira pura. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina. Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo di ropivacaina. La concentrazione plasmatica di ropivacaina dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. Ropivacaina segue una cinetica lineare e la Cmax è proporzionale alla dose.

La ropivacaina mostra, nell'adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell'ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nella eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l'emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa. Ropivacaina o mostra un assorbimento bifasico dallo spazio epidurale caudale anche nei pazienti pediatrici. La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell'ordine di 440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un'emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. Ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1-acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%. Durante l'infusione epidurale continua e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina α1-acida. Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale. Poiché la ropivacaina o ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, la sua velocità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata. In studi clinici condotti in bambini e adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta a un aumentato legame con le proteine che determina una diminuzione della clearance totale e un aumento della concentrazione plasmatica totale. La clearance di ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili osservate durante l'infusione post-operatoria. È la concentrazione plasmatica non legata a essere correlata alla tossicità e agli effetti farmacodinamici sistemici. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l'equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre. Biotrasformazione ed eliminazione Ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l'86% della dose viene eliminata nelle urine e di questo solo l'1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossi-ropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L'escrezione urinaria di 4-idrossi-ropivacaina, del metabolita Ndealchilato (PPX) e del 4-idrossi-dealchilato è pari all'1-3%. La 3-idrossi-ropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma.Nei pazienti pediatrici al di sopra di 1 anno è risultato un quadro metabolico simile a quello degli adulti. La compromissione della funzionalità renale ha poca o nessuna influenza sulla farmacocinetica della ropivacaina. La clearance renale del PPX è significativamente correlata alla clearance della creatinina. La mancanza di correlazione tra l’esposizione totale, espressa come AUC, con la clearance della creatinina indica che la clearance totale di PPX comprende una eliminazione non renale in aggiunta alla escrezione renale. Alcuni pazienti con insufficienza renale possono mostrare un aumento dell'esposizione al PPX derivante da una bassa clearance non renale. A causa della ridotta tossicità del PPX a livello del SNC rispetto alla ropivacaina le conseguenze cliniche sono considerate trascurabili nel trattamento a breve termine. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi non sono stati studiati. Pediatria La farmacocinetica della ropivacaina è stata caratterizzata mediante l'analisi dei dati di farmacocinetica di una popolazione formata da 192 bambini tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione della ropivacaina non legata, del metabolita PPX ed il volume di distribuzione di ropivacaina non legata sono in funzione sia del peso corporeo sia dell'età, fino a quando la funzione epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzione della clearance della frazione non legata di ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata entro i 2 anni di vita. Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipend

esclusivamente dal peso corporeo. Poiché PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l'infusione epidurale. La clearance della ropivacaina non legata (Clu), per età superiori ai 6 mesi, ha raggiunto valori all'interno dell’intervallo degli adulti. I valori di clearance totale della ropivacaina (Cl), riportati nella tabella 5 sotto, sono quelli non influenzati dall'aumento post-operatorio della AAG. Tabella 5 Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dalla analisi di una popolazione pediatrica. Analisi farmacocinetica. Età Peso corporeoa) Club) Vuc) Cld) t½ e) t1/2ppx f) Gruppo kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Neonati 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 mese 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 mesi 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 anno 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 anni 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 anni 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a) peso corporeo mediano per fascia di età dal WHO database. b) clearance della ropivacaina non legata c) volume della distribuzione di ropivacaina non legata d) clearance totale della ropivacaina e) emivita terminale della ropivacaina f) emivita terminale di PPX La media della massima concentrazione plasmatica non legata (Cumax) simulata dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata Cumax (tmax ) diminuisce con l'aumentare dell'età (Tabella 6). La media delle concentrazioni plasmatiche non legate simulate al termine di 72 ore di infusione epidurale continua alla dose raccomandata ha evidenziato livelli maggiori nei neonati rispetto ai lattanti e ai bambini (vedere paragrafo 4.4). Tabella 6 Media e range di Cumax non legata simulata dopo un singolo blocco caudale Gruppo di età Dose Cumax a) tmax b) Cumax c) (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l) 0-1 mese 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 mesi 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18) 6-12 mesi 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 anni 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a) concentrazione plasmatica massima non legata b) tempo di concentrazione plasmatica massima non legat

c) concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata A 6 mesi di vita, il valore soglia per il cambio della dose raccomandata per l'infusione epidurale continua, la clearance di ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiunge rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L'esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all'immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita. Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nella analisi della popolazione, indicano che per un singolo blocco caudale la dose raccomandata deve essere aumentata di un fattore di 2,7 nel gruppo dei più giovani e di un fattore di 7,4 nel gruppo da 1 a 10 anni, in modo tale che la predittività del limite superiore di intervallo di confidenza del 90% raggiunga la soglia della tossicità sistemica. I fattori di corrispondenza per l'infusione epidurale continua sono rispettivamente 1,8 e 3,8. Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco, raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/L, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/L). L’intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/L, un quinto della soglia di tossicità. Similmente per il blocco continuo dei nervi periferici (0,6 mg di ropivacaina/kg per 72 ore) preceduto da un singolo blocco dei nervi periferici da 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco è pari a 0,053 mg/L. L’intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,088 mg/L, un quarto della soglia di tossicità.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base agli studi farmacologici convenzionali di tollerabilità, di tossicità a dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all'azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità). 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acido cloridrico (regolatore di pH) Sodio idrossido (regolatore di pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Nelle soluzioni alcaline possono verificarsi precipitazioni in quanto la ropivacaina è scarsamente solubile a pH superiore a 6,0.

6.3 Periodo di validità

Validità prima dell’apertura 3 anni Validità dopo la prima apertura Da usare immediatamente

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ropivacaina Kabi 2 mg/ml: 10 ml in fiala di polipropilene trasparente. 20 ml in fiala di polipropilene trasparente. Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml: 10 ml in fiala di polipropilene trasparente. 20 ml in fiala di polipropilene trasparente. Ropivacaina Kabi 10 mg/ml: 10 ml in fiala di polipropilene trasparente. 20 ml in fiala di polipropilene trasparente. Le fiale in polipropilene sono state appositamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer lock e Luer fit. Confezioni: 1, 5, 10 fiale in blister È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione Ropivacaina Kabi è destinata a essere utilizzata una sola volta. Eliminare qualsiasi soluzione non utilizzata. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. La soluzione deve essere utilizzata solo se è chiara, praticamente priva di particelle e se il contenitore è intatto. Il contenitore intatto non deve essere posto nuovamente in autoclave. Smaltimento Qualsiasi prodotto medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Fresenius Kabi Italia S.r.l. Via Camagre, 41 37063 Isola della Scala - Verona

8. Numeri di autorizzazione all’immissione in commercio

040591101 Ropivacaina Kabi 2 mg/ml 1 fiala in PP da 10 ml in blister 040591113 Ropivacaina Kabi 2 mg/ml 5 fiale in PP da 10 ml in blister 040591125 Ropivacaina Kabi 2 mg/ml 10 fiale in PP da 10 ml in blister 040591164 Ropivacaina Kabi 2 mg/ml 1 fiala in PP da 20 ml in blister 040591176 Ropivacaina Kabi 2 mg/ml 5 fiale in PP da 20 ml in blister 040591188 Ropivacaina Kabi 2 mg/ml 10 fiale in PP da 20 ml in blister 040591226 Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml1 fiala in PP da 10 ml in blister 040591238 Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml5 fiale in PP da 10 ml in blister 040591240 Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml 10 fiale in PP da 10 ml in blister 040591289 Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml1 fiala in PP da 20 ml in blister 040591291 Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml5 fiale in PP da 20 ml in bliste

040591303 Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml10 fiale in PP da 20 ml in blister 040591315 Ropivacaina Kabi 10 mg/ml 1 fiala in PP da 10 ml in blister 040591327 Ropivacaina Kabi 10 mg/ml 5 fiale in PP da 10 ml in blister 040591339 Ropivacaina Kabi 10 mg/ml 10 fiale in PP da 10 ml in blister 040591404 Ropivacaina Kabi 10 mg/ml 1 fiala in PP da 20 ml in blister 040591416 Ropivacaina Kabi 10 mg/ml 5 fiale in PP da 20 ml in blister 040591428 Ropivacaina Kabi 10 mg/ml 10 fiale in PP da 20 ml in blister

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

5 dicembre 2011/25 maggio 2016

10. Data di (parziale) revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Ropivacaina Kabi 2 mg/ml soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni sacca da 100 ml contiene 200 mg di ropivacaina cloridrato. Ogni sacca da 200 ml contiene 400 mg di ropivacaina cloridrato. Eccipienti con effetti noti: Ogni sacca da 100 ml contiene 14,8 mmol (o 340 mg) di sodio. Ogni sacca da 200 ml contiene 29,6 mmol (o 680 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. Soluzione limpida, incolore con un pH da 4,0 a 6,0 e con osmolalità tra 255 e 305 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ropivacaina Kabi 2 mg/ml soluzione per infusione è indicato per il trattamento del dolore acuto: • Negli adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni per: - infusione epidurale continua o somministrazione in bolo intermittente per dolore post-operatorio e nell'analgesia del parto - blocco regionale - blocco continuo dei nervi periferici per infusione continua o per iniezioni in bolo intermittenti, per esempio per il trattamento del dolore post-operatorio. • Negli infanti da 1 anno di età e nei bambini fino ai 12 anni di età compresi (perie postoperatorio) per: - blocco del nervo periferico singolo e continuo. • Nei neonati, infanti e bambini fino ai 12 anni di età compresi (peri e post-operatorio) per: - blocco epidurale caudale - infusione epidurale continua.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ropivacaina Kabi deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione. Posologia Adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età La tabella 1 seguente è una guida alle dosi consigliate nei più comuni tipi di blocco. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull'esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato clinico del paziente. Tabella 1 Adulti e adolescenti sopra i 12 anni di età Concentrazione mg/ml Volume ml Dose mg Insorgenza attività minuti Durata ore TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUT

Somministrazione epidurale lombare Bolo 2,0 10-20 20-40 10-15 0,5-1,5 Iniezioni intermittenti (top-up) (es.: analgesia del travaglio e del parto) 2,0 10-15 (intervallo minimo 30 min.) 20-30 Infusione continua es.: - analgesia del travaglio e del parto 2,0 6-10 ml/h 12-20 mg/h n/a n/a - controllo del dolore post-operatorio 2,0 6-14 ml/h 12-28 mg/h n/a n/a Somministrazione epidurale toracica Infusione continua (controllo del dolore post-operatorio) 2,0 6-14 ml/h 12-28 mg/h n/a n/a Blocco regionale (es.: blocco dei nervi minori e infiltrazione) 2,0 1-100 2,0-200 1-5 2-6 Blocco dei nervi periferici (blocco femorale o interscalenico) Infusione continua o iniezioni intermittenti (es.: trattamento del dolore post-operatorio) 2,0 5-10 ml/h 10-20 mg/h n/a n/a Le dosi riportate in tabella sono quelle ritenute necessarie per produrre un adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l’uso negli adulti. Possono tuttavia manifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna “dose” sono riportati gli intervalli di dose mediamente necessari. Testi di riferimento dovrebbero essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente n/a = non applicabile Metodo di somministrazione Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. Quando deve essere iniettata una dose elevata si consiglia di effettuare una dose test di 3-5 ml di lidocaina con adrenalina (epinefrina). L'accidentale iniezione intravascolare può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca, mentre l'accidentale iniezione intratecale può essere riconosciuta dai segni di blocco spinale. L'aspirazione deve essere eseguita prima e durante la somministrazione del farmaco, che deve essere iniettato lentamente o a dosi frazionate, alla velocità di 25 - 50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Quando si effettuano blocchi prolungati, sia mediante infusione epidurale continua, sia per somministrazione in boli ripetuti, deve essere considerato il possibile rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche tossiche o di indurre danno neuronale a livello locale. Dosi cumulative fino a 675 mg di ropivacaina somministrate nell'arco di 24 ore per anestesia chirurgica e analgesia nel periodo post-operatorio sono state ben tollerate negli adulti, così come infusioni epidurali continue fino a 28 mg/h per 72 ore nel periodo post-operatorio. In un numero limitato di pazienti sono state somministrate dosi più alte fino a 800 mg/die con un numero relativamente basso di reazioni avverse. Per il trattamento del dolore post-operatorio si raccomanda la seguente tecnica: a meno che non sia già stato indotto prima dell'intervento, si effettua un blocco epidurale con la Ropivacaina Kabi 7,5 mg/ml somministrata mediante catetere epidurale. L'analgesia viene quindi mantenuta con infusione di Ropivacaina Kabi 2 mg/ml. Nella maggior parte dei casi di dolore post-operatorio, da moderato a grave l'infusione di 6 - 14 ml all’ora (12 - 28 mg/h) mantiene un'analgesia adeguata, soltanto con un blocco motorio lieve e non progressivo. La durata massima del blocco epidurale è di 3 giorni. In ogni caso, deve essere effettuato un attento monitoraggio dell'effetto analgesico al fine di rimuovere il catetere non appena l'intensità del dolore lo consenta. Con questa tecnica si è osservata una significativa riduzione della necessità di utilizzare oppioidi.

Negli studi clinici è stata somministrata, per un periodo massimo di 72 ore, un'infusione epidurale di ropivacaina 2 mg/ml, da sola o miscelata con fentanil 1-4 microgrammi/ml, per il controllo del dolore post-operatorio. L’associazione della ropivacaina al fentanil può fornire un ulteriore controllo del dolore, ma può essere causa di effetti collaterali dovuti alla somministrazione dell'oppioide. L’associazione di ropivacaina e fentanil è stata studiata solo per la ropivacaina 2 mg/ml. Quando si effettuano blocchi prolungati dei nervi periferici, sia attraverso infusione continua, sia attraverso iniezioni ripetute, devono essere valutati i rischi di raggiungere una concentrazione plasmatica tossica o di causare danni neuronali a livello locale. Negli studi clinici effettuati, il blocco del nervo femorale è stato ottenuto con 300 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml e il blocco interscalenico con 225 mg di ropivacaina 7,5 mg/ml, rispettivamente, prima dell'intervento chirurgico. L'analgesia è stata poi mantenuta con la ropivacaina 2 mg/ml. Le velocità di infusione o le iniezioni intermittenti di 10 - 20 mg ogni ora per 48 ore hanno fornito una analgesia adeguata e sono state ben tollerate. Compromissione renale Normalmente non vi è alcuna necessità di modificare la dose nei pazienti con funzione renale compromessa quando viene utilizzata in singola somministrazione o in trattamento a breve termine (vedere paragrafo 4.4. e 5.2). Compromissione epatica La ropivacaina viene metabolizzata nel fegato e deve pertanto essere usata con cautela nei pazienti con epatopatia grave. Dosi ripetute devono essere ridotte a causa dell'eliminazione ritardata (vedere paragrafo 4.4. e 5.2). Popolazione pediatrica Tabella 2 Blocco epidurale: pazienti pediatrici da 0 (neonati a termine) a 12 anni di età compresi Concentrazione mg/ml Volume ml/kg Dose mg/kg TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO (perie post-operatorio) Blocco epidurale caudale singolo Blocchi al di sotto del livello T12, in bambini con peso corporeo fino a 25 kg 2,0 1 2 Infusione epidurale continua in bambini con peso corporeo fino a 25 kg Da 0 a 6 mesi Dose in bolo a) 2,0 0,5-1 1-2 Infusione fino a 72 ore 2,0 0,1 ml/kg/h 0,2 mg/kg/h Da 6 a 12 mesi Dose in bolo a) 2,0 0,5-1 1-2 Infusione fino a 72 ore 2,0 0,2 ml/kg/h 0,4 mg/kg/h Da 1 a 12 anni Dose in bolo b) 2,0 1 2 Infusione fino a 72 ore 2,0 0,2 ml/kg/h 0,4 mg/kg/h La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l'uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione della dose che deve essere basata sul peso ideale. Il volume per singolo blocco caudale epidurale e il volume per le dosi in bolo epidurali non deve superare 25 ml per ogni paziente. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente.

a) Nell'intervallo di dosi riportato, le dosi minori sono raccomandate per i blocchi epidurali toracici, mentre le dosi superiori sono raccomandate per i blocchi epidurali lombari o caudali. b) Raccomandato per i blocchi epidurali lombari. È buona pratica ridurre la dose del bolo per l'analgesia toracica epidurale. L’uso di ropivacaina nei bambini prematuri non è stato documentato Tabella 3 Blocco del nervo periferico: Infanti e bambini da 1 a 12 anni di età: Concentrazione mg/ml Volume ml/kg Dose mg/kg TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO (peri e post-operatorio) Singole iniezioni per blocco dei nervi periferici ad es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale, blocco del compartimento della fascia iliaca 2,0 0,5 – 0,75 1,0 – 1,5 Blocchi Multipli 2,0 0,5 – 1,5 1,0 – 3,0 Infusione continua per blocco dei nervi periferici in bambini da 1 a 12 anni Infusione fino a 72 ore 2,0 0,1 – 0,3 ml/kg/h 0,2 – 0,6 mg/kg/h La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Le iniezioni singole per il blocco dei nervi periferici non devono superare 2,5-3,0 mg/kg (per es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale, blocco del compartimento della fascia iliaca). Le dosi per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono linee guida per l'uso in bambini senza malattie gravi. Dosi più conservative ed un attento monitoraggio sono raccomandate per bambini con malattie gravi. Metodo di somministrazione Per evitare la somministrazione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l'iniezione. Se si manifestassero segni di tossicità, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Nella maggioranza dei pazienti, una singola iniezione epidurale caudale di ropivacaina 2 mg/ml al di sotto del livello T12 produce un'analgesia post-operatoria adeguata quando viene utilizzata una dose di 2 mg/kg in un volume di 1 ml/kg. Il volume dell'iniezione epidurale caudale può essere adattato per raggiungere una diversa distribuzione del blocco sensoriale, come indicato nei testi di riferimento. Nei bambini al di sopra dei 4 anni di età sono state valutate dosi fino a 3 mg/kg per una concentrazione di ropivacaina pari a 3 mg/ml. Come conseguenza, a questa concentrazione si è associata un'elevata incidenza di blocco motorio. È raccomandata una somministrazione graduale della dose calcolata di anestetico locale, qualunque sia la via di somministrazione. In caso sia raccomandata un’iniezione di ropivacaina, può essere utilizzata una soluzione iniettabile di Ropivacaina Kabi.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità verso ropivacaina o verso altri anestetici locali di tipo ammidico o a uno degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

• Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni tipiche dell'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale usato. • Anestesia endovenosa regionale. • Anestesia paracervicale ostetrica. • Ipovolemia.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato. Inoltre devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e al trattamento d'emergenza. I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco. L'anestesista responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare (vedere paragrafo 4.2) e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, alla tossicità sistemica e ad altre complicazioni (vedere paragrafi 4.8 e 4.9), come un'iniezione subaracnoidea accidentale che può portare ad un blocco spinale alto con apnea e ipotensione. Convulsioni possono verificarsi con maggiore frequenza dopo blocco del plesso brachiale e blocco epidurale. Verosimilmente ciò deriva o da un'accidentale iniezione intravascolare o da un rapido assorbimento dal sito dell'iniezione. Porre cautela per evitare di praticare iniezioni in zone infiammate. Effetti cardiovascolari L’anestesia epidurale e intratecale può portare a ipotensione e bradicardia. L’ipotensione deve essere prontamente trattata con un vasopressore per via endovenosa e con un adeguato riempimento vascolare. I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi (vedere paragrafo 4.5). Sono stati segnalati rari casi di arresto cardiaco durante l'uso della ropivacaina in anestesia epidurale o nel blocco dei nervi periferici, specialmente a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale in pazienti anziani e in pazienti con concomitante malattia cardiaca. In alcuni casi la rianimazione è stata difficile. In caso di arresto cardiaco, può essere necessario un impegno di rianimazione protratto per aumentare le possibilità di successo. Blocco a livello cervicale e della testa Alcune procedure di anestesia locale, come le iniezioni alle regioni della testa e del collo, possono essere associate a una più elevata frequenza di reazioni avverse serie, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato. Blocco a livello dei nervi maggiori periferici Il blocco dei nervi maggiori periferici può comportare la somministrazione di un volume maggiore di anestetico locale in un'area altamente vascolarizzata, spesso in prossimità di grandi vasi sanguigni, dove esiste un aumentato rischio di iniezione intravascolare e/o un rapido assorbimento sistemico, che può portare a elevate concentrazioni plasmatiche. Ipersensibilità Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo ammidico (vedere paragrafo 4.3). Ipovolemia I pazienti con ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti ad improvvisa e grave ipotensione durante l'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale usato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti in condizioni generali di salute precari

Sebbene l'anestesia regionale sia frequentemente indicata, i pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell'età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzione renale, richiedono una speciale attenzione. Pazienti con compromissione della funzione epatica e renale La ropivacaina cloridrato viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave insufficienza epatica; la somministrazione di dosi ripetute deve essere ridotta a causa del ritardo nell'eliminazione. Quando Ropivacaina Kabi viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con funzione renale compromessa, normalmente non è necessario modificarne la dose. L'acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica. Porfiria acuta Ropivacaina Kabi soluzione per infusione è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta dovrebbe essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia. Condrolisi Ci sono state segnalazioni post-marketing di condrolisi nei pazienti che hanno ricevuto un’infusione continua intra-articolare post-operatoria di anestetici locali, tra cui ropivacaina. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi hanno coinvolto l'articolazione della spalla. L’infusione continua intra-articolare non è una indicazione approvata per la ropivacaina. L’infusione continua intra-articolare con Ropivacaina Kabi deve essere evitata, poiché l'efficacia e la sicurezza non sono state stabilite. Eccipienti con azioni/effetti noti Questo medicinale contiene 3,4 mg di sodio per ml, equivalente allo 0,17% dall’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Somministrazione prolungata Una somministrazione prolungata di ropivacaina cloridrato deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Particolare attenzione va posta ai neonati a causa dell'immaturità delle vie metaboliche. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche di ropivacaina osservate negli studi clinici condotti nei neonati, suggeriscono che ci possa essere un aumentato rischio di tossicità sistemica in questa fascia di età, soprattutto durante l'infusione epidurale continua. Le dosi raccomandate nei neonati sono basate su dati clinici limitati. Quando la ropivacaina è utilizzata in questo gruppo di pazienti, viene richiesto un regolare controllo della tossicità sistemica (per es. segni di tossicità del sistema nervoso centrale, ECG, SpO2) e della neurotossicità locale (per es. un recupero prolungato). A seguito della lenta eliminazione del prodotto nei neonati, il controllo deve protrarsi anche dopo la fine dell'infusione. La sicurezza e l’efficacia di ropivacaina 2 mg/ml per il blocco regionale non sono state stabilite per i bambini fino a 12 anni inclusi. La sicurezza e l’efficacia di ropivacaina 2 mg/ml per il blocco dei nervi periferici non sono state stabilite per gli infanti di età inferiore ad 1 anno.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ropivacaina Kabi deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo ammidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. L'uso contemporaneo di Ropivacaina Kabi con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effett

(avversi). Non sono stati condotti studi specifici di interazione con ropivacaina e farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casi si raccomanda cautela (vedere anche paragrafo 4.4). Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita di ropivacaina, 3idrossiropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica di ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea di fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente di CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori di CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con Ropivacaina Kabi se dati in concomitanza durante una somministrazione prolungata di Ropivacaina Kabi. La somministrazione prolungata di ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4). In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente di CYP3A4. Tuttavia l'inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica. In vitro la ropivacaina è un inibitore competitivo di CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull'utilizzo di ropivacaina nelle donne in gravidanza. Tuttavia, ropivacaina attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.2) e può abbassare la frequenza cardiaca del feto, provocando bradicardia fetale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio della frequenza cardiaca fetale. Studi sperimentali condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sull'escrezione di ropivacaina nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Generali Il profilo delle reazioni avverse di Ropivacaina Kabi è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo ammidico a lunga durata d'azione. Le reazioni avverse da farmaco devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, quali una diminuzione della pressione sanguigna e bradicardia durante blocco spinale/epidurale, e gli eventi causati dalla puntura dell'ago (per esempio ematoma spinale, mal di testa dopo puntura postdurale, meningite e ascesso epidurale). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate, nausea e ipotensione, sono molto frequenti durante l'anestesia e la chirurgia in generale e non è possibile distinguere quelli causati dalla situazione clinica da quelli causati dal medicinale o dal blocco neurale. La percentuale attesa di pazienti che potrebbero manifestare reazioni avverse varia a seconda della via di somministrazione di Ropivacaina Kabi. Le reazioni avverse sistemiche e localizzate di ropivacaina di solito si verificano a causa di una dose eccessiva, dal rapido assorbimento o dall’accidentale iniezione intravascolare.

Tabella 4 Tabella delle reazioni avverse Le frequenze utilizzate nella tabella 4 al paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi del Sistema immunitario Raro Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, shock anafilattico, edema angioneurotico ed orticaria) Disturbi psichiatrici Non comune Ansia Patologie del Sistema nervoso Comune Parestesia, capogiro, mal di testa Non comune Sintomi di tossicità del Sistema nervoso centrale (convulsioni, convulsioni da grande male, crisi convulsive, confusione mentale, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremore)* , ipoestesia Patologie del Sistema nervoso Non nota Discinesia, Sindrome di Horner Patologie cardiache Comune Bradicardia, tachicardia Raro Arresto cardiaco, aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune Ipotensionea Comune Ipertensione Non comune Sincope Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomitob Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsale Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Rialzo della temperatura, rigidità, brividi, Non comune Ipotermia a l’ipotensione è meno frequente nei bambini (da > 1/100 a < 10). b il vomito è più frequente nei bambini (> 1/10). * Questi sintomi di solito si verificano a causa di iniezione intravascolare accidentale, overdose o rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9). Descrizione di reazioni avverse selezionate Complicazioni neurologiche Indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, sono state associate all'anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell'arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare sequele permanenti.

A seguito di somministrazione epidurale, la diffusione cranica dell’anestetico locale, in particolare nelle donne in gravidanza, può occasionalmente provocare la sindrome di Horner caratterizzata da miosi, ptosi e anidrosi. La remissione spontanea avviene con l’interruzione del trattamento. Blocco spinale totale Il blocco spinale totale si può manifestare quando una dose epidurale viene accidentalmente somministrata per via intratecale. Tossicità sistemica acuta Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un'alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un'iniezione intravascolare accidentale, da sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da un'area molto vascolarizzata (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo ammidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi. Tossicità del sistema nervoso centrale La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di severità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali: disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, vertigini, leggera euforia, ronzio e parestesia. Gli effetti più gravi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l'instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi sintomi non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive da grande male che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni a causa dell'aumentata attività muscolare e di una interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercapnia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L'acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali. Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione degli anestetici locali nel sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco. Tossicità del sistema cardiovascolare La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari l'infusione intravenosa di ropivacaina cloridrato ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità. Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con benzodiazepine o barbiturici. Popolazione pediatrica La frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini ci si aspetta siano le stesse di quelle negli adulti eccetto per l’ipotensione che si manifesta meno spesso nei bambini (da > 1 su 100 a < 1 su 10) e il vomito che si manifesta più spesso nei bambini (> 1 su 10). Nei bambini, i primi segni di tossicità anestetica locale possono essere difficili da rilevare in quanto non sono in grado di esprimerli verbalmente. (Vedere anche paragrafo 4.4). Trattamento della tossicità acuta sistemica Vedere paragrafo 4.9. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediati effetti tossici sistemici (da pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica potrebbe non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione, e pertanto i segni di tossicità possono essere ritardati (vedere paragrafo 4.8, “Tossicità sistemica acuta”, “Tossicità del sistema nervoso centrale” e “Tossicità del sistema cardiovascolare”). Trattamento La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente sospesa se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e sintomi del SNC (convulsioni e depressione del SNC) che devono essere prontamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti. Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l'acidosi. In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e/o farmaci inotropi. Ai bambini deve essere somministrata una dose adeguata all'età ed al peso. In caso di arresto cardiaco, può essere necessaria una rianimazione protratta per aumentare le possibilità di successo.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01BB09. La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d'azione, che presenta sia effetti anestetici, sia effetti analgesici. Ad alte dosi ropivacaina cloridrato produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con limitato e non progressivo blocco motorio. Il meccanismo d'azione è ascrivibile a una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l'aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale. La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d'azione. L’insorgenza dell'attività e la durata dell'efficacia anestetica a livello locale dipendono dal sito di somministrazione e dalla dose e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. epinefrina). Per i dettagli riguardanti l'inizio dell'attività e la durata dell'azione di Ropivacaina Kabi si rimanda al paragrafo 4.2 (Tabella 1). In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Ad alte dosi (dose massima tollerata) si sono manifestati i sintomi attesi a carico del Sistema Nervoso Centrale. Gli studi clinici con ropivacaina indicano un buon margine di tollerabilità se usata in maniera adeguata alle dosi raccomandate.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma S-(-)-enantiomera levogira pura. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina. Non ci sono evidenze di racemizzazione in vivo di ropivacain

La concentrazione plasmatica di ropivacaina dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. Ropivacaina segue una cinetica lineare e la Cmax è proporzionale alla dose. La ropivacaina mostra, nell'adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell'ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nella eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l'emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa. Ropivacaina mostra un assorbimento bifasico dallo spazio epidurale caudale anche in pazienti pediatrici. La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell'ordine di 440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un'emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. Ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1-acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%. Durante l'infusione epidurale continua e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina α1-acida. Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale. Poiché la ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, la sua velocità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata. In studi clinici condotti in bambini e adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta a un aumentato legame con le proteine che determina una diminuzione della clearance totale e un aumento della concentrazione plasmatica totale. La clearance di ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili osservate durante l'infusione post-operatoria. È la concentrazione plasmatica non legata a essere correlata alla tossicità e agli effetti farmacodinamici sistemici. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l'equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre. Biotrasformazione ed eliminazione Ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l'86% della dose viene eliminata nelle urine e di questo solo l'1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossiropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L'escrezione urinaria di 4-idrossiropivacaina, del metabolita N-dealchilato (PPX) e del 4-idrossi-dealchilato è pari all'1 - 3%. La 3-idrossiropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma. Nei pazienti pediatrici al di sopra di 1 anno è risultato un quadro metabolico simile a quello degli adulti. La compromissione della funzionalità renale ha poca o nessuna influenza sulla farmacocinetica della ropivacaina. La clearance renale del PPX è significativamente correlata alla clearance della creatinina. La mancanza di correlazione tra l’esposizione totale, espressa come AUC, con la clearance della creatinina indica che la clearance totale di PPX comprende una eliminazione non renale in aggiunta alla escrezione renale. Alcuni pazienti con insufficienza renale possono mostrare un aumento dell'esposizione al PPX derivante da una bassa clearance non renale. A causa della ridotta tossicità del PPX a livello del SNC rispetto alla ropivacaina le conseguenze cliniche sono considerate trascurabili nel trattamento a breve termine. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi non sono stati studiati. Pediatria La farmacocinetica della ropivacaina è stata caratterizzata mediante l'analisi dei dati di farmacocinetica di una popolazione formata da 192 bambini tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione della ropivacaina non legata, del metabolita PPX ed il volume di distribuzione di ropivacaina non legata sono in funzione sia del peso corporeo, si

dell'età, fino a quando la funzione epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzione della clearance della frazione non legata di ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata entro i 2 anni di vita. Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l'infusione epidurale. La clearance della ropivacaina non legata (Clu), per età superiori ai 6 mesi, ha raggiunto valori all'interno dell’intervallo degli adulti. I valori di clearance totale della ropivacaina (Cl), riportati nella Tabella 5 sotto, sono quelli non influenzati dall'aumento post-operatorio della AAG. Tabella 5 Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dalla analisi di una popolazione pediatrica. Analisi farmacocinetica Età Peso corporeoa Club Vuc Cld t1/2 e t1/2ppx f Gruppo kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Neonati 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 mese 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 mesi 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 anno 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 anni 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 anni 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a) peso corporeo mediano per fascia di età -WHO database. b) clearance della ropivacaina non legata c) volume della distribuzione di ropivacaina non legata d) clearance totale della ropivacaina e) emivita terminale della ropivacaina f) emivita terminale di PPX La media della massima concentrazione plasmatica non legata (Cumax) simulata, dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata Cumax (tmax) diminuisce con l'aumentare dell'età (Tabella 6). La media delle concentrazioni plasmatiche non legate simulate al termine di 72 ore di infusione epidurale continua alla dose raccomandata, ha evidenziato livelli maggiori nei neonati rispetto ai lattanti e ai bambini. Vedere anche il paragrafo 4.4. Tabella 6 Media e range di Cumax non legata simulata dopo un singolo blocco caudale Gruppo di età Dose Cumax a tmax b Cumax c (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l) 0-1 mese 2,00 0,0582 2,00 0,05 - 0,08 (n=5) 1-6 mesi 2,00 0,0375 1,50 0,02 - 0,09 (n=18) 6-12 mesi 2,00 0,0283 1,00 0,01 - 0,05 (n=9) 1-10 anni 2,00 0,0221 0,50 0,01 - 0,05 (n=60) a) concentrazione plasmatica massima non legata b) tempo di concentrazione plasmatica massima non legata c) concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata A 6 mesi di vita, il valore soglia per il cambio della dose raccomandata per l'infusione epidurale continua, la clearance di ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiunge rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L'esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all'immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita. Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nella analisi della popolazione, indicano che per u

singolo blocco caudale la dose raccomandata deve essere aumentata di un fattore di 2,7 nel gruppo dei più giovani e di un fattore di 7,4 nel gruppo da 1 a 10 anni, in modo tale che la predittività del limite superiore di intervallo di confidenza del 90% raggiunga la soglia della tossicità sistemica. I fattori di corrispondenza per l'infusione epidurale continua sono rispettivamente 1,8 e 3,8. Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco, raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/L, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/L). L’intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/L, un quinto della soglia di tossicità. Similmente per il blocco continuo dei nervi periferici (0,6 mg di ropivacaina/kg per 72 ore) preceduto da un singolo blocco dei nervi periferici da 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco è pari a 0,053 mg/L. L’intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,088 mg/L, un quarto della soglia di tossicità.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base agli studi farmacologici convenzionali di tollerabilità, di tossicità di dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all'azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità). 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acido cloridrico (regolatore di pH) Sodio idrossido (regolatore di pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non sono stati condotti studi di compatibilità con altre soluzioni, ad eccezione di quelle menzionate nel paragrafo 6.6. Nelle soluzioni alcaline possono verificarsi precipitazioni in quanto ropivacaina è scarsamente solubile a pH superiore a 6,0.

6.3 Periodo di validità

Validità prima dell’apertura 2 anni Validità dopo la prima apertura Da usare immediatamente. Per la durata della conservazione del prodotto miscelato vedere paragrafo 6.6.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare sotto i 30°C. Per le condizioni di conservazione dopo miscelazione vedere paragrafo 6.6.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

100 ml in sacca trasparente poliolefinica. 200 ml in sacca trasparente poliolefinica. Confezioni: 1 sacca confezionata in sovrasacc

5 sacche confezionate in sovrasacca 10 sacche confezionate in sovrasacca È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione Ropivacaina Kabi è destinata a essere utilizzata una sola volta. Eliminare qualsiasi soluzione non utilizzata. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. La soluzione deve essere utilizzata solo se è chiara, praticamente priva di particelle e se il contenitore è intatto. Il contenitore intatto non deve essere posto nuovamente in autoclave. Una sacca confezionata in una sovrasacca deve essere scelta quando viene richiesta la sterilità. Ropivacaina soluzione per infusione in sacche di plastica è chimicamente e fisicamente compatibile con i seguenti farmaci: Concentrazione di Ropivacaina Kabi: 1-2 mg/ml Additivi Concentrazione* Fentanil citrato 1,0 – 10,0 µg/ml Sufentanil citrato 0,4 – 4,0 µg/ml Morfina solfato 20,0 – 100,0 µg/ml Clonidina cloridrato 5,0 – 50 µg/ml * Le concentrazioni indicate nella tabella sono più ampie di quelle utilizzate nella pratica clinica. Le infusioni epidurali di Ropivacaina Kabi/sufentanil citrato, Ropivacaina Kabi/morfina solfato e Ropivacaina Kabi/clonidina cloridrato non sono state valutate clinicamente. Le miscele sono chimicamente e fisicamente stabili per 30 giorni tra 20 e 30C. Da un punto di vista microbiologico le miscele devono essere impiegate immediatamente. Se non sono somministrate immediatamente le condizioni e i tempi di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore, queste, in ogni modo, non devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8°C. Smaltimento Qualsiasi prodotto medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Fresenius Kabi Italia S.r.l. Via Camagre, 41 37063 Isola della Scala - Verona

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

040591012 1 sacca da 100 ml 040591024 5 sacche da 100 ml 040591036 10 sacche da 100 ml 040591048 1 sacca da 200 ml 040591051 5 sacche da 200 ml 040591063 10 sacche da 200 ml

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Dicembre 2011/25 Maggio 2016

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Ropivacaina Kabi 5 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di ropivacaina cloridrato Ogni fiala da 10 ml contiene 50 mg di ropivacaina cloridrato. Eccipienti con effetto noto: Ogni fiala da 10 ml contiene 1,38 mmol (o 31,7 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile Soluzione limpida, incolore con un pH da 4,0 a 6,0 e con osmolalità tra 255 e 305 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ropivacaina Kabi 5mg/ml è indicata negli adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni per: • somministrazione intratecale per l’anestesia chirurgica. Negli infanti da 1 anno e nei bambini fino a 12 anni inclusi per il trattamento del dolore acuto (peri e post operatorio): • blocco singolo dei nervi periferici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ropivacaina Kabi deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione. Somministrazione intratecale per anestesia chirurgica Posologia Adulti e bambini sopra i 12 anni di età La tabella 1 seguente è una guida alle dosi consigliate per somministrazione intratecale negli adulti. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull'esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato clinico del paziente. Tabella 1 Dosaggio per blocco intratecale negli adulti: Concentrazione mg/ml Volume ml Dose mg Insorgenza attività minuti Durata ore ANESTESIA CHIRURGICA Somministrazione intratecale Chirurgia 5,0 3-5 15-25 1-5 2-6 Le dosi riportate in tabella sono quelle ritenute idonee per produrre un adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l'uso negli adulti. Possono tuttavia manifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna "Dose" sono riportati gli intervalli di dose mediamente necessari.

Testi di riferimento dovrebbero essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Compromissione renale Normalmente non è necessario modificare la dose del paziente se ha problemi di insufficienza renale quando si utilizza una singola dose o un trattamento a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Ropivacaina è metabolizzata nel fegato e quindi deve essere utilizzata con attenzione in pazienti con gravi problemi epatici. Dosi ripetute devono essere ridotte a causa dell’eliminazione ritardata (vedere paragrafo 4.4. e 5.2). Popolazione pediatrica La somministrazione intratecale non è stata sperimentata né nei lattanti e infanti né nei bambini. Metodo di somministrazione Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. Una iniezione intravascolare per inavvertenza può essere riconosciuta da un aumento temporaneo della velocità dei battiti cardiaci. L'aspirazione deve essere eseguita prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente alla velocità di 25 - 50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. L’iniezione intratecale deve essere fatta dopo l’identificazione dello spazio subaracnoideo e dopo che il fluido cerebrospinale chiaro sia visto uscire dall’ago spinale o sia rilevato dall’aspirazione. Singola iniezione per blocco singolo dei nervi periferici Popolazione pediatrica Tabella 2 Dosi per infanti e bambini da 1 ai 12 anni inclusi Concentrazione mg/ml Volume ml/kg Dose mg/kg GESTIONE DEL DOLORE ACUTO (perie post operatorio) Singola iniezione per blocco singolo dei nervi periferici (e.g. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale) nei bambini da 1 a 12 anni 5,0 mg/ml 0,5-0,6 ml/kg 2,5 – 3,0 mg/kg La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Le dosi per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono linee guida per l'uso in bambini senza malattie gravi. Dosi più conservative ed un attento monitoraggio sono raccomandate per bambini con malattie gravi. Ropivacaina Kabi 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno. L'uso di ropivacaina nei bambini prematuri non è stato documentato. Modo di somministrazion

Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l'iniezione. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. È raccomandata una somministrazione graduale della dose calcolata di anestetico locale. Con le tecniche eco-guidate, spesso possono essere necessari dosaggi inferiori (vedere paragrafo 5.2). Elevate concentrazioni plasmatiche totali sono state osservate quando la ropivacaina 5 mg/ml è stata usata a dosi di 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) senza l’insorgenza di eventi tossici sistemici. Per i blocchi si raccomanda di usare concentrazioni inferiori di ropivacaina quando sono necessari alti volumi superiori a 3 mg/kg dose (0,6 ml/kg) (ad es. blocco del compartimento della fascia iliaca).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità verso la ropivacaina o verso altri anestetici locali di tipo ammidico o a uno degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni tipiche dell'anestesia locale, indipendentemente dall'anestetico locale usato. • Anestesia endovenosa regionale. • Anestesia paracervicale ostetrica. • Il blocco maggiore dei nervi è controindicato nei pazienti ipovolemici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le procedure di anestesia locale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato. Inoltre devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e al trattamento d'emergenza. I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco. L'anestesista responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare (vedere paragrafo 4.2) e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, alla tossicità sistemica e ad altre complicazioni (vedere paragrafo 4.8 e 4.9). Dopo la somministrazione intratecale non ci si aspetta una tossicità sistemica a causa della bassa dose somministrata. Una dose eccessiva somministrata nello spazio subaracnoideo può portare a un blocco spinale totale (vedere paragrafo 4.9). Effetti cardiovascolari L’anestesia epidurale e intratecale può portare a ipotensione e bradicardia. L’ipotensione deve essere trattata subito con un vasopressore endovenoso e con un adeguato riempimento vascolare. I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetti cardiaci possono essere cumulativi. Ipersensibilità Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo ammidico (vedere paragrafo 4.3). Ipovolemia I pazienti con ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti a improvvisa e grave ipotensione durante l'anestesia intratecale, indipendentemente dall'anestetico locale usato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti in condizioni generali di salute precarie Sebbene l'anestesia locale sia frequentemente indicata in questi pazienti, i pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell'età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzione renale, richiedono una speciale attenzione.

Pazienti con alterata funzione epatica e renale Ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave insufficienza epatica; la somministrazione di dosi ripetute deve essere ridotta a causa del ritardo nell'eliminazione. Quando Ropivacaina Kabi viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con ridotta funzione renale, normalmente non è necessario modificarne la dose. L'acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica. Porfiria acuta Ropivacaina Kabi soluzione iniettabile è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta dovrebbe essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia. Eccipienti con azioni/effetti noti Questo medicinale contiene 3,17 mg di sodio per ml equivalente a 0,16% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Somministrazione prolungata Una somministrazione prolungata di ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina, (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica La somministrazione per via intratecale nei lattanti, infanti e bambini non è stata documentata. La sicurezza e l'efficacia di ropivacaina 5 mg/ml per blocco dei nervi periferici non sono state stabilite per bambini di età inferiore ad 1 anno. Ropivacaina Kabi 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno. Particolare attenzione va posta ai neonati a causa dell'immaturità delle vie metaboliche. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche di ropivacaina osservate negli studi clinici condotti nei neonati, suggeriscono che ci possa essere un aumentato rischio di tossicità sistemica in questa fascia di età.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ropivacaina Kabi deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo ammidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. L'uso contemporaneo di Ropivacaina Kabi con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (avversi). Non sono stati condotti studi specifici di interazione con ropivacaina e farmaci antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casi si raccomanda cautela (vedere anche paragrafo 4.4). Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita di ropivacaina, 3-idrossiropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica di ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea di fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente di CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori di CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con ropivacaina cloridrato se somministrati in concomitanza durante una prolungata somministrazione di Ropivacaina Kabi. La somministrazione prolungata di ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP1A2 (vedere anche paragrafo 4.4).

In vivo, la clearance plasmatica di ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente di CYP3A4. Tuttavia l'inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica. In vitro ropivacaina è un inibitore competitivo di CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull'utilizzo di ropivacaina nella donna in gravidanza. Tuttavia, ropivacaina attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.2) e può abbassare la frequenza cardiaca del feto, provocando bradicardia fetale. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio della frequenza cardiaca fetale. Gli studi sperimentali condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sull'escrezione di ropivacaina nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Generali Il profilo delle reazioni avverse di Ropivacaina Kabi è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo ammidico a lunga durata d'azione. Le reazioni avverse da farmaco devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, quali una diminuzione della pressione sanguigna e bradicardia durante l’anestesia intratecale, e gli eventi causati dalla puntura dell'ago (per esempio ematoma spinale, mal di testa dopo puntura posturale, meningite e ascesso epidurale). La maggior parte delle reazioni avverse più frequentemente segnalate, come nausea, vomito e ipotensione, sono frequenti durante l'anestesia e la chirurgia in generale e non è possibile distinguere quelli causati dalla situazione clinica da quelli causati dal medicinale o dal blocco neurale. Il blocco spinale totale si può manifestare con tutti gli anestetici locali se una dose epidurale viene inavvertitamente somministrata per via intratecale o se viene somministrata una dose intratecale troppo elevata. Le reazioni avverse sistemiche e localizzate di ropivacaina di solito si verificano a causa di una dose eccessiva, dal rapido assorbimento o dall’ accidentale iniezione intravascolare. Tuttavia a causa delle bassi dosi utilizzate per l’anestesia intratecale, non sono attese reazioni di tossicità sistemica. Tabella 3 Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze utilizzate nella tabella 3 al paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere stabilita dai dati disponibili). Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Effetti indesiderati Patologie del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, shock anafilattico, edema angioneurotico e orticaria) Disturbi psichiatrici Non comune Ansi

Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Effetti indesiderati Patologie del Sistema nervoso Comune Parestesia, capogiro, mal di testac Non comune Sintomi di tossicità del Sistema nervoso centrale (convulsioni, convulsioni da grande male, crisi convulsive, confusione mentale, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremore)* , ipoestesiac Patologie del sistema nervoso Non noto Discinesia, Sindrome di Horner Patologie cardiache Comune Bradicardiac , tachicardia Raro Arresto cardiaco, aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune Ipotensionea Comune Ipertensione Non comune Sincopec Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnoeac Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomitob,c Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore alla schiena Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione urinariac Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Rialzo della temperatura, rigidità, brividi Non comune Ipotermiac a l’ ipotensione è meno frequente nei bambini (da > 1/100 a < 1/10). b il vomito è più frequente nei bambini (>1/10). c queste reazioni sono più frequenti di quanto indicato dopo somministrazione intratecale * Questi sintomi di solito si verificano a causa di iniezione intravascolare accidentale, overdose o rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9). Descrizione di reazioni avverse selezionate Complicazioni neurologiche Indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, sono state associate all'anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell'arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare sequele permanenti. A seguito di somministrazione epidurale, la diffusione cranica dell’anestetico locale, in particolare nelle donne in gravidanza, può occasionalmente provocare la sindrome di Horner caratterizzata da miosi, ptosi e anidrosi. La remissione spontanea avviene con l’interruzione del trattamento. Blocco spinale totale Il blocco spinale totale si può manifestare quando una dose intratecale troppo elevata viene somministrata. Tossicità sistemica acuta Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un'alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un'iniezione intravascolare accidentale, da sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da un'area molto vascolarizzata (vedere anche paragrafo 4.4). Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo ammidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi.

Tossicità del sistema nervoso centrale La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di gravità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali: disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, capogiro, leggera euforia, ronzio e parestesia. Gli effetti più gravi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l'instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi sintomi non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive da grande male che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni a causa dell'aumentata attività muscolare e di una interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercapnia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L'acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali. Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione degli anestetici locali nel sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco. Tossicità del sistema cardiovascolare La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia e anche arresto cardiaco. Nei volontari l'infusione intravenosa di ropivacaina cloridrato ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità. Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con benzodiazepine o barbiturici. Popolazione pediatrica La frequenza, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse nei bambini ci si aspetta siano le stesse di quelle negli adulti eccetto per l’ipotensione che si manifesta meno spesso nei bambini (da > 1 su 100 a <1 su 10) e il vomito che si manifesta più spesso nei bambini (>1 su 10). Nei bambini può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità da anestetico locale in quanto possono non essere in grado di esprimersi verbalmente (vedere anche paragrafo 4.4). Trattamento della tossicità acuta sistemica Vedere paragrafo 4.9. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediati effetti tossici sistemici (da pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica potrebbe non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione, e pertanto i segni di tossicità possono essere ritardati (vedere paragrafo 4.8). Dopo la somministrazione intratecale, non ci si aspetta una tossicità sistemica, a causa della bassa dose somministrata. Una dose eccessiva somministrata nello spazio subaracnoideo può portare a un blocco spinale totale. Trattament

La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente sospesa se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e sintomi del SNC (convulsioni e depressione del SNC) che devono essere rapidamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti. Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l'acidosi. In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e o farmaci inotropi. Ai bambini deve essere somministrata una dose adeguata all’età e al peso. In caso di arresto cardiaco, può essere necessaria una rianimazione protratta per aumentare le possibilità di successo.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01BB09 La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d'azione, che presenta sia effetti anestetici, sia effetti analgesici. Ad alte dosi ropivacaina produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con limitato e non progressivo blocco motorio. Il meccanismo d'azione è ascrivibile a una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l'aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale. La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d'azione. L'insorgenza dell'attività e la durata dell'efficacia anestetica a livello locale dipendono dal sito di somministrazione e dalla dose e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. adrenalina (epinefrina)). Per i dettagli riguardanti l'inizio dell'attività e la durata dell'azione di Ropivacaina Kabi si rimanda alla tabella riportata nel paragrafo 4.2. In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Ad alte dosi (dose massima tollerata) si sono manifestati i sintomi attesi a carico del Sistema Nervoso Centrale. Gli studi clinici con ropivacaina indicano un buon margine di tollerabilità se usato in maniera adeguata alle dosi raccomandate.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma S-(-)-enantiomera levogira pura. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina. Non c’è evidenza di una racemizzazione in vivo di ropivacaina La concentrazione plasmatica di ropivacaina dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. Ropivacaina segue una cinetica lineare e la Cmax è proporzionale alla dose. La ropivacaina mostra, nell'adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell'ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nella eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l'emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa. La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell'ordine di 440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un'emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. Ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1-acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%.

Durante l'infusione epidurale continua è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina α1-acida. Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale. Nei bambini tra 1 e 12 anni è stato dimostrato che la farmacocinetica della ropivacaina dopo anestesia regionale non è correlata all’età. In questi pazienti la ropivacaina ha una clearance plasmatica totale dell’ordine dei 7,5 ml/min kg, una clearance della frazione plasmatica non legata di 0,15 l/min kg, un volume di distribuzione allo steady state di 2,4 l/kg, una frazione non legata del 5 % e una emivita terminale di 3 ore. La ropivacaina mostra un assorbimento bifasico dallo spazio caudale. La clearance legata al peso corporeo in tale gruppo di età è simile a quella degli adulti. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l'equilibrio fra la frazione legata con quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre. Biotrasformazione ed eliminazione Ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l'86% della dose viene eliminata nelle urine e di questo solo l'1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossi-ropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L'escrezione urinaria di 4-idrossi-ropivacaina, del metabolita Ndealchilato (PPX) e del 4-idrossi-dealchilato è pari all'1 - 3%. La 3-idrossi-ropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma. La compromissione della funzionalità renale ha poca o nessuna influenza sulla farmacocinetica della ropivacaina. La clearance renale del PPX è significativamente correlata alla clearance della creatinina. La mancanza di correlazione tra l’esposizione totale, espressa come AUC, con la clearance della creatinina indica che la clearance totale di PPX comprende una eliminazione non renale in aggiunta alla escrezione renale. Alcuni pazienti con insufficienza renale possono mostrare un aumento dell'esposizione al PPX derivante da una bassa clearance non renale. A causa della ridotta tossicità del PPX a livello del SNC rispetto alla ropivacaina le conseguenze cliniche sono considerate trascurabili nel trattamento a breve termine. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi non sono stati studiati. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della ropivacaina è stata caratterizzata mediante l'analisi dei dati di farmacocinetica di una popolazione formata da 192 bambini tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione di ropivacaina non legata, del metabolita PPX ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata sono in funzione sia del peso corporeo, sia dell'età, fino a quando la funzione epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzione della clearance della frazione non legata di ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata entro i 2 anni di vita. Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l'infusione epidurale. La clearance della ropivacaina non legata (Clu), per età superiori a 6 mesi, ha raggiunto valori all'interno dell’intervallo degli adulti. I valori di clearance totale della ropivacaina (Cl), riportati nella tabella 4 sotto, sono quelli non influenzati dall'aumento post-operatorio della AAG. Tabella 4 Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dalla analisi di una popolazione pediatrica. Analisi farmacocinetica. Età Peso corporeoa Club Vuc Cld t1/2 e t1/2pp

Gruppo kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Neonati 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 mese 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 mesi 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 anno 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 anni 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 anni 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a) peso corporeo mediano per fascia di età - WHO database. b) clearance della ropivacaina non legata c) volume di distribuzione della ropivacaina non legata d) clearance totale della ropivacaina e) emivita terminale della ropivacaina f) emivita terminale di PPX La media della massima concentrazione plasmatica non legata (Cumax) simulata, dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata Cumax (tmax ) diminuisce con l'aumentare dell'età (Tabella 5). La media delle concentrazioni plasmatiche non legate simulate al termine di 72 ore di infusione epidurale continua alla dose raccomandata ha evidenziato livelli maggiori nei neonati rispetto agli infanti e ai bambini (vedere paragrafo 4.4). Tabella 5 Media e range di Cumax non legata simulata dopo un singolo blocco caudale Gruppo di età Dose Cu max a t max b Cu max c (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l) 0-1 mese 2,00 0,0582 2,00 0,05 - 0,08 (n=5) 1-6 mesi 2,00 0,0375 1,50 0,02 - 0,09 (n=18) 6-12 mesi 2,00 0,0283 1,00 0,01 - 0,05 (n=9) 1-10 anni 2,00 0,0221 0,50 0,01 - 0,05 (n=60) a) concentrazione plasmatica massima non legata b) Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata c) Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata A 6 mesi di vita, il valore soglia per il cambio della dose raccomandata per l'infusione epidurale continua, la clearance di ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiunge rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L'esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all'immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita. Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nella analisi della popolazione, indicano che per un singolo blocco caudale la dose raccomandata deve essere aumentata di un fattore di 2,7 nel gruppo dei più giovani e di un fattore di 7,4 nel gruppo da 1 a 10 anni, in modo tale che la predittività del limite superiore d

intervallo di confidenza del 90% raggiunga la soglia della tossicità sistemica. I fattori di corrispondenza per l'infusione epidurale continua sono rispettivamente 1,8 e 3,8. In uno studio in bambini di età compresa tra 1 e 12 anni (n=22) con singolo blocco dei nervi ileoinguinale e ileoipogastrico usando 3 mg/kg di ropivacaina 5 mg/ml, l’assorbimento di ropivacaina è stato rapido, con picco di concentrazione plasmatica raggiunto dopo 15 - 64 minuti dall’inizio della iniezione. Per la ropivacaina totale, il valore medio di Cmax è stato 1,5±0,9 mg/L (con il valore più alto pari a 4,8 mg/L) con una emivita di eliminazione media di 2,0±1,7 ore. La concentrazione plasmatica di ropivacaina libera calcolata dopo 30 minuti era di 0,05 ± 0,03 mg/l ed il range alla C max è 0,02-0,136 mg/l. Le simulazioni sulle somme delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/L, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/L). L’ intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/L, un quinto della soglia di tossicità. In uno studio di letteratura che comparava la farmacocinetica di una singola iniezione di ropivacaina 5 mg/ml nel blocco dei nervi ileoinguinaleileoipogastrico, con tecnica eco-guidata e tecnica landmark guidata, la tecnica ecoguidata ha dato un aumento del 45 – 56% dei livelli di Cmax e AUC, rispettivamente, ed una riduzione del 19 % del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica. Pertanto, con la tecnica eco-guidata possono essere utilizzati dosaggi piu bassi (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base agli studi farmacologici convenzionali di tollerabilità, di tossicità a dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all'azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità). 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acido cloridrico (regolatore di pH) Sodio idrossido (regolatore di pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Nelle soluzioni alcaline possono verificarsi precipitazioni in quanto ropivacaina è scarsamente solubile a pH superiore a 6,0.

6.3 Periodo di validità

Validità prima dell’apertura 3 anni Validità dopo la prima apertura Da usare immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

6.6 Natura e contenuto del contenitore

10 ml in fiala di polipropilene trasparente. Le fiale in polipropilene sono state appositamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer lock e Luer fit. Confezioni: 1, 5, 10 fiale in blister. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.7 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione Ropivacaina Kabi è destinata a essere utilizzata una sola volta. Eliminare qualsiasi soluzione non utilizzata. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. La soluzione deve essere utilizzata solo se è chiara, praticamente priva di particelle e se il contenitore è intatto. Il contenitore intatto non deve essere posto nuovamente in autoclave. Smaltimento Qualsiasi prodotto medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Fresenius Kabi Italia S.r.l. Via Camagre, 41 37063 Isola della ScalaVerona

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

0405914671 fiala in PP da 10 ml in blister 0405914795 fiale in PP da 10 ml in blister 04059148110 fiale in PP da 10 ml in blister

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

5 dicembre 2011/25 Maggio 2016

10. Data di revisione del testo