ROPIVACAINA MOLTENI

1. Denominazionedel medicinale

Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione iniettabile Ropivacaina Molteni 7,5 mg/ml soluzione iniettabile Ropivacaina Molteni 10 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione: 1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di ropivacaina cloridrato 1 sacca da 100 ml contiene 200 mg di ropivacaina cloridrato 1 sacca da 200 ml contiene 400 mg di ropivacaina cloridrato Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione iniettabile: 1 ml di soluzione per iniezione contiene 2 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 10 ml contiene 20 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 20 ml contiene 40 mg di ropivacaina cloridrato Ropivacaina Molteni 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: 1 ml di soluzione per iniezione contiene 7,5 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 10 ml contiene 75 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 20 ml contiene 150 mg di ropivacaina cloridrato Ropivacaina Molteni 10 mg/ml soluzione iniettabile: 1 ml di soluzione per iniezione contiene 10 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 10 ml contiene 100 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 20 ml contiene 200 mg di ropivacaina cloridrato Eccipienti con effetto noto: 1 ml di soluzione contiene 3 mg di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione: Soluzione per infusione Ropivacaina Molteni 2 mg/ml -7,5 mg/ml – 10 mg/ml soluzione iniettabile:

Soluzione iniettabile Soluzione acquosa sterile, chiara, incolore, isotonica con pH tra 4,0-6,0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ropivacaina Molteni 7,5 mg/ml e 10 mg/ml soluzione iniettabile è indicata negli adulti e nei bambini sopra i 12 anni di età. Anestesia chirurgica:  blocchi epidurali, incluso parto cesareo  blocchi dei nervi maggiori  blocchi del campo chirurgico Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione iniettabile e per infusione è indicata negli adulti e nei bambini sopra i 12 anni di età per: Trattamento del dolore acuto:  infusione epidurale continua o somministrazione in bolo intermittente per dolore post-operatorio o nell'analgesia del parto  blocchi del campo chirurgico  blocco continuo dei nervi periferici per infusione continua o per iniezioni in bolo intermittenti, ad esempio per il trattamento del dolore post-operatorio Negli infanti da 1 anno e nei bambini fino a 12 anni inclusi per (peri e post operatorio):  blocco singolo e continuo dei nervi periferici Nei neonati, negli infanti e nei bambini fino a 12 anni inclusi per (peri e post operatorio):  Blocco epidurale caudale  Infusione epidurale continua

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ropivacaina cloridrato deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione. Posologia ADULTI E ADOLESCENTI SOPRA I 12 ANNI DI ET

La tabella seguente è una guida ai dosaggi nei tipi di blocco più comunemente usati. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull'esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato fisico del paziente. Tabella 1: adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni Conc mg/ml Volume ml Dose (§) mg Inizio attività minuti Durata ore ANESTESIA CHIRURGICA Somministrazione epiduralelombare Chirurgia 7,5 10,0 15-25 15-20 113-188 150-200 10-20 10-20 3-5 4-6 Taglio cesareo 7,5 15-20 113-150 (1) 10-20 3-5 Somministrazione epiduraletoracica Per determinare il blocco per il controllo del dolore post-operatorio 7,5 5-15 (dipende dal livello dell'iniezione) 38-113 10-20 n/a (2) Blocco dei nervi maggiori * Blocco del plesso brachiale 7,5 30-40 225-300 3 ) 10-25 6-10 Blocco del campo chirurgico (es.: blocco dei nervi minori ed infiltrazione) 7,5 1-30 7,5-225 1-15 2-6 TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO Somministrazione epiduralelombare Bolo Iniezioni intermittenti(top-up) (es.: analgesia del travaglio e del parto) Infusione continua es.: - analgesia del travaglio e del parto - controllo del dolore post-operatorio 2,0 2,0 2,0 2,0 10-20 10-15 (intervallo minimo 30 min.) 6-10 ml/h 6-14 ml/h 20-40 20-30 12-20 mg/h 12-28 mg/h 10-15 n/a n/a 0,5-1,5 n/a n/a Somministrazione epiduraletoracica Infusione continua (controllo del dolore post-operatorio) 2,0 6-14 ml/h 12-28 mg/h n/a n/a Blocco del campo chirurgico (es.: blocco dei nervi minori e infiltrazione) 2,0 1-100 2,0-200 1-5 2-6 Blocco dei nervi periferici (blocco femorale o interscalenico) Infusione continua o iniezioni intermittenti (es.: trattamento del dolore post-operatorio) 2,0 5 -10 ml/h 10-20 mg/h n/a n/a (§) Le dosi riportatein tabella sono quelle ritenutenecessarie per produrreun adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l'uso negli adulti. Possono tuttaviamanifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna "dose" sono riportatigli intervalli di dose mediamente necessari. Testidi riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspettiche influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. * In riferimento al blocco dei nervi maggiori, può essere consigliata una dose solo per il blocco del plesso brachiale. Per gli altri tipi di blocco dei nervi maggiori, possono essere richieste dosi più basse. Tuttavia, al momento, non esisteesperienza di specifiche dosi raccomandate per altri tipidi blocco. 1. Si devono somministrare dosi crescenti partendo da una dose di circa 100 mg (97,5 mg = 13 ml; 105 mg = 14 ml) nell'arco di 3-5 minuti. Se necessario si possono utilizzaredue dosi ulteriori per un totaledi 50 mg addizionali. 2. n/a = non applicabile. 3. La dose per il blocco dei nervi maggiori deve essere adattata in accordo al sito di somministrazione e allo stato del paziente.

I blocchi dei plessiinterscalenico e sopraclavicolare brachiale possono essere associati ad una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato (vedere paragrafo 4.4). In generale, l'anestesia chirurgica (per es. per somministrazione epidurale) richiede l'uso di concentrazioni e dosaggi più elevati. Si raccomanda l'utilizzo di Ropivacaina cloridrato 10 mg/ml soluzione per iniezione per anestesie epidurali in interventi chirurgici ove sia richiesto un blocco motorio completo. Sono raccomandate concentrazioni e dosaggi più bassi per l'analgesia (per es. per somministrazione epidurale per il trattamento del dolore acuto). Modo di somministrazione Per uso perineurale ed epidurale Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. Quando deve essere iniettata una dose elevata si raccomanda di effettuare una dose test di 3-5 ml di lidocaina con adrenalina. L'accidentale iniezione intravascolare può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca, mentre l'accidentale iniezione intratecale può essere riconosciuta dai segni di blocco spinale. L'aspirazione deve essere effettuata prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente o a dosi incrementali, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. Nel blocco epidurale in chirurgia, sono state utilizzate e ben tollerate dosi singole fino a 250 mg di ropivacaina cloridrato. Nel blocco del plesso brachiale una dose singola di 300 mg è stata somministrata in un numero limitato di pazienti. Tale dosaggio è risultato essere ben tollerato. Quando si effettuano blocchi prolungati, sia mediante infusione continua, sia per somministrazione in bolo ripetuta, deve essere considerato il possibile rischio di raggiungere concentrazioni plasmatiche tossiche o di indurre danno neuronale a livello locale. Dosi cumulative fino a 675 mg di ropivacaina somministrate nell'arco di 24 ore per analgesia chirurgica e nel periodo post-operatorio sono state ben tollerate negli adulti, così come infusioni epidurali continue fino a 28 mg/h per 72 ore nel periodo post-operatorio. In un numero limitato di pazienti sono state somministrate dosi più alte fino a 800 mg/die con un numero relativamente basso di reazioni avverse. Per il controllo del dolore post-operatorio si raccomanda la seguente tecnica: a meno che non sia già stato indotto prima dell'intervento, si effettua un blocco epidurale con la ropivacaina cloridrato 7,5 mg/ml somministrata mediante catetere epidurale. L'analgesia viene quindi mantenuta con infusione della ropivacaina cloridrato 2 mg/ml. Nella maggior parte dei casi di dolore post-operatorio, da moderato a severo, la velocità di infusione di 6-14 ml/h (12-28 mg/h) mantiene un'analgesia adeguata, con un blocco motori

lieve e non progressivo. La durata massima del blocco epidurale è di 3 giorni. In ogni caso, deve essere effettuato un attento monitoraggio dell'effetto analgesico al fine di rimuovere il catetere non appena l'intensità del dolore lo consenta. Con questa tecnica si è osservata una significativa riduzione della necessità di utilizzare oppioidi. Negli studi clinici è stata somministrata, per un periodo massimo di 72 ore, un'infusione epidurale della ropivacaina cloridrato 2 mg/ml, da sola o miscelata con il fentanil 1-4 µg/ml, per il controllo del dolore postoperatorio. La combinazione della ropivacaina cloridrato con il fentanil ha fornito un controllo migliore del dolore, ma ha causato effetticollaterali dovuti all'oppioide. La combinazione della ropivacaina cloridrato e il fentanil è stata studiata solo per la ropivacaina cloridrato 2 mg/ml. Quando si effettuano blocchi prolungati dei nervi periferici, sia attraverso infusione continua che attraverso iniezioni ripetute, devono essere valutati i rischi di raggiungere una concentrazione plasmatica tossica o di causare danni neuronali a livello locale. Negli studi clinici, il blocco del nervo femorale prima dell'intervento chirurgico è stato ottenuto con 300 mg della ropivacaina cloridrato 7,5 mg/ml e il blocco interscalenico con 225 mg della ropivacaina cloridrato 7,5 mg/ml. L'analgesia è stata poi mantenuta con la ropivacaina cloridrato 2 mg/ml. Le velocità di infusione o le iniezioni intermittenti di 10-20 mg ogni ora per 48 ore hanno fornito una analgesia adeguata e sono state ben tollerate. Nel parto cesareo non è documentato l'uso della ropivacaina cloridrato a concentrazioni superiori di 7,5 mg/ml.

PAZIENTI PEDIATRICI Tabella 2: blocco epidurale in pazienti pediatrici da 0 (neonati a termine) a 12 anni inclusi Conc. mg/ml Volume ml/kg Dose (§) mg/kg TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO (peri e post-operatorio) Somministrazione epidurale caudale iniezionesingola Blocchi al di sotto del livello T12, in bambini con peso corporeo fino a 25 kg 2 1 2 Infusione epidurale continua In bambini con peso corporeo fino a 25kg 0-6 MESI Bolo(a) Infusione fino a 72 ore 6-12 MESI Bolo(a) Infusione fino a 72 ore 1-12 ANNI Bolo(b) Infusione fino a 72 ore 2 2 2 2 2 2 0,5-1 0,1 ml/Kg/h 0,5-1 0,2 ml/Kg/h 1 0,2 ml/Kg/h 1-2 0,2 mg/Kg/h 1-2 0,4 mg/Kg/h 2 0,4 mg/Kg/h (§)La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l'uso in pediatria. Possono verificarsi variazioni individuali. In bambini con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso corporeo ideale. Il volume per blocchi singoli caudale epidurale e per boli epidurali non devono superare 25 ml per ogni paziente. I testidi riferimento devono essere consultatisia riguardo gli aspettiche influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. (a) Le dosi più basse sono raccomandate per blocchi epidurali toracici mentre le dosi più alte sono raccomandate per blocchi epidurali caudali o lombari. (b) Raccomandato per blocchi epidurali lombari. Si consiglia di ridurre la dose del bolo in caso di analgesia epidurale toracica. L’uso di Ropivacaina 7.5 mg/ml e 10 mg/ml nei bambini può essere associato ad eventi tossici sistemici e centrali. Le concentrazioni più basse (2mg/ml, 5mg/ml) sono più appropriate in questa classe di pazienti. L’uso della ropivacaina in bambini prematuri non è stato documentato.

Tabella 3: blocco dei nervi periferici in infanti e bambini di età compresa tra 1 e 12 anni Conc. mg/ml Volume ml/kg Dose (§) mg/kg TRATTAMENTO DEL DOLORE ACUTO (peri e post-operatorio) Blocco epidurale caudale singolo Iniezioni singole per il blocco dei nervi periferici ad es. blocco del nervo ilioinguinale, blocco del plesso brachiale, blocco del compartimento della fascia iliaca Blocchi multipli 2,0 2.0 0.5-0.75 0.5-1.5 1.0-1.5 1.0-3.0 Infusione continua peril blocco dei nervi periferici nei bambini tra 1 e 12 anni Infusione fino a 72 ore 2.0 0.1-0.3 ml/kg/h 0.2-0.6 mg/kg/h (§)La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l'uso in pediatria. Possono verificarsi variazioni individuali. In bambini con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul p eso corporeo ideale. Il volume per blocchi singoli caudale epidurale e per boli epidurali non devono superare 25 ml per ogni paziente. I t esti di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Le singole iniezioni, per il blocco del nervo periferico (ad es. blocco del nervo ilioinguinale, blocco del plesso brachiale), non devono superare 2.5-3.0 mg/kg. Le dosi proposte per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono delle linee guida per l’utilizzo nei bambini senza gravi patologie. Dosi più conservative ed uno stretto monitoraggio sono invece raccomandati in presenza di bambini con grave patologia. Modo di somministrazione Per uso perineurale ed epidurale Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l'iniezione. Se si manifestassero sintomi di tossicità, l'iniezione deve essere immediatamente interrotta. Nella maggioranza dei pazienti, una singola iniezione epidurale caudale della ropivacaina cloridrato 2 mg/ml al di sotto del livello T12 produce un'analgesia postoperatoria adeguata quando viene utilizzata una dose di 2 mg/kg in un volume di 1 ml/kg. Il volume dell'iniezione epidurale caudale può essere adattato per raggiungere una diversa distribuzione del blocco sensoriale, come indicato nei testi di riferimento. Nei bambini sopra i 4 anni di età, sono state valutate dosi fino a 3 mg/kg per una concentrazione della ropivacaina pari a 3 mg/ml. Comunque, a questa concentrazione è associata un'elevata incidenza di blocco motorio.

È raccomandato il frazionamento della dose calcolata di anestetico locale, qualunque sia la via di somministrazione.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o ad altri anestetici locali di tipo amidico.  Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni tipiche dell'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale usato.  Anestesia endovenosa regionale.  Anestesia paracervicale ostetrica.  Ipovolemia.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato. Inoltre, devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e al trattamento d'emergenza. I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco. Il clinico responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare (vedere paragrafo 4.2) e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, della tossicità sistemica e di altre complicazioni (vedere paragrafo 4.8 e 4.9), come un'iniezione subaracnoidea accidentale che può portare ad un blocco spinale alto con apnea e ipotensione. Si sono verificate convulsioni con maggiore frequenza dopo blocco del plesso brachiale e blocco epidurale. Verosimilmente ciò deriva o da un'accidentale iniezione intravascolare o da un rapido assorbimento dal sito dell'iniezione. Usare cautela per evitare di praticare iniezioni in zone infiammate Cardiovascolare I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetticardiaci possono essere additivi. Sono stati riportati rari casi di arresto cardiaco durante l'uso della ropivacaina cloridrato in anestesia epidurale o nel blocco dei nervi periferici, specialmente a seguito di una somministrazione intravascolar

accidentale nei pazienti anziani e nei pazienti con concomitante malattia cardiaca. In alcuni casi la rianimazione è stata difficile. In caso di arresto cardiaco, può essere necessario un impegno di rianimazione protratto per aumentare le possibilità di successo. Blocco a livello cervicale e della testa Alcune procedure di anestesia locale, come le iniezioni nelle regioni della testa e del collo, possono essere associate ad una più elevata frequenza di reazioni avverse gravi, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato. Blocco a livello dei nervi maggiori periferici I blocchi dei nervi maggiori periferici possono comportare la somministrazione di un volume maggiore di anestetico locale in un'area altamente vascolarizzata, spesso in prossimità di grandi vasi sanguigni, dove esiste un aumentato rischio di iniezione intravascolare e/o un rapido assorbimento sistemico, che può portare ad una elevata concentrazione plasmatica. Ipersensibilità Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo amidico. Ipovolemia I pazienti affetti da ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti ad improvvisa e grave ipotensione durante l'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale usato. Pazienti in condizioni generali precarie I pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell'età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o gravi alterazioni della funzionalità renale, richiedono una speciale attenzione, sebbene l'anestesia regionale sia frequentemente indicata in questi pazienti. Pazienti con alterata funzionalità epatica e renale La ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave malattia epatica; la somministrazione di dosi ripetute può dover essere ridotta a causa del ritardo nell'eliminazione. Quando viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con funzionalità renale compromessa, normalmente non è necessario modificarne la dose. L'acidosi e l

diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica. Porfiria acuta Ropivacaina soluzione iniettabile e per infusione è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta deve essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia. Condrolisi Ci sono state segnalazioni post–marketing di condrolisi nei pazienti che hanno ricevuto un’infusione continua intra–articolare post–operatoria di anestetici locali, tra cui ropivacaina. La maggior parte dei casi segnalati di condrolisi hanno coinvolto l’articolazione della spalla. L’infusione continua intra–articolare non è una indicazione approvata per la Ropivacaina. L’infusione continua intrarticolare con la Ropivacaina deve essere evitata,poiché l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite. Eccipienti con azioni/effetti noti Questo medicinale contiene 3mg di sodio per ml, ciò va tenuto in considerazione nei pazienti in dieta controllata per il sodio. Somministrazione prolungata Una somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2,quali fluvoxamina ed enoxacina (vedere paragrafo 4.5). Pazienti pediatrici Nei neonati è richiesta una attenzione particolare a causa della via metabolica immatura. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche della ropivacaina osservate negli studi clinici, suggeriscono che potrebbe verificarsi un aumento del rischio di tossicità sistemica in questo gruppo di pazienti, specialmente durante l’infusione epidurale continua. Le dosi raccomandate nei neonati si basano su limitati dati clinici. Quando la ropivacaina è utilizzata in questi pazienti devono essere monitorate sia la tossicità sistemica (ad es. da segnali di tossicità a livello del SNC, ECG, SpO2) sia la neurotossicità locale (es. recupero prolungato) anche dopo la fine dell’infusione, considerata la lenta eliminazione nei neonati. La sicurezza e l’efficacia di Ropivacaina 7.5 e 10 mg/ml, nei bambini fino a 12 anni inclusi, non sono state ancora stabilite. La sicurezza e l’efficacia di Ropivacaina 2mg/ml per il blocco del campo chirurgico, nei bambini di età fino a 12 anni inclusi non sono state ancora stabilite.

La sicurezza e l’efficacia della Ropivacaina 2mg/ml per il blocco nervoso periferico, negli infanti di età al di sotto 1 anno non sono state ancora stabilite.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La ropivacaina Cloridrato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. L'uso contemporaneo della ropivacaina cloridrato con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti(avversi). Non sono stati condotti studi specifici di interazione con la ropivacaina e gli antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casisi raccomanda cautela (vedere paragrafo 4.4). Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita della ropivacaina, la 3idrossi ropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea della fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente del citocromo CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con la ropivacaina se dati in concomitanza a una sua prolungata somministrazione. La somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con potenti inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4). In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea del ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente del CYP3A4. Tuttavia l'inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica. In vitro la ropivacaina è un inibitore competitivo del CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull'utilizzo della ropivacaina nella donna in gravidanza. Gli studi sperimentali condotti negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente a gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento Non sono disponibili dati sull'escrezione della ropivacaina nel latte materno. Fertilità Non esistono dati

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Generali Il profilo delle reazioni avverse della ropivacaina è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo amidico a lunga durata d'azione. Le reazioni avverse devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, quali ad esempio una diminuzione della pressione sanguigna e bradicardia durante blocco spinale/epidurale. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse al farmaco sono state classificate in base alle seguenti frequenze: molto comune (1/10), comune ( 1/100 a < 1/10), non comune ( 1/1000 a < 1/100), raro (1/10.000 a < 1/1000) molto raro (<

Classificazionepersistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi psichiatrici Non comune Ansietà Patologie del sistema nervoso Comune Non comune Non nota Parestesia, capogiri, cefalea Sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (convulsioni, attacchi di grande male, crisi epilettiche, sensazione di testa vuota, parestesia periorale, ipoestesia della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremori)*, ipoestesia Discinesia Patologie cardiache Comune Raro Bradicardia, tachicardia Arresto cardiaco, aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune Comune Non comune Ipotensione(a) Ipertensione Sincope Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune Comune Nausea Vomito(b) Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione dell’urina Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Non comune Rialzo della temperatura, brividi Ipotermia Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, edema angioneurotico e orticaria) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Maldi schiena * questi sintomi si manifestano di solito a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale, di sovradosaggio o di rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9) (a) L’ipotensione è meno frequente nei bambini (>1/100); (b) Il vomito è più frequente nei bambini (>1/10) Reazioni avverse al farmaco correlate alla classe di appartenenza Complicazioni neurologiche Indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, sono state associate all'anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell'arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare sequele permanenti.

Blocco spinale totale Il blocco spinale totale si può manifestare quando una dose epidurale viene accidentalmente somministrata per via intratecale. Tossicità acuta sistemica Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un'alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un'iniezione intravascolare accidentale, da sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da un'area molto vascolarizzata (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi. Tossicità del Sistema nervoso centrale La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di gravità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali: disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, capogiri, sensazione di testa vuota ronzio e parestesia. Gli effetti più severi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l'instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni da grande male a causa dell'aumentata attività muscolare e di una interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercapnia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L'acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali. Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione degli anestetici locali dal sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco. Tossicità del Sistema cardiovascolare La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari l'infusione endovenosa della ropivacaina ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità. Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con benzodiazepine o barbiturici.

Nei bambini, può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità da anestetico locale in quanto possono non essere in grado di esprimersi verbalmente. Vedere paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini si presuppone siano uguali a quelle negli adulti ad eccezione dell’ipotensione che si verifica meno spesso nei bambini (< 1 su 10) e del vomito che si verifica più spesso nei bambini (>1 su 10). Nei bambini i primi segni di tossicità da anestetico locale sono difficili da individuare dal momento che possono non essere in grado di esprimerli verbalmente (vedere anche paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Trattamento della tossicità acuta sistemica Vedere paragrafo 4.9

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediati effetti tossici sistemici (da pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica può non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione e pertanto i segni di tossicità possono essere ritardati. (vedere paragrafo 4.8). Trattamento La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente interrotta se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e sintomi del SNC (convulsioni e depressione del SNC) che devono essere rapidamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmacianticonvulsivanti. Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l'acidosi.

In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e o farmaci inotropi. Ai bambini deve essere somministrato un dosaggio adeguato all’età ed al peso. In caso di arresto cardiaco, può essere necessario un impegno di rianimazione protratto per aumentare le possibilità di successo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01BB09. La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d'azione, che presenta sia effetti anestetici, sia effetti analgesici. Ad alte dosi la ropivacaina produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con blocco motorio limitato e non progressivo. Il meccanismo d'azione è ascrivibile ad una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l'aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale. La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d'azione. L'inizio dell'attività e la durata dell'efficacia anestetica a livello locale, dipendono dal sito di somministrazione e dal dosaggio e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. adrenalina). Per i dettagli riguardanti l'inizio dell'attività e la durata dell'azione si rimanda alla tabella 1 riportata nel paragrafo "Posologia e modo di somministrazione". In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Alla dose massima tollerata si sono manifestati i sintomi attesi a carico del sistema nervoso centrale. Gli studi clinici con questo principio attivo indicano un buon margine di sicurezza se usato in maniera adeguata alle dosi raccomandate.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma enantiomera levogira pura (S-(-)- enantiomero. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina. La concentrazione plasmatica della ropivacaina dipende dal dosaggio, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. La ropivacaina segue una cinetica lineare e la C max è proporzionale alla dose. La ropivacaina mostra, nell'adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell'ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nell’eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l'emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa. La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell'ordine di 440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un'emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. La ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1-acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%. Durante l'infusione epidurale continua e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina α1-acida. Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale. Poiché la ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, la sua veloc ità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata. Negli studi clinici condotti nei bambini e negli adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta ad un aumentato legame con le proteine che determina una diminuzione della clearance totale ed un aumento della concentrazione plasmatica totale. La clearance della ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili osservate durante l’infusione post-operatoria. È la concentrazione plasmatica non legata ad essere correlata alla tossicità ed agli effetti farmacodinamici sistemici. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l'equilibrio fra la frazione legata e quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quell

osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre. La ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l'86% della dose viene escreta nelle urine e di questo solo l'1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossiropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L'escrezione urinaria della 4-idrossiropivacaina, del metabolita N-dealchilato (PPX) e del 4-idrossidealchilato è pari all'1-3%. La 3-idrossiropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma. Un simile quadro metabolico è stato osservato nei bambini al di sopra di un anno. Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo della ropivacaina. Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione (iniettabile) Pediatria La farmacocinetica della ropivacaina è stata caratterizzata sulla base dei dati ottenuti dall’analisi dei dati di farmacocinetica su un pool di popolazione di 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione della ropivacaina non legata, del metabolita N-dealchilato (PPX) ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata dipendono sia dal peso corporeo, sia dalla età, fino a quando la funzionalità epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzionalità della clearance della frazione non legata della ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolica PPXentro 1 anno ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata entro i due anni di vita. Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché il PPXha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l’infusione epidurale. La clearance della ropivacaina non legata (Clu), per bambini di età superiore a 6 mesi ha raggiunto valori entro il range degli adulti. I valori di clearance totale della ropivacaina (CL) riportati nella tabella seguente sono quelli non influenzati dall’aumento post-operatorio della AAG. Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dall’analisi di una di popolazione pediatrica PK analis

Età Peso corporeo a Clu b Vu c CL d t1/2 e t1/2ppx f Gruppo kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Neonati 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 mese 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 mesi 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 anno 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 anni 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 anni 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a peso corporeo medio per fascia di età – WHO database. b clearance della ropivacaina non legata c volume di distribuzione della ropivacaina non legata d clearance totale della ropivacaina e emivita terminale della ropivcaina f emivita terminale del PPX La media simulata della massima concentrazione plasmatica non legata (Cumax), dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata (tmax) diminuisce con l’aumentare dell’età. La media simulata della concentrazione plasmatica non legata alla fine di un’infusione epidurale continua di 72 ore alla dose raccomandata ha evidenziato livelli più alti nei neonati rispetto ai lattanti ed ai bambini (vedere anche paragrafo 4.4). Media simulata e range osservato di Cumax non legata dopo un singolo blocco caudale Gruppo di età Dose Cumax a tmax b Cumax c (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l) 0-1 mese 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 mesi 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18) 6-12 mesi 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 anni 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a Concentrazione plasmatica massima non legata b Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata c Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata Al sesto mese di vita, che corrisponde al valore soglia per il cambio della dose raccomandata per l’infusione epidurale continua, la clearance della ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiungono rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L’esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all’immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita.

La stima della concentrazione totale plasmatica della ropivacaina non legata e del PPX, basata su parametri di farmacocinetica e sull’analisi della varianza nella popolazione indica che la dose raccomandata per un singolo blocco caudale deve essere aumentata di un fattore 2,7 nel gruppo dei più piccoli e di un fattore 7,4 nel gruppo di età da 1 a 10 anni in modo che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% arrivi alla soglia della tossicità sistemica. I fattori corrispondenti per l’infusione epidurale continua sono 1,8 e 3,8 rispettivamente. La stima delle concentrazioni totali plasmatiche della ropivacaina non legata e del PPX, basata sui parametri di farmacocinetica e sull’analisi della varianza nella popolazione indica che, per gli infanti e i bambini da 1 a 12 anni che ricevono 3mg/kg per il blocco singolo del nervo periferico (ilio inguinale), la media del picco della concentrazione non legata dopo 0.8 ore è di 0.0347 mg/L, un decimo della soglia di tossicità (0.34 mg/L). Il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% per le massime concentrazioni plasmatiche non legate è 0.074mg/L, un quinto della soglia di tossicità. Ugualmente per il blocco continuo del nervo periferico (0.6 mg/kg di ropivacaina per 72 ore), preceduto da un blocco singolo con 3 mg/kg di ropivacaina, la media del picco della concentrazione non legata è 0.053 mg/L. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% per le massime concentrazioni plasmatiche non legate è 0.088mg/L, un quarto della soglia di tossicità.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all'azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acido cloridrico 3.6% p/v (E507) Idrossido di sodio (E524) per correzione di pH Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Studi condotti sulle soluzioni alcaline hanno confermato la scarsa solubilità della ropivacaina a pH superiore a 7,0 e che possono verificarsi precipitazioni. Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione per infusione 30 mesi Periodo di validità dopo la prima apertura: Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se ciò non avviene le condizioni e i tempi di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma, non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2-8°C. Per le miscele vedere paragrafo 6.6. Ropivacaina Molteni 2 mg/ml (7,5 mg/ml; 10 mg/ml) soluzione iniettabile 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non refrigerare o congelare. Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione Per la conservazione dopo l'apertura di Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione per infusione vedere paragrafo 6.3

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione: - Sacca sterile in polipropilene trasparente da 100 ml in blister sterile, confezione da 5 - Sacca sterile in polipropilene trasparente da 200 ml in blister sterile, confezione da 5 Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione iniettabile:

- Fiala sterile in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 5 - Fiala in vetro trasparente da 10 ml di classe idrolitica I in blister di plastica, confezione da 5 - Fiala sterile in polipropilene trasparente da 20 ml in blister sterile, confezione da 5 Ropivacaina Molteni 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: - Fiala sterile in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 5 - Fiala in vetro trasparente da 10 ml di classe idrolitica I in blister di plastica, confezione da 5 - Fiala sterile in polipropilene trasparente da 20 ml in blister sterile, confezione da 5 Ropivacaina Molteni 10 mg/ml soluzione iniettabile: - Fiala sterile in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 5 - Fiala in vetro trasparente da 10 ml di classe idrolitica I in blister di plastica, confezione da 5 - Fiala sterile in polipropilene trasparente da 20 ml in blister sterile, confezione da 5 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ropivacaina Molteni 2-7,5-10 mg/ml soluzione iniettabile: La soluzione iniettabile è priva di conservanti ed è monouso. Eventuali residui di soluzione devono essere eliminati. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso: utilizzare solo soluzioni chiare e prive di particelle. Il contenitore non deve essere risterilizzato: nei casi in cui è richiesta una sterilità anche della superficie esterna deve essere utilizzata la confezione integra in blister sterile. Le fiale in polipropilene sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer Lock e Luer. Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione per infusione La soluzione per infusione è priva di conservanti ed è monouso. Eventuali residui di soluzione devono essere eliminati. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso specialmente se miscelato con altri medicinali: utilizzare solo soluzioni chiare e prive di particelle. Sulla sacca sono presenti sia l’attacco per il dispositivo di infusione sia il sito di iniezione per introdurre nella soluzione altri medicinali. Ropivacaina Molteni 2 mg/ml soluzione per infusione è compatibile dal punto di vista chimico e fisico con i seguenti farmaci:

Concentrazione della ropivacaina: 1-2 mg/ml Farmaco Concentrazione * Fentanil citrato 1,0-10,0 microgrammi/ml Sufentanil citrato 0,4-4,0 microgrammi/ml Morfina solfato 20,0-100,0 microgrammi/ml Clonidina cloridrato 5,0-50,0 microgrammi/ml * L'intervallo di valori di concentrazione riportato in tabella è più ampio rispetto a quanto utilizzato nella pratica clinica. Le infusioni epidurali di ropivacaina/sufentanil citrato, ropivacaina/morfina solfato e ropivacaina/clonidina cloridrato non sono statevalutate in studiclinici. Le miscele sono stabili dal punto di vista chimico e fisico per 30 giorni, se conservate a temperatura compresa tra 20 e 30°C. Da un punto di vista microbiologico, le miscele devono essere utilizzate immediatamente. Se ciò non avviene, le condizioni e i tempi di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 e 8°C.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A. Strada Statale 67 Frazione Granatieri 50018 Scandicci (Firenze) - Italia tel: +39 05573611 fax: +39 055 720057 e-mail: [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione per infusione 5 sacche PP da 100 ml: AIC n.038920017 Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione per infusione 5 sacche PP da 200 ml: AIC n. 038920029 Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale PP da 10 ml: AIC n. 038920031 Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale in vetro da 10 ml: AIC n. 038920118 Ropivacaina Molteni 2mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale PP da 20 ml: AIC n. 038920043 Ropivacaina Molteni 7.5 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale PP da 10 ml: AIC n. 038920056 Ropivacaina Molteni 7.5 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale in vetro da 10 ml: AIC n. 038920120 Ropivacaina Molteni 7.5 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale PP da 20 ml: AIC n. 038920068 Ropivacaina Molteni 10 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale PP da 10 ml: AIC n. 038920070 Ropivacaina Molteni 10mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale in vetro da 10 ml: AIC n. 038920132 Ropivacaina Molteni 10 mg/ml soluzione iniettabile 5 fiale PP da 20 ml: AIC n. 038920082

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo

…..

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELPRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Ropivacaina Molteni 5 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione per iniezione contiene 5 mg di ropivacaina cloridrato 1 fiala da 10 ml contiene 50 mg di ropivacaina cloridrato Eccipienti: 1 ml di soluzione contiene 3 mg di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso intratecale Soluzione acquosa sterile, chiara, incolore, isotonica, isobarica con pH tra 4.0-6.0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Negli adulti - somministrazione intratecale in anestesia chirurgica Negli infanti da 1 anno e nei bambini fino a 12 anni inclusi, per il trattamento del dolore acuto (peri e post operatorio): blocco singolo dei nervi periferici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Per uso intratecale Ropivacaina cloridrato deve essere utilizzata solo da medici esperti in anestesia regionale o sotto la loro supervisione. Posologi

ADULTI E ADOLESCENTI SOPRA I 12 ANNI DI ETÀ La tabella seguente è una guida ai dosaggi nei tipi di blocco più comunemente usati. La dose da utilizzare deve essere la più bassa richiesta per ottenere un blocco efficace. La dose da somministrare deve essere scelta anche basandosi sull'esperienza del medico e sulla conoscenza dello stato fisico del paziente. Conc mg/ml Volume ml Dose (§) mg Inizio attività minuti Durata ore ANESTESIA CHIRURGICA Somministrazione intratecale Chirurgia 5.0 3-5 15-25 1-5 2-6 (§) Le dosi riportatein tabella sono quelle ritenutenecessarie per produrreun adeguato blocco e devono essere considerate come guida per l'uso negli adulti. Possono tuttaviamanifestarsi variazioni individuali relativamente ai tempi di inizio attività e durata. Nella colonna "dose" sono riportatigli intervalli di dose mediamente necessari. Testidi riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspettiche influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Popolazione Pediatrica La somministrazione intratecale non è stata sperimentata né nei lattanti e infanti, né nei bambini. Modo di somministrazione Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. Una iniezione intravascolare accidentale può essere riconosciuta dal temporaneo aumento della frequenza cardiaca. L'aspirazione deve essere effettuata prima e durante la somministrazione della dose principale, che deve essere iniettata lentamente o a dosi incrementali, alla velocità di 25-50 mg/minuto, tenendo sotto stretta osservazione i parametri vitali del paziente e mantenendo il contatto verbale. Se si manifestassero sintomi di tossicità la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. L’iniezione intratecale deve essere effettuata dopo che lo spazio subaracnoideo è stato identificato e il fluido cerebrospinale fuoriesce limpido dall’ago spinale o viene rilevato attraverso aspirazione. POPOLAZIONE PEDIATRICA Singola iniezione per blocco dei nervi periferic

Conc. Volume Dose (§) mg/ml ml/kg mg/kg Singola iniezione per blocco 5.0 0.5-0.6 2.5-3.0 dei nervi periferici (ad es. blocco del nervo ileoinguinale, blocco del plesso brachiale) in bambini da 1 a 12 anni (§)La dose indicata in tabella deve essere considerata come guida per l’ uso in pediatria. Possono essere necessarie variazioni individuali. In pazienti pediatrici con peso corporeo elevato è spesso necessaria una graduale riduzione del dosaggio che deve essere basata sul peso ideale. I testi di riferimento devono essere consultati sia riguardo gli aspetti che influiscono sulle tecniche specifiche di blocco, sia riguardo le esigenze individuali del paziente. Le dosi per il blocco periferico negli infanti e nei bambini forniscono linee guida per l'uso in bambini senza malattie gravi. Dosi più conservative ed un attento monitoraggio sono raccomandate per bambini con malattie gravi. Ropivacaina cloridrato 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno; l'uso di ropivacaina nei bambini prematuri non è stato documentato. Modo di somministrazione Per evitare l'iniezione intravascolare si raccomanda una accurata aspirazione prima e durante l'iniezione. I parametri vitali del paziente devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante l'iniezione. Se si manifestassero sintomi di tossicità l’iniezione deve essere immediatamente interrotta. E’ raccomandata una somministrazione graduale della dose calcolata di anestetico locale. Con le tecniche eco-guidate, spesso possono essere necessari dosaggi inferiori (vedere paragrafo 5.2). Elevate concentrazioni plasmatiche totali sono state osservate quando la ropivacaina 5 mg/ml è stata usata a dosi di 3,5 mg/kg (0,7 ml/kg) senza l’insorgenza di eventi tossici sistemici. Per i blocchi si raccomanda di usare concentrazioni inferiori di ropivacaina quando sono necessari alti volumi superiori a 3 mg/kg dose (0,6 ml/kg) (ad es. blocco del compartimento della fascia iliaca).

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità alla Ropivacaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico.  Bisogna tenere in considerazione le controindicazioni generali relative all'anestesia regionale, indipendentemente dall'anestetico locale usato.  Anestesia endovenosa regionale.  Anestesia paracervicale ostetrica.

 I blocchi dei nervi maggiori sono controindicati nei pazienti ipovolemici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le procedure di anestesia regionale devono essere sempre effettuate in aree adeguatamente attrezzate e da personale qualificato. Inoltre, devono essere a immediata disposizione gli strumenti e i farmaci necessari al monitoraggio e al trattamento d'emergenza. I pazienti sottoposti a blocco maggiore devono essere in condizioni ottimali e avere un catetere endovenoso inserito prima della procedura di blocco. Il clinico responsabile deve adottare le adeguate precauzioni per evitare una iniezione intravascolare e deve avere esperienza e conoscenze adeguate relativamente a diagnosi e trattamento degli effetti collaterali, della tossicità sistemica e di altre complicazioni. Dopo somministrazione intratecale, data la bassa dose somministrata, non si prevede il verificarsi di tossicità sistemica. Una dose eccessiva somministrata nello spazio subaracnoideo può causare un blocco spinale totale (vedi paragrafo 4.9). Cardiovascolare I pazienti trattati con antiaritmici di classe III (per es. amiodarone) devono essere attentamente controllati e un monitoraggio ECG deve essere preso in considerazione poiché gli effetti cardiaci possono essere additivi. Ipersensibilità Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di ipersensibilità crociata con altri anestetici locali di tipo amidico (vedi paragrafo 4.3). Ipovolemia I pazienti affetti da ipovolemia, dovuta a qualsiasi causa, possono essere soggetti ad improvvisa e grave ipotensione durante l'anestesia intratecale, indipendentemente dall'anestetico locale usato. Pazienti in condizioni generali precarie I pazienti in condizioni generali precarie, a causa dell'età o di altri fattori di compromissione quali blocco parziale o completo della conduzione cardiaca, patologie epatiche in stadio avanzato o grav

alterazioni della funzionalità renale, richiedono una speciale attenzione, sebbene l'anestesia regionale sia frequentemente indicata in questi pazienti. Pazienti con alterata funzionalità epatica e renale La ropivacaina viene metabolizzata dal fegato e pertanto deve essere utilizzata con cautela in pazienti con grave malattia epatica; la somministrazione di dosi ripetute può dover essere ridotta a causa del ritardo nell'eliminazione. Quando viene utilizzata in dose singola o per trattamenti a breve termine nei pazienti con funzionalità renale compromessa, normalmente non è necessario modificarne la dose. L'acidosi e la diminuita concentrazione delle proteine plasmatiche, frequentemente osservate in pazienti con insufficienza renale cronica, possono aumentare il rischio di tossicità sistemica. Porfiria acuta Ropivacaina soluzione iniettabile è probabilmente porfirinogenica e nei pazienti con porfiria acuta dovrebbe essere prescritta solo quando non sono disponibili alternative più sicure. Devono essere adottate precauzioni appropriate nei casi di pazienti vulnerabili in accordo a quanto riportato nei testi standard di riferimento e/o consultandosi con esperti di questa malattia. Eccipienti con azioni/effetti noti Questo medicinale contiene 3 mg di sodio per ml, ciò va tenuto in considerazione nei pazienti in dieta controllata per il sodio. Somministrazione prolungata Una somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori di CYP1A2, quali fluvoxamina ed enoxacina (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni"). Popolazione pediatrica La somministrazione per via intratecale nei lattanti, infanti e bambini, non è stata documentata. La sicurezza e l'efficacia di ropivacaina 5 mg/ml per blocco dei nervi periferici non sono state stabilite per bambini di età inferiore ad 1 anno.

Ropivacaina 5 mg/ml non è approvata per l’uso in bambini di età inferiore ad 1 anno. Nei neonati è richiesta una attenzione particolare a causa della via metabolica immatura. Le ampie variazioni di concentrazioni plasmatiche della ropivacaina osservate negli studi clinici, suggeriscono che potrebbe verificarsi un aumento del rischio di tossicità sistemica in questo gruppo di pazienti

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La ropivacaina Cloridrato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con altri anestetici locali o sostanze strutturalmente correlate agli anestetici locali di tipo amidico, per esempio certi antiaritmici, come lidocaina e mexiletina, in quanto gli effetti tossici sistemici sono additivi. L'uso contemporaneo della ropivacaina cloridrato con anestetici generali o oppiacei può determinare un reciproco potenziamento dei rispettivi effetti (avversi). Non sono stati condotti studi specifici di interazione con la ropivacaina e gli antiaritmici di classe III (per es. amiodarone), ma in questi casi si raccomanda cautela (vedere paragrafo 4.4). Il citocromo P450 (CYP)1A2 è coinvolto nella formazione del maggior metabolita della ropivacaina, la 3-idrossi ropivacaina. In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta fino al 77% durante la somministrazione contemporanea della fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente del citocromo CYP1A2. Di conseguenza, forti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, possono interagire con la ropivacaina se dati in concomitanza a una sua prolungata somministrazione. La somministrazione prolungata della ropivacaina deve essere evitata in pazienti trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.4). In vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina viene ridotta del 15% durante la somministrazione contemporanea del ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente del CYP3A4. Tuttavia l'inibizione di questo isoenzima non sembra avere rilevanza clinica. In vitro la ropivacaina è un inibitore competitivo del CYP2D6, ma alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in clinica non sembra inibire questo isoenzima.

4.6 Fertilità Gravidanza e allattamento

Gravidanza Tranne che per la somministrazione epidurale in ostetricia, non ci sono sufficienti dati sull'utilizzo della ropivacaina nella donna in gravidanza. Gli studi sperimentali condotti negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente a gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sull'escrezione della ropivacaina nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In relazione alla dose, gli anestetici locali possono avere una minore influenza sulla funzione mentale e sulla coordinazione, anche in assenza di evidente tossicità del sistema nervoso centrale e possono temporaneamente influire in modo negativo su locomozione e vigilanza.

4.8 Effetti indesiderati

Generali Il profilo delle reazioni avverse della ropivacaina è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo amidico a lunga durata d'azione. Le reazioni avverse devono essere distinte dagli effetti fisiologici conseguenti al blocco del nervo, quali ad esempio ipotensione e bradicardia durante l’anestesia intratecale ed effetti provocati da lesione da ago (ad esempio ematoma spinale, cefalea da puntura postdurale, meningite e ascesso epidurale). Molte delle reazioni avverse più frequentemente riportate, come nausea, vomito ed ipotensione, sono in generale molto frequenti durante l’anestesia e gli interventi chirurgici e non è possibile distinguere quelle causate dalla situazione clinica da quelle imputabili al medicinale o al blocco. Come per tutti gli anestetici locali, se una dose epidurale viene inavvertitamente somministrata per via intratecale oppure se una dose eccessivamente elevata viene somministrata per via intratecale, può verificarsi un blocco totale spinale. Reazioni avverse sistemiche e locali da Ropivacaina solitamente si verificano a causa di un dosaggio eccessivo, di un rapido assorbimento, oppure di un

somministrazione intravascolare accidentale. Tuttavia, poiché si utilizzano basse dosi per l’anestesia intratecale, non si prevedono reazioni tossiche sistemiche. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse al farmaco sono state classificate in base alle seguenti frequenze: molto comune (1/10), comune ( 1/100 a < 1/10), non comune ( 1/1000 a < 1/100), raro (1/10.000 a < 1/1000) molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dati disponibili).

Classificazionepersistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi psichiatrici Non comune Ansietà Patologie del sistema nervoso Comune Non comune Non nota Parestesie, vertigini, mal di testac Sintomi di tossicità del sistema nervoso centrale (convulsioni, attacchi di grande male, crisi epilettiche, sensazione di testa vuota, parestesia periorale, ipoestesia della lingua, iperacusia, tinnito, disturbi della vista, disartria, spasmo muscolare, tremori)*, ipoestesiac Discinesia Patologie cardiache Comune Raro Bradicardiac , tachicardia Arresto cardiaco, aritmie cardiache Patologie vascolari Molto comune Comune Non comune Ipotensionea Ipertensione Sincopec Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispneac Patologie gastrointestinali Molto comune Comune Nausea Vomitob, c Patologie renali e urinarie Comune Ritenzione dell’urinac Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Non Comune Rialzo della temperatura, brividi Ipotermiac Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, edema angioneurotico e orticaria) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Maldi schiena * questi sintomi si manifestano di solito a seguito di una somministrazione intravascolare accidentale, di sovradosaggio o di rapido assorbimento (vedere paragrafo 4.9) (a) L’ipotensione è meno frequente nei bambini (>1/100); (b) Il vomito è più frequente nei bambini (>1/10); (c) Queste reazioni sono più frequenti di quanto indicato dopo somministrazione intratecale. Reazioni avverse al farmaco correlate alla classe di appartenenza Complicazioni neurologiche Indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, sono state associate all'anestesia regionale neuropatie e alterazioni del midollo spinale (per es. sindrome dell'arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che in rari casi possono causare conseguenze permanenti. Blocco spinale total

Il blocco spinale totale si può manifestare quando una dose epidurale viene accidentalmente somministrata per via intratecale. Tossicità acuta sistemica Le reazioni sistemiche tossiche coinvolgono primariamente il sistema nervoso centrale (SNC) e il sistema cardiovascolare (SCV). Queste reazioni sono causate da un'alta concentrazione ematica di anestetico locale che può essere provocata da un'iniezione intravascolare accidentale, da sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da un'area molto vascolarizzata. Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache sono maggiormente dipendenti dal farmaco, sia in termini quantitativi, sia qualitativi. Tossicità del Sistema nervoso centrale La tossicità del sistema nervoso centrale si manifesta gradualmente con sintomi e segni di gravità crescente. Inizialmente si rilevano sintomi quali disturbi visivi o uditivi, ipoestesia periorale, capogiri, leggera euforia, ronzio e parestesia. Gli effetti più severi sono disartria, rigidità muscolare e spasmo muscolare e possono precedere l'instaurarsi di convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con comportamento nevrotico. Possono seguire incoscienza e crisi convulsive da grande male che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni a causa dell'aumentata attività muscolare e della interferenza con la respirazione, possono rapidamente insorgere ipossia e ipercarbia. Nei casi gravi si può manifestare anche apnea. L'acidosi respiratoria e metabolica aumenta e prolunga gli effetti tossici degli anestetici locali. Il ritorno del paziente alle condizioni cliniche iniziali è conseguente alla ridistribuzione del principio attivo dal sistema nervoso centrale e al successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero può essere rapido se non sono state somministrate grandi quantità di farmaco. Tossicità del Sistema cardiovascolare La tossicità cardiovascolare è indice di una situazione più grave. Come risultato di elevate concentrazioni sistemiche di anestetici locali si possono generare ipotensione, bradicardia, aritmia ed anche arresto cardiaco. Nei volontari l'infusione endovenosa della ropivacaina ha indotto una diminuzione della conduttività e della contrattilità. Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale, a meno che il paziente non abbia ricevuto un anestetico generale o sia stato pesantemente sedato con benzodiazepine o barbiturici.

Popolazione Pediatrica Frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini dovrebbero essere le stesse degli adulti eccetto per l’ipotensione che si manifesta meno frequentemente nei bambini (<1 a 10) e il vomito che si presenta più spesso nei bambini (> 1 a 10). Nei bambini, può essere difficile rilevare la comparsa di segni precoci di tossicità da anestetico locale in quanto possono non essere in grado di esprimersi verbalmente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Trattamento della tossicità acuta sistemica Vedere paragrafo 4.9

4.9 Sovradosaggio

Sintomi L'iniezione intravascolare accidentale di anestetici locali può causare immediati effetti tossici sistemici (da pochi secondi a pochi minuti). Nei casi di sovradosaggio il picco di concentrazione plasmatica può non essere raggiunto tra la prima e la seconda ora, in relazione al sito di iniezione e pertanto i segni di tossicità possono essere ritardati. (vedere paragrafo 4.8). Dopo somministrazione per via intratecale, non si prevede l’insorgenza di tossicità sistemica data la bassa dose somministrata. Una dose eccessiva somministrata nello spazio sub aracnoideo può dare origine ad un blocco spinale totale. Trattamento La somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente interrotta se compaiono sintomi di tossicità sistemica acuta e sintomi del SNC (convulsioni e depressione del SNC) che devono essere rapidamente trattati con un appropriato supporto delle vie aeree/respiratorie e con la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti.

Se dovesse manifestarsi un arresto circolatorio deve essere immediatamente effettuata la rianimazione cardiopolmonare. È di vitale importanza garantire una ossigenazione ottimale, supportare la ventilazione e la circolazione e trattare l'acidosi. In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia) deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato con fluidi endovenosi, vasocostrittori e o farmaci inotropi. In caso di arresto cardiaco, può essere necessario un impegno di rianimazione protratto per aumentare le possibilità di successo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici locali, ammidi. Codice ATC: N01BB09. La ropivacaina è un anestetico locale di tipo ammidico a lunga durata d'azione, che presenta sia effetti anestetici, sia effetti analgesici. Ad alte dosi la ropivacaina produce anestesia chirurgica, mentre dosi più basse inducono un blocco sensitivo con blocco motorio limitato e non progressivo. Il meccanismo d'azione è ascrivibile ad una riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Ne conseguono la diminuzione della velocità di depolarizzazione e l'aumento della soglia di eccitabilità che si traducono nel blocco degli impulsi nervosi a livello locale. La proprietà più caratteristica della ropivacaina è la lunga durata d'azione. L'inizio dell'attività e la durata dell'efficacia anestetica a livello locale, dipendono dal sito di somministrazione e dal dosaggio e non sono influenzati dalla presenza di un vasocostrittore (es. adrenalina). Per i dettagli riguardanti l'inizio dell'attività e la durata dell'azione si rimanda alla tabella riportata nel paragrafo 4.2 . In volontari sani la ropivacaina somministrata in infusione endovenosa è stata ben tollerata a basse dosi. Alla dose massima tollerata si sono manifestati i sintomi attesi a carico del sistema nervoso centrale. Gli studi clinici con questo principio attivo indicano un buon margine di sicurezza se usato in maniera adeguata alle dosi raccomandate.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La ropivacaina ha un centro chirale ed è disponibile come forma enantiomera levogira pura (S-(-)- enantiomero. È altamente liposolubile. Tutti i suoi metaboliti hanno un effetto anestetico locale ma di potenza considerevolmente minore e durata più breve rispetto alla ropivacaina. La concentrazione plasmatica della ropivacaina dipende dal dosaggio, dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. La ropivacaina segue una cinetica lineare e la C max è proporzionale alla dose. La ropivacaina mostra, nell'adulto, un assorbimento dallo spazio epidurale completo e bifasico, con emivita delle due fasi dell'ordine rispettivamente di 14 minuti e 4 ore. Il lento assorbimento è il fattore limitante nell’eliminazione della ropivacaina; questo spiega perché l'emivita apparente di eliminazione dopo somministrazione epidurale è più lunga di quella dopo somministrazione endovenosa. La ropivacaina presenta una clearance plasmatica media totale dell'ordine di 440 ml/minuto, una clearance renale di 1 ml/minuto, un volume di distribuzione allo stato stazionario di 47 litri ed un'emivita terminale di 1,8 ore dopo somministrazione ev. La ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica intermedia pari a 0,4 e nel plasma è principalmente legata alla glicoproteina α1acida, con una frazione non legata pari a circa il 6%. Durante l'infusione epidurale continua e interscalenica è stato rilevato un aumento della concentrazione plasmatica totale correlabile ad un aumento post-operatorio di glicoproteina α1acida. Le variazioni della concentrazione della frazione non legata, farmacologicamente attiva, sono state minori di quelle della concentrazione plasmatica totale. Poiché la ropivacaina ha un rapporto di estrazione epatica da intermedio a basso, la sua velocità di eliminazione dipende dalla concentrazione plasmatica non legata. Negli studi clinici condotti nei bambini e negli adulti, è stato osservato un aumento post-operatorio della AAG che porta alla riduzione della frazione non legata, dovuta ad un aumentato legame con l

proteine che determina una diminuzione della clearance totale ed un aumento della concentrazione plasmatica totale. La clearance della ropivacaina non legata rimane immodificata, come dimostrato dalle concentrazioni stabili osservate durante l’infusione post-operatoria. È la concentrazione plasmatica non legata ad essere correlata alla tossicità ed agli effetti farmacodinamici sistemici. La ropivacaina attraversa rapidamente la placenta e l'equilibrio fra la frazione legata e quella libera viene prontamente raggiunto. Il grado del legame con le proteine plasmatiche nel feto è minore di quello osservabile nella madre; questo determina nel feto una concentrazione plasmatica totale inferiore rispetto alla madre. La ropivacaina è ampiamente metabolizzata principalmente mediante idrossilazione aromatica. Dopo somministrazione endovenosa l'86% della dose viene escreta nelle urine e di questo solo l'1% è relativo al farmaco immodificato. Il maggior metabolita è la 3-idrossiropivacaina che per circa il 37% viene escreto nelle urine, principalmente come coniugato. L'escrezione urinaria della 4idrossiropivacaina, del metabolita N-dealchilato (PPX) e del 4-idrossidealchilato è pari all'1-3%. La 3-idrossiropivacaina, coniugata e non coniugata, mostra concentrazioni determinabili solo nel plasma. Un simile quadro metabolico è stato osservato nei bambini al di sopra di un anno. Non ci sono evidenze di una racemizzazione in vivo della ropivacaina. Popolazione pediatrica La farmacocinetica della ropivacaina è stata caratterizzata sulla base dei dati ottenuti dall’analisi dei dati di farmacocinetica su un pool di popolazione di 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La clearance della frazione della ropivacaina non legata, del metabolita N-dealchilato (PPX) ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata dipendono sia dal peso corporeo, sia dalla età, fino a quando la funzionalità epatica non raggiunge la maturità, successivamente sono in funzione principalmente del peso corporeo. La completa funzionalità della clearance della frazione non legata della ropivacaina sembra completarsi entro 3 anni di età, quella del metabolita PPX entro 1 anno ed il volume di distribuzione della ropivacaina non legata entro i due anni di vita.

Il volume di distribuzione del metabolita PPX non legato dipende esclusivamente dal peso corporeo. Poiché il PPX ha una emivita più lunga ed una clearance minore, si può accumulare durante l’infusione epidurale. La clearance della ropivacaina non legata, per bambini di età superiore a 6 mesi ha raggiunto valori entro il range degli adulti. I valori di clearance totale della ropivacaina riportati nella tabella seguente sono quelli non influenzati dall’aumento post-operatorio della AAG. Stima dei parametri di farmacocinetica derivati dall’analisi di una di popolazione pediatrica da 0 a 12 anni Età Peso corporeo a Clu b Vu c CL d t1/2 e t1/2ppx f Gruppo kg (l/h/kg) (l/kg) (l/h/kg) (h) (h) Neonati 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,3 1 mese 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,7 6 mesi 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,5 1 anno 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,6 4 anni 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,1 10 anni 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,8 a peso corporeo medio per fascia di età – WHO database. b clearance della ropivacaina non legata c volume di distribuzione della ropivacaina non legata d clearance totale della ropivacaina e emivita terminale della ropivacaina f emivita terminale del PPX La media simulata della massima concentrazione plasmatica non legata (Cumax), dopo un singolo blocco caudale tende ad essere più alta nei neonati ed il tempo di concentrazione plasmatica massima non legata (tmax) diminuisce con l’aumentare dell’età. La media simulata della concentrazione plasmatica non legata alla fine di un’infusione epidurale continua di 72 ore alla dose raccomandata ha evidenziato livelli più alti nei neonati rispetto ai lattanti ed ai bambini (vedere anche paragrafo 4.4). Media simulata e range osservato di Cumax non legata dopo un singolo blocco caudale Gruppo di età Dose Cumax a tmax b Cumax c (mg/kg) (mg/l) (h) (mg/l) 0-1 mese 2,00 0,0582 2,00 0,05-0,08 (n=5) 1-6 mesi 2,00 0,0375 1,50 0,02-0,09 (n=18) 6-12 mesi 2,00 0,0283 1,00 0,01-0,05 (n=9) 1-10 anni 2,00 0,0221 0,50 0,01-0,05 (n=60) a Concentrazione plasmatica massima non legat

b Tempo di concentrazione plasmatica massima non legata c Concentrazione plasmatica massima non legata osservata e dose normalizzata Al sesto mese di vita, che corrisponde al valore soglia per il cambio della dose raccomandata per l’infusione epidurale continua, la clearance della ropivacaina non legata e del metabolita PPX non legato raggiungono rispettivamente il 34% ed il 71% dei valori maturi. L’esposizione sistemica è più alta nei neonati e ancora di più nei bambini da 1 a 6 mesi di vita rispetto ai bambini più grandi, ciò è correlato all’immaturità delle funzioni epatiche. Tuttavia quanto osservato è parzialmente compensato dalla riduzione del 50% della dose raccomandata per infusione continua nei bambini al di sotto dei 6 mesi di vita. La stima della concentrazione totale plasmatica della ropivacaina non legata e del PPX, basata su parametri di farmacocinetica e sull’analisi della varianza nella popolazione indica che la dose raccomandata per un singolo blocco caudale deve essere aumentata di un fattore 2,7 nel gruppo dei più piccoli e di un fattore 7,4 nel gruppo di età da 1 a 10 anni in modo che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% arrivi alla soglia della tossicità sistemica. I fattori corrispondenti per l’infusione epidurale continua sono 1,8 e 3,8 rispettivamente. In uno studio in bambini di età compresa tra 1 e 12 anni (n=22) con singolo blocco dei nervi ileoinguinale e ileoipogastrico usando 3 mg/kg di ropivacaina 5 mg/ml, l’assorbimento di ropivacaina è stato rapido, con picco di concentrazione plasmatica raggiunto dopo 15 – 64 minuti dall’inizio della iniezione. Per la ropivacaina totale, il valore medio di Cmax è stato 1,5 ± 0,9 mg/l (con il valore più alto pari a 4,8 mg/l) con una emivita di eliminazione media di 2,0 ± 1,7 ore. La concentrazione plasmatica di ropivacaina libera calcolata dopo 30 minuti era di 0,05 ± 0,03 mg/l ed il range alla Cmax è 0,02 – 0,136 mg/l. La stima della concentrazione totale plasmatica della ropivacaina non legata e del metabolita PPX, basate sui parametri di farmacocinetica e la loro variabilità nelle analisi della popolazione, indicano che per i bambini da 1 anno a 12 anni di età con singolo blocco dei nervi periferici (ileoinguinale) con dose di 3 mg/kg, la mediana della concentrazione plasmatica libera di picco raggiunta dopo 0,8 ore è pari a 0,0347 mg/l, un decimo della soglia di tossicità (0,34 mg/l). L’ intervallo di confidenza superiore al 90% per la concentrazione plasmatica libera massima è pari a 0,074 mg/l, un quinto della soglia di tossicità.

In uno studio di letteratura che comparava la farmacocinetica di una singola iniezione di ropivacaina 5 mg/ml nel blocco dei nervi ileoinguinale-ileoipogastrico, con tecnica eco-guidata e tecnica landmark guidata, la tecnica eco-guidata ha dato un aumento del 45 – 56% dei livelli di Cmax e AUC, rispettivamente, ed una riduzione del 19 % del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica. Pertanto, con la tecnica eco-guidata possono essere utilizzati dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi singole e ripetute, di tossicità riproduttiva, di potenziale mutagenico e di tossicità locale, non si sono evidenziati rischi per gli esseri umani, a parte quelli attesi in base all'azione farmacodinamica di alte dosi di ropivacaina (quali ad esempio segni a carico del SNC, comprese convulsioni e cardiotossicità).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acido cloridrico 3.6% p/v (E507) Idrossido di sodio (E524) per correzione di pH Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Studi condotti sulle soluzioni alcaline hanno confermato la scarsa solubilità della ropivacaina a pH superiore a 7,0 e che possono verificarsi precipitazioni. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere diluito o miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non refrigerare o congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiala sterile in polipropilene trasparente da 10 ml in blister sterile, confezione da 5 Fiala in vetro trasparente da 10 ml di classe idrolitica I in blister di plastica, confezione da 5

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione iniettabile è priva di conservanti ed è monouso. Eventuali residui di soluzione devono essere eliminati. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso: utilizzare solo soluzioni chiare e prive di particelle. Il contenitore non deve essere risterilizzato: nei casi in cui è richiesta una sterilità anche della superficie esterna deve essere utilizzata la confezione integra in blister sterile. Le fiale in polipropilene sono specificamente progettate per adattarsi a siringhe con attacco Luer Lock e Luer.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A. Strada Statale 67 Frazione Granatieri 50018 Scandicci (Firenze) - Italia tel: +39 05573611 fax: +39 055 720057 e-mail: [email protected]

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

038920094 – “5 mg/ml soluzione iniettabile” 5 fiale PP da 10 ml 038920106 - “5 mg/ml soluzione iniettabile” 5 fiale in vetro da 10 ml

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’

AUTORIZZAZION

10. Data di revisione del testo

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