SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ

1. Denominazionedel medicinale

SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ 50 microgrammi/500 microgrammi/dose, polvere per inalazione in contenitore monodose

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni erogazione di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ contiene: per il dosaggio da 50 microgrammi/500 microgrammi/dose, polvere per inalazione in contenitore monodose: 50 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 500 microgrammi di fluticasone propionato. Corrispondente ad una dose inalata di: 45 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 465 microgrammi di fluticasone propionato Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato: 11,95 mg per erogazione Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per inalazione in contenitore monodose. Polvere bianca, omogenea. La polvere, contenuta in blister monodose, viene assunta attraverso un dispositivo inalatore a polvere secca in plastica viola.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (β2-agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato:  in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con β2agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno” per via inalatoria. oppure  in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria sia con β2-agonisti a lunga durata d’azione Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ è indicato per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO,con una FEV1<60% del normale previsto (pre-broncodilatatore) ed una storia di riacutizzazioni ripetute, che abbiano sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ deve essere impiegato esclusivamente per uso inalatorio. I pazienti devono essere informati che SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ deve essere assunto giornalmente, per ottenere il miglior beneficio, anche quando non presentano sintomi.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ I pazienti devono essere sottoposti ad una verifica medica regolare della loro condizione, in modo da garantire che il dosaggio assunto di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica. La dose deve corrispondere alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo può comportare,a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un β2-agonista a lunga durata d’azione possono passare altrattamento con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia. In caso di mono-somministrazione giornaliera la dose deve essere assunta alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedentidi sintomi prevalentemente diurni. Deve essere prescritta la formulazione di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravità della patologia. Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere prescritte dosi appropriate di β2-agonista e/o corticosteroide. Posologia Dose raccomandata Asma Adulti ed adolescenti dai 12 anni di età in su: Un’inalazione da 500 microgrammi di fluticasone propionato e 50 microgrammi di salmeterolo due volte al giorno. In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno per la risoluzione rapida dei sintomi e limitazione del flusso respiratorio da moderata a grave) per i quali è essenziale un raggiungimento rapido del controllo dell’asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale raccomandata è di una inalazione di 100 microgrammi di fluticasone propionato e 50 microgrammi di salmeterolo due volte al giorno (somministrati come dose singola o in combinazione). Una volta che sia stato raggiunto il controllo dell’asma, il trattamento deve essere riverificato valutando l’opportunità di ricondurre la terapia del paziente al trattamento con il solo corticosteroide inalatorio. È importante tenere sotto controllo regolarmente il paziente una volta che si sia proceduto a ridurre la terapia all’impiego del solo corticosteroide inalatorio. Non è stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità sopra descritti non sono soddisfatti. In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma lieve. Il dosaggio di salmeterolo/fluticasone propionato 50 microgrammi/100 microgrammi non è appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa. Nel caso di dosaggi che non possono essere ottenuti con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ, sono disponibili in commercio medicinali con altri dosaggi di salmeterolo/fluticasone. BPCO Adulti:

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Un’inalazione di 500 microgrammi di fluticasone propionato e 50 microgrammi di salmeterolo due volte al giorno. Gruppi speciali di pazienti: Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con danno renale. Non vi sono dati disponibili sull’uso di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica: Asma: SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ non deve essere usato neibambini. BPCO: SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ non deve essere usato neibambini e negli adolescenti. Istruzioni per l’uso: E’ necessario mostrare ai pazienti come utilizzare l’inalatore di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ e verificare periodicamente che lo utilizzino in modo corretto. L’inalatore contiene 60 dosi di medicinale in forma di polvere in una strip di alluminio avvolta a spirale. L’inalatore ha un contatore di dosi che indica quante dosi sono rimaste attraverso un conto alla rovescia da 60 a 0. Quando saranno rimaste solo le ultime 10 dosi, i numeri saranno su sfondo rosso. L’inalatore non è riutilizzabile - deve essere gettato quando è vuoto e sostituito con uno nuovo. Prima di utilizzare l’inalatore  Aprire lo sportello trasparente dello scomparto laterale.  Rimuovere la strip di alluminio dallo scomparto laterale strappandola attentamente per tutta la lunghezza contro i "denti" dello scomparto laterale, come mostrato nella figura sotto. La strip non deve essere tirata o strappata.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ  Chiudere lo sportello dello scomparto laterale e gettare la strip già utilizzata. Nota: durante l’utilizzo dell’inalatore, la strip utilizzata riempirà gradualmente lo scomparto laterale. Le strip di alluminio con barre nere non contengono il medicinale. Alla fine le sezioni numerate della strip appariranno nello scomparto laterale. Non devono accumularsi più di 2 sezioni di strip di alluminio nello scomparto laterale in quanto l’inalatore potrebbe incepparsi. La strip deve essere rimossa con cura,come sopra indicato, e smaltita in modo sicuro. Utilizzo dell’inalatore L’inalatore deve essere tenuto tra le mani, come mostrato nelle figure. 1. Apertura  Aprire il coperchio di protezione tirando verso il basso per esporre ilboccaglio.  Controllare il contatore delle dosi per vedere quante dosi sono rimaste. 2. Preparazione della dose  Sollevare il bordo della leva bianca. Lo scomparto laterale deve essere chiuso. Nota: La leva bianca deve essere sollevata solo quando il paziente è pronto ad inalare una dose del medicinale. Se il paziente “gioca” con la leva bianca sprecherà dosi di medicinale.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ  Apertura: tirare completamente la leva bianca fino in fondo e finché non si sente uno scatto. Questa azione porta una nuova dose in posizione con il numero in alto. Chiudere:Chiudere quindi la leva bianca completamente finché non ritorna nella posizione iniziale producendo uno scatto.L’inalatore è ora pronto per essere usato immediatamente. 3. Inalazione della dose  Il paziente deve espirare completamente stando lontano dal boccaglio dell’inalatore. Non deve respirare mai direttamente nell’inalatore in quanto ciò potrebbe influire sulla dose.  Tenere l’inalatore in orizzontale con il coperchio di protezione rivolto verso il basso.  Chiudere le labbra saldamente attorno al boccaglio.  Il paziente deve inspirare in modo costante e profondamente attraverso l’inalatore, non attraverso il naso.  Allontanare l’inalatore dalla bocca e trattenere il respiro per 5-10 secondi o fino a quando si riesce a farlo senza disagio.  Successivamente, il paziente deve espirare lentamente, ma non nell’inalatore.  Richiudere il coperchio di protezione sul boccaglio.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ  Risciacquare la bocca con acqua, che deve poi essere sputata. Questo può aiutare a prevenire lo sviluppo di infezioni fungine in bocca e la raucedine. Pulizia  L’esterno del boccaglio deve essere pulito con un panno asciutto e pulito se necessario.  L’inalatore non deve essere smontato per pulirlo o per qualsiasi altro scopo!  Le parti dell’inalatore non devono essere pulite con acqua o salviettine umidificate in quanto l’umidità può influire sulla dose!  Non inserire mai spilli o altri oggetti appuntiti nel boccaglio, o in una qualsiasi altra parte,in quanto ciò potrebbe danneggiare l’inalatore!

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ non deve essere usato per il trattamento della sintomatologia acuta dell’asma per la quale è necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza ed a breve durata d’azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione l’inalatore da usare per il sollievo dei sintomi durante un attacco acuto di asma. I pazienti non devono iniziare la terapia con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ durante un episodio di riacutizzazione dell’asma o se hanno un significativo peggioramento o un’asma che peggiora acutamente. Durante il trattamento con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ sipossono verificare eventi avversi gravi correlati all’asma ed episodi di riacutizzazione. I pazienti debbono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l’inizio della terapia con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ. L’aumento della necessità di ricorrere a medicinali per il sollievo dei sintomi (broncodilatatori a breve durata d'azione), o la riduzione della risposta al farmaco,sono indice di un peggioramento del controllo dell’asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea. Una volta che i sintomi dell’asma siano controllati, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ. È importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la minima dose efficace di salmeterolo/fluticasone (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con BPCO che manifestano riacutizzazioni, è tipicamente indicato il trattamento con corticosteroidi sistemici, pertanto i pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se i sintomi peggiorano con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ. Il trattamento con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ non deve essere interrotto bruscamente in pazienti con asma a causa del rischio che si verifichi una riacutizzazione. La terapia deve essere aggiustata, riducendo la dose sotto controllo medico. Anche nel caso dei pazienti con BPCO,l’interruzione della terapia può essere associata ad un peggioramento dei sintomi e deve essere eseguita sotto controllo medico.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Come con tutti i farmaciinalatori contenenti corticosteroidi, SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e infezioni fungine, virali o di altro tipo delle vie respiratorie. Deve essere prontamente istituito un trattamento appropriato, se indicato. Raramente,a dosi terapeutiche elevate SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ può causare aritmie cardiache, ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Pertanto SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco e in pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio. Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8) e ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il medicinale a pazienti con anamnesi di diabete mellito. Come con altre terapie inalatorie si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del sibilo e mancanza di respiro dopo l’assunzione. Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. Si deve immediatamente sospendere la terapia con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ,verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario,una terapia alternativa. Gli effetti collaterali farmacologici del trattamento con β2-agonisti, come tremore, palpitazioni e cefalea, sono stati segnalati, ma tendono ad essere transitori ed a ridursi con la terapia normale. SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ contiene lattosio fino a 12,2 milligrammi/dose. Questa quantità normalmente non determina problemi in pazienti intolleranti al lattosio. Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. E’ molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effettisistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea,cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effettipsicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (specie nei bambini) (vedere sotto al titolo Popolazione pediatrica per informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria nei bambini e negli adolescenti). È importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma. Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi può dar luogo a soppressione surrenale e crisi surrenale acuta. Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenale e crisi surrenale acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di 1.000 microgrammi. Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenale acuta includono traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza,cefalea,nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Deve essere presa in considerazione la necessità di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva. I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalità della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Pertanto, questi pazienti devono essere trattaticon particolare attenzione e la funzionalità surrenalica deve essere monitorata regolarmente. Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza. Tale possibilità di un’alterata funzionalità surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casideve essere considerata un’appropriata terapia corticosteroidea sistemica. Il grado di alterata funzionalità surrenale può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Il ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l’impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio del manifestarsi di effettiindesiderati sistemici dei corticosteroidi, in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effettiindesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi. Esiste anche un aumento del rischio di effettiindesiderati sistemici quando si somministri contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A,compresi i medicinali contenenti cobicistat (vedere paragrafo 4.5). Polmonite nei pazienti con BPCO Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stata osservata in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi. Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori. I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poichè le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO grave. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta,glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. I dati di un ampio studio clinico (il Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) suggerivano che i pazienti di etnia Afro-Americana fossero esposti ad un aumentato rischio di eventi gravi di tipo respiratorio o morte, quando trattati con salmeterolo rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Non è noto se ciò fosse dovuto a fattori farmacogenetici o ad altri fattori. I pazienti di origine nera-Africana oppure AfroCaraibica devono essere avvisati di proseguire il trattamento ma di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano durante la terapia di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ. L’uso contemporaneo di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l’esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento contemporaneo con ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Possono essere particolarmente a rischio bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni trattati con alte dosi di fluticasone propionato (tipicamente ≥ 1.000 microgrammi/die). Si possono verificare effettisistemici, particolarmente alle alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. I possibili effettisistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, crisi surrenale acuta e ritardo della crescita in bambini ed adolescenti e più raramente una serie di effettipsicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Occorre prendere in considerazione di sottoporre il bambino o un adolescente alla visita di uno specialista pneumologo pediatrico. Si raccomanda che l’altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarità. La dose di corticosteroide inalatorio deve essere ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I bloccanti β adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto di salmeterolo. Devono essere evitatii β -bloccanti selettivi e non selettivi, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego. Ipopotassiemia potenzialmente grave può derivare da una terapia con β2-agonisti. Prestare particolare cautela in caso di asma acuta grave in quanto questo effetto può essere potenziato da trattamenti concomitanti con derivati xantinici, steroidi e diuretici. L’uso concomitante di altri farmaciche contengono β-adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo. Fluticasone propionato In condizioni normali, si ottengono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ciò a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo P4503A4 nell’intestino e nel fegato. Pertanto,sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato. In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in volontari sani, il ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P4503A4) alla dose di 100 mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico. Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici attesi non superino l’aumento di rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi. In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l’esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola. Ciò ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo. Ci si attende che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A,come l’itraconazolo, compresi i medicinali contenenti cobicistat, e inibitori moderati del CYP3A,come eritromicina, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici. L’associazione deve essere evitata a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di effettiindesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi. Salmeterolo Potenti inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati notati effetticlinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca,sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo per dosi ripetute. La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata,a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effettiindesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo. E’ probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad es. itraconazolo, telitromicina e ritonavir). Moderati inibitori del citocromo CYP3A4

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La co-somministrazione di eritromicina non è stata associata a gravi effettiindesiderati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (fra 300 e 1000 esiti di gravidanza) indica nessuna tossicità relativa a malformazioni o tossicità feto/neonatale da parte di salmeterolo e fluticasone propionato. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva a seguito di somministrazione di β2-agonisti adrenergici e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto. Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell’asma. Allattamento Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato/loro metaboliti siano escretinel latte umano. Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e i loro metaboliti, sono escretinel latte di ratti che allattano. Non può essere escluso un rischio in neonati/bambini allattati al seno. Deve essere deciso se smettere di allattare al seno o sospendere la terapia con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non vi sono dati nell’uomo. Tuttavia, studi nell’animale hanno mostrato che non c’è alcun effetto del salmeterolo e del fluticasone propionato sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Poiché SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ contiene salmeterolo e fluticasone propionato, la tipologia e la gravità delle reazioni averse associate a ciascuno dei due componenti possono essere previste. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due composti. Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati al salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Le frequenze risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza nel braccio placebo non è stata presa in considerazione. Classificazione per sistemi e organi Evento avverso Frequenza Infezioni ed infestazioni Candidiasi della bocca e della gola Polmonite (nei pazienti con BPCO) Bronchite Candida esofagea Comune Comune1,3,5 Comune1,3 Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità accompagnate dalle seguenti manifestazioni: Reazioni di ipersensibilità cutanea Angioedema (principalmente del viso ed edema orofaringeo) Sintomi respiratori (dispnea) Sintomi respiratori (broncospasmo) Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Non comune Raro Non comune Raro Raro Patologie endocrine Sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea Raro4 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Iperglicemia Comune3 Non comune4 Disturbi psichiatrici Ansia Disturbi del sonno Modifiche comportamentali, incluse iperattività psicomotoria e irritabilità (soprattutto nei bambini) Depressione, aggressività (soprattutto nei bambini) Non comune Non comune Raro Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Tremori Molto comune1 Non comune Patologie dell’occhio Cataratta Non comun

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Glaucoma Visione, offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Raro4 Non nota Patologie cardiache Palpitazioni Tachicardia Aritmie cardiache (incluse tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Fibrillazione atriale Angina pectoris Non comune Non comune Raro Non comune Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinofaringite Irritazione della gola Raucedine/disfonia Sinusite Broncospasmo paradosso Molto comune2,3 Comune Comune Comune1,3 Raro4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Contusioni Comune1,3 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Fratture traumatiche Artralgia Mialgia Comune Comune1,3 Comune Comune 1. segnalato comunemente con il placebo 2. segnalato molto comunemente con il placebo 3. segnalato in uno studio in BPCO nell’arco di 3 anni 4. vedere paragrafo 4.4 5. vedere paragrafo 5.1 Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sono stati segnalati gli effetti indesiderati farmacologici del trattamento con β2-agonisti, quali tremore, palpitazioni e cefalea,che tendono ad essere transitori ed a ridursi con la regolare terapia. Come con altre terapie inalatorie si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento di affanno e mancanza di respiro dopo la somministrazione. Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. L’assunzione di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ deve essere interrotta immediatamente, il paziente deve essere valutato e devono essere istituite terapie alternative.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ A causa del componente fluticasone propionato in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente,dell’esofago. La raucedine e la candidiasi possono essere alleviate sciacquando la bocca con acqua e/o lavando i denti dopo l’uso del medicinale. La candidiasi sintomatica di bocca e gola può essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con salmeterolo/fluticasone. Popolazione pediatrica I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, l’aspetto Cushingoide, la soppressione surrenalica e il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.4). I bambini possono anche riportare ansia, disturbi del sonno e modifiche comportamentali, incluse iperattività e irritabilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione - avversa.

4.9 Sovradosaggio

Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ,tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci. I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono vertigini, aumento della pressione arteriosa sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente beta-agonista del farmaco,si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un’appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre si può verificare ipokaliemia e pertanto devono essere monitorati i livelli di potassio sierico. Deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio. Acuto:l’inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate può condurre ad una soppressione temporanea della funzionalità surrenalica. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzionalità surrenalica viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: La riserva surrenalica deve essere monitorata e il trattamento con corticosteroidi sistemici può essere necessario. Quando stabilizzato, il trattamento deve essere continuato con un corticosteroide inalatorio alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenalica. In caso di sovradosaggio acuto e cronico da fluticasone propionato, la terapia con SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ può essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie; adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso anticolinergici. Codice ATC: R03AK06 Meccanismo di azione:

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci. Salmeterolo: Il salmeterolo è un agonista selettivo dei β2-adrenocettoria lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’esosito del recettore. Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei β2-agonisti convenzionali a breve durata di azione. Fluticasone propionato: Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Efficacia e sicurezza clinica Studi Clinici nell’Asma Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto 3416 in pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo/fluticasone propionato rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **controllo totale dell’asma oppure della più alta dose di farmaco dello studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide. Il *buon controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con salmeterolo/fluticasone propionato che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di buon controllo era di16 giorni per salmeterolo/fluticasone propionato confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici naive alla terapia con steroidi il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon Controllo individuale era di 16 giorni per salmeterolo/fluticasone propionato in confronto ai 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell’Asma in un periodo di 12 mesi Trattamento precedente allo studio Salmeterolo/Fluticasone propionato Fluticasone propionato WC TC WC TC Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo beta-2agonista a breve durata d’azione SABA) 78% 50% 70% 40% Bassa dose di Corticosteroide inalatorio (≤500 microgrammi Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 75% 44% 60% 28% Dose media di Corticosteroide inalatorio (>500-1000 microgrammi Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 62% 29% 47% 16% Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento 71% 41% 59% 28% *Buon Controllo dell’asma; un periodo inferiore o pari a 2 giorni con un punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi 1 definito come 'sintomi per un breve periodo durante il giorno'), uso di SABA per un periodo inferiore o pari a 2 giorni e inferiore o pari a 4 volte/settimana, pari o superiore all'80% del picco previsto di flusso espiratorio mattutino, presenza occasionale di sintomi o uso di SABA o funzione polmonare inferiore all’80% dell’atteso unitamente ad assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia. **Controllo Totale dell’asma; assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, funzione polmonare superiore od uguale all’80% del picco di flusso espiratorio mattutino atteso, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia. I risultati di questo studio suggeriscono che salmeterolo/fluticasone 50/100 microgrammi due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2). Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di salmeterolo/fluticasone propionato due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di salmeterolo/fluticasone propionato per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al β-agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una incidenza simile degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es.,candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con una inalazione due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose di SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al β-agonista. Nello studio SAM101667, in 158 bambini di 6-16 anni con asma sintomatico, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è efficace quanto il raddoppiare la dose di fluticasone propionato nel controllo dei sintomi e della funzionalità polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l’effetto sulle esacerbazioni. Studi clinici nella BPC

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ TORCH è stato uno studio della durata di 3 anni, condotto per verificare l’effetto del trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 mcg due volte al giorno, salmeterolo 50 mcg due volte al giorno, fluticasone propionato 500 mcg due volte al giorno o placebo sulla mortalità da tutte le cause in pazienti affetti da BPCO. I pazienti con BPCO con una FEV1 basale <60% del normale previsto (prima dell’assunzione del broncodilatatore) sono stati randomizzati al trattamento farmacologico in doppio cieco. Durante lo studio era consentito ai pazienti di impiegare la loro normale terapia contro la BPCO ad eccezione di altri corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a lunga durata d’azione e corticosteroidi sistemici a lungo termine. Per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che avessero interrotto il farmaco in studio, è stato determinato lo stato di sopravvivenza a 3 anni. L’end-point primario era la riduzione della mortalità da tutte le cause a 3 anni per salmeterolo/fluticasone propionato vs placebo. Placebo N = 1524 Salmeterolo 50 N = 1521 Fluticasone propionato 500 N = 1534 Salmeterolo/fluticason e propionato 50/500 N = 1533 Mortalità per tutte le cause a 3 anni Numero di decessi(%) 231 (15.2%) 205 (13.5%) 246 (16.0%) 193 (12.6%) Hazard Ratio vs Placebo (CIs) p value N/A 0.879 (0.73, 1.06) 0.180 1.060 (0.89, 1.27) 0.525 0.825 (0.68, 1.00 ) 0.0521 “Hazard Ratio” di salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 vs i singoli componenti (IC) valore di p N/A 0.932 (0.77, 1.13) 0.481 0.774 (0.64, 0.93) 0.007 N/A 1 Valore di P non significativo dopo aggiustamento per 2 analisi ad interim sul confronto primario di efficacia da un’analisi logaritmica stratificata per stato di abitudine al fumo Si è osservata una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza in soggetti trattati con salmeterolo/fluticasone propionato rispetto a quelli trattati con placebo nel periodo di 3 anni; tuttavia essa non ha raggiunto il livello di significatività statistica p≤0,05. La percentuale di pazienti che sono morti entro 3 anni per cause correlate alla BPCO era il 6,0% con placebo, il 6,1% con salmeterolo, il 6,9% con fluticasone propionato ed il 4,7% con salmeterolo/fluticasone propionato. Il numero medio di riacutizzazioni per anno da moderate a gravi era ridotto in maniera significativa per salmeterolo/fluticasone propionato in confronto a salmeterolo, fluticasone propionato e placebo (incidenza media nel gruppo salmeterolo/fluticasone propionato 0,85 confrontata con 0,97 nel gruppo salmeterolo, 0,93 nel gruppo fluticasone propionato e 1,13 nel gruppo placebo). Ciò si traduce in una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni da moderate a gravi del 25% (IC 95%: da 19% a 31%; p<0,001) confrontata con placebo, del 12% confrontata con salmeterolo (IC 95%: da 5% a 19%; p=0,002) e del 9% confrontata con fluticasone propionato (IC 95%: da 1% a 16%; p=0,024). Salmeterolo e fluticasone propionato hanno ridotto significativamente l’incidenza delle riacutizzazioni rispetto al placebo, rispettivamente del 15% (IC 95%: da 7% a 22%; p<0,001) e del 18% (IC 95%: da 11% a 24%; p<0,001). La Qualità della Vita correlata alla salute, misurata con il St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) era migliorata per tutti i trattamenti attivi rispetto al placebo. Il miglioramento medio nell’arco di tre anni per salmeterolo/fluticasone confrontato con placebo è stato di -3,1 unità (IC 95%: da -4,1 a -2,1; p<0,001), confrontato con salmeterolo è stato di -2,2 unità (p<0,001) e confrontato con fluticasone propionato è stato di -1,2 unità (p=0,017). Una diminuzione di 4 unità viene considerata clinicamente rilevante.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ La probabilità stimata che la polmonite venga riportata come evento avverso nell’arco di 3 anni era il 12,3% con placebo, il 13,3% con salmeterolo, il 18,3% con fluticasone propionato ed il 19,6% con salmeterolo/fluticasone propionato (“hazard ratio” per salmeterolo/fluticasone propionato vs placebo: 1,64; IC 95%: da 1,33 a 2,01, p<0,001). Non si è osservato un aumento nelle morti correlate a polmonite; i decessi durante il trattamento che sono stati aggiudicati come principalmente dovuti a polmonite erano 7 con placebo, 9 con salmeterolo, 13 con fluticasone propionato e 8 con salmeterolo/fluticasone propionato. Non è stata osservata una differenza significativa nella probabilità di fratture ossee (5,1% con placebo, 5,1% con salmeterolo, 5,4% con fluticasone propionato e 6,3% con salmeterolo/fluticasone propionato; l’hazard ratio per salmeterolo/fluticasone propionato in confronto a placebo è: 1,22; IC 95%: da 0,87 a 1,72; p=0,248). Studi clinici controllati con placebo, della durata di 6 e 12 mesi, hanno dimostrato che l’uso regolare di salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 microgrammi migliora la funzionalità polmonare, riduce la dispnea e l’uso di farmaciper il controllo dei sintomi. Gli studi replicativi SCO40043 e SCO100250 che hanno confrontato l’effetto di salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno (una dose non autorizzata per il trattamento della BPCO nell’Unione Europea) con salmeterolo 50 microgrammi due volte al giorno nella incidenza annuale di riacutizzazioni moderate/gravi in soggetti con BPCO con FEV1 inferiore del 50% del normale previsto e un’anamnesi di riacutizzazioni erano randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli. Le riacutizzazioni moderate/gravi erano definite come peggioramento dei sintomi che richiedevano un trattamento con corticosteroidi orali e/o antibiotici o ospedalizzazione del paziente. Gli studi avevano un periodo di run-in di 4 settimane durante il quale tutti i soggetti ricevevano in aperto salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 per standardizzare la terapia farmacologica per la BPCO e stabilizzare la malattia prima della randomizzazione al trattamento in cieco per il periodo di 52 settimane previsto dallo studio. I soggetti sono stati randomizzati nel rapporto 1:1 a salmeterolo/fluticasone propionato sospeso l’uso dei trattamenti precedenti per la BPCO eccetto ibroncodilatatori a breve durata d’azione. Durante il periodo di trattamento non era permesso l’uso contemporaneo di broncodilatatori inalatori a lunga durata d’azione (β2-agonisti e anticolinergici), prodotti di combinazione ipratropio/salbutamolo, β2-agonisti orali e preparazioni a base di teofillina. Era permesso l’uso di corticosteroidi orali e antibiotici per il trattamento acuto delle riacutizzazioni di BPCO in base a specifiche linee guida d’uso. I soggetti hanno utilizzato il salbutamolo al bisogno nel corso degli studi. I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato inferiore a salmeterolo (SCO40043: 1,06 e 1,53 per soggetto all’anno, rispettivamente, rapporto di incidenza di 0,70; 95% IC: da 0,58 a 0,83; p<0,001; SCO100250: 1,10 e 1,59 per soggetto all’anno, rispettivamente, rapporto di incidenza di 0,70; 95% IC: da 0,58 a 0,83; p<0,001). Le evidenze ottenute dagli endpoint secondari di efficacia (tempo alla prima riacutizzazione moderata/grave,incidenza annuale di riacutizzazioni che richiedevano corticosteroidi orali, e FEV1 mattutino (AM) pre-dosaggio erano in modo significativo a favore di salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno rispetto a salmeterolo. I profili degli eventi avversi sono stati simili con l’eccezione di una incidenza maggiore di polmoniti e di effetti collaterali locali noti (candidiasi e disfonia) nel gruppo trattato con salmeterolo/fluticasone propionato alla polmonite sono stati riportati per 55 soggetti (7%) nel gruppo trattato con salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno e per 25 soggetti (3%) nel gruppo trattato con salmeterolo. L’aumentata incidenza di polmoniti riportata con salmeterolo/fluticasone propionato 50/250 microgrammi due volte al giorno sembra essere digrandezza simile a quella riportata a seguito del trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato 50/500 microgrammi due volte al giorno nello studio TORCH. Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) SMART era uno studio multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane, condotto negli USA, che ha randomizzato 13.176 pazienti a

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ trattamento con salmeterolo (50 mcg due volte al giorno) e 13.179 pazienti con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente. I pazienti venivano arruolati se di età uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma e se usavano al momento dell’arruolamento farmaciper il trattamento dell’asma (ma non un Beta Agonista a Lunga Durata d’Azione, LABA). Al momento dell’ingresso nello studio veniva registrato l’impiego al baseline di corticosteroidi inalatori, sebbene il loro uso non fosse richiesto nello studio. L’endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di morti per cause respiratorie e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita. Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario Gruppi di pazienti Numero di eventi correlati all’endpoint primario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) salmeterolo placebo Tutti i pazienti 50/13.176 36/13.179 1.40 (0.91, 2.14) Pazienti in trattamento con steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori Pazienti Afro-Americani 20/2.366 5/2.319 4.10 (1.54, 10.90) (Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%) Risultati principali dello studio SMART per impiego di steroidi inalatori al baseline: endpoint secondar

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Numero di eventi correlati all’endpoint secondario/numero di pazienti Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) salmeterolo placebo Casi di morte correlati a cause respiratorie Pazienti in trattamento con steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori Numero combinato di morti correlate all’asma o di eventi pericolosi per la vita Pazienti in trattamento con steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori Casi di morte correlati all’asma Pazienti in trattamento con steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con steroidi inalatori (*=non è stato possibile calcolare il rischio a causa dell’assenza di eventi nel gruppo placebo. Il rischio in carattere grassetto è statisticamente significativo all’intervallo di confidenza del 95%. Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione). Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti dovute a tutte le cause o ospedalizzazioni dovute a tutte le cause non hanno raggiunto la significatività statistica nell’intera popolazione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente. Salmeterolo: Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma dovuta alle basse concentrazioni plasmatiche che si riscontrano alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o meno). Fluticasone propionato: Assorbimento: La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente fra il 5 e l’11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici o con BPCO è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria. L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce minimamente all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con un

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata. Distribuzione: La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 l) ed un’emivita finale di circa 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%. Biotrasformazione: Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La principale via è rappresentata dalmetabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell’enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati. Eliminazione: La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le fecisotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sull’animale in cui il salmeterolo xinafoato ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente,i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive. Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo xinafoato hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della somministrazione concomitante in ratti, a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l’aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Inalatore di plastica contenente un blister in OPA/Al/PVC-Alcon 60 dosi in contenitori monodose di una miscela di polvere.

RCP SALMETEROLO FLUTICASONE SANDOZ Confezioni: 1 dispositivo contenente 60 dosi È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CONTENITORE MONODOSE"60 BLISTER MONODOSE IN OPA/AL/PVC/AL CON INALATORE

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31/03/2016 Data del rinnovo più recente:11/02/2020

10. Data di revisione del testo