SEFFALAIR SPIROMAX

1. Denominazione del medicinale

Seffalair Spiromax 12,75 microgrammi/100 microgrammi polvere per inalazione Seffalair Spiromax 12,75 microgrammi/202 microgrammi polvere per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 12,75 microgrammi di salmeterolo (sotto forma di salmeterolo xinafoato) e 100 o 202 microgrammi di fluticasone propionato. Ogni dose preimpostata contiene 14 microgrammi di salmeterolo (sotto forma di salmeterolo xinafoato) e 113 o 232 microgrammi di fluticasone propionato. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni dose erogata contiene circa 5,4 milligrammi di lattosio (sotto forma di monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per inalazione. Polvere bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Seffalair Spiromax è indicato nel trattamento regolare dell’asma in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni per i quali il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria e con β2-agonisti inalatori a breve durata d’azione al bisogno non consenta un controllo adeguato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si deve raccomandare ai pazienti di usare Seffalair Spiromax ogni giorno, anche in assenza di sintomi. In caso di comparsa di sintomi nell’intervallo di tempo tra la somministrazione di due dosi, deve essere utilizzato un beta2-agonista inalatorio a breve durata d’azione per un sollievo immediato. Nella scelta del dosaggio iniziale di Seffalair Spiromax (12,75/100 microgrammi, dose media di corticosteroidi inalatori [ICS], oppure 12,75/202 microgrammi, dose elevata di ICS) occorre tener conto della severità della malattia, della terapia antiasmatica precedente, inclusa la dose di ICS, del livello attuale di controllo dei sintomi dell’asma e del rischio di esacerbazione futura. I pazienti devono essere visitati regolarmente dal medico in modo che il dosaggio di salmeterolo/fluticasone propionato sia sempre ottimale e venga modificato esclusivamente su consiglio del medico. La dose deve essere titolata fino alla dose più bassa che consenta di mantenere un efficace controllo dei sintomi. È opportuno ricordare che le dosi erogate di Seffalair Spiromax sono diverse da quelle di altri inalatori contenenti salmeterolo/fluticasone disponibili in commercio. I diversi dosaggi (dosi medie/elevate di fluticasone) per diversi prodotti non corrispondono necessariamente tra loro; pertanto, tali prodotti non sono intercambiabili sulla base dei rispettivi dosaggi.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni Una inalazione di 12,75 microgrammi di salmeterolo e 100 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno oppure Una inalazione di 12,75 microgrammi di salmeterolo e 202 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Quando l’asma è sotto controllo occorre rivalutare il trattamento e considerare l’opportunità di passare a una combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato contenente una dose inferiore del corticosteroide inalatorio e, infine, al solo corticosteroide inalatorio. È importante controllare regolarmente i pazienti dopo il passaggio a un trattamento a dosi inferiori Se un paziente necessita di dosi non comprese nel regime raccomandato, devono essere prescritte dosi idonee del β2-agonista e/o del corticosteroide inalatorio. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani. Compromissione renale Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Non esistono dati disponibili sull’uso di Seffalair Spiromax in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica La posologia in pazienti di età pari o superiore a 12 anni è la stessa posologia impiegata per gli adulti. La sicurezza e l’efficacia in pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Il dispositivo è un inalatore attivato dal respiro e regolato dal flusso inspiratorio, per cui i principi attivi vengono rilasciati nelle vie respiratorie quando il paziente inala attraverso il boccaglio. Addestramento necessario Per un trattamento efficace, questo medicinale deve essere utilizzato correttamente. Pertanto, i pazienti devono essere istruiti a leggere con attenzione il foglio illustrativo e a seguire le istruzioni per l’uso in esso contenute. I pazienti devono essere addestrati all’uso di questo medicinale dall’operatore sanitario prescrittore. Questo per assicurarsi che abbiano compreso come utilizzare correttamente l’inalatore, e che abbiano anche compreso la necessità di inspirare con forza durante l’inalazione per ricevere la dose necessaria. Per un dosaggio ottimale è importante inalare con forza. L’uso di questo medicinale consiste di 3 semplici fasi descritte di seguito: aprire, respirare e chiudere. Aprire: tenere il dispositivo con il coperchio del boccaglio in basso e aprire il coperchio del boccaglio ripiegandolo in basso fino ad aprirlo completamente, cioè fino a sentire uno scatto. Respirare: espirare completamente. Non espirare attraverso l’inalatore. Posizionare il boccaglio in bocca e chiudere le labbra saldamente intorno a esso. Inspirare con forza e profondamente attraverso il boccaglio. Togliere il dispositivo dalla bocca e trattenere il respiro per 10 secondi o il più a lungo possibile. Chiudere: espirare lentamente e chiudere il coperchio del boccaglio.

I pazienti non devono mai bloccare le prese d’aria o espirare attraverso il dispositivo quando si preparano alla fase di “respirazione”. Non è necessario agitare l’inalatore prima dell’uso. I pazienti devono anche essere istruiti a risciacquarsi la bocca con acqua e a sputarla via e/o a lavarsi i denti dopo l’inalazione (vedere paragrafo 4.4). Durante l’uso del dispositivo, si può avvertire un sapore particolare in bocca dovuto all’eccipiente lattosio. Si deve raccomandare ai pazienti di mantenere sempre l’inalatore asciutto e pulito: se necessario, il boccaglio dell’inalatore può essere pulito con una salvietta o un panno asciutto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Deterioramento della malattia Salmeterolo/fluticasone propionato non deve essere usato per il trattamento dei sintomi acuti dell’asma, per il quale è richiesto un broncodilatatore a rapida e breve durata d’azione. I pazienti devono essere istruiti a tenere l’inalatore d’emergenza sempre a portata di mano in caso di crisi asmatica acuta. I pazienti non devono iniziare l’uso di salmeterolo/fluticasone propionato durante un’esacerbazione o in caso di peggioramento significativo o deterioramento acuto dell’asma. Durante il trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. I pazienti devono essere istruiti a proseguire il trattamento e a rivolgersi al medico se i sintomi dell’asma rimangono incontrollati o peggiorano dopo l’inizio del trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato. Un aumento del fabbisogno di medicinali sintomatici (broncodilatatori a breve durata d’azione) o una risposta ridotta ai medicinali sintomatici indicano un deterioramento del controllo dell'asma e in tal caso i pazienti devono essere visitati da un medico. Un improvviso e progressivo deterioramento del controllo dell’asma è potenzialmente fatale e il paziente necessita di un controllo medico urgente. Deve essere considerato un potenziamento della terapia con corticosteroidi inalatori. Termine della terapia A causa del rischio di esacerbazione, il trattamento con salmeterolo/fluticasone propionato non deve essere interrotto improvvisamente nei pazienti asmatici. La terapia deve essere ridotta gradualmente sotto supervisione medica. Malattie concomitanti Salmeterolo/fluticasone propionato deve essere usato con prudenza nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e infezioni micotiche, virali o di altro tipo delle vie respiratorie. Se indicato, deve essere avviato tempestivamente un trattamento idoneo. Effetti cardiovascolari Raramente, salmeterolo/fluticasone propionato può indurre aritmie cardiache come tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale nonché una lieve riduzione transitoria del potassio sieric

5 a dosi terapeutiche elevate. Salmeterolo/fluticasone propionato deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari severi o anomalie del ritmo cardiaco e nei pazienti con tireotossicosi. Ipokaliemia e iperglicemia Gli agonisti beta-adrenergici possono causare una significativa ipokaliemia in alcuni pazienti, probabilmente dovuta a shunt intracellulare, che potenzialmente può provocare effetti avversi cardiovascolari. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede un’integrazione. Alterazioni clinicamente significative dei livelli sierici di potassio sono state osservate raramente nel corso di studi clinici condotti su salmeterolo/fluticasone propionato alle dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Raramente sono stati segnalati casi di aumento dei livelli glicemici (vedere paragrafo 4.8) e questo deve essere tenuto in considerazione in caso di prescrizione a pazienti con anamnesi di diabete mellito. Salmeterolo/fluticasone propionato deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito, ipokaliemia non corretta o nei pazienti predisposti a bassi livelli sierici di potassio. Broncospasmo paradosso Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea, potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8). Il broncospasmo deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalatorio ad azione rapida. Salmeterolo/fluticasone propionato deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere visitato e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. Agonisti dei beta-2-adrenorecettori Sono stati segnalati gli effetti farmacologici del trattamento con β2-agonisti, come tremore, palpitazioni e cefalea, che però sono tendenzialmente transitori e si riducono con una terapia regolare. Effetti sistemici Con qualsiasi corticosteroide inalatorio possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare in caso di dosi elevate prescritte per periodi prolungati. Questi effetti sono molto meno probabili che in caso di trattamento con corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici comprendono sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, ridotta densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini) (vedere in basso, sottoparagrafo “Popolazione pediatrica”, per le informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). È quindi importante che i pazienti vengano visitati regolarmente e che la dose del corticosteroide inalatorio venga ridotta fino alla dose più bassa che consenta di mantenere un efficace controllo dell’asma. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Funzione surrenalica Il trattamento prolungato dei pazienti con dosi elevate di corticosteroidi inalatori può determinare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. Casi molto rari di soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta sono stati descritti anche con dosi di fluticasone propionato comprese tra 500 microgrammi e meno di 1.000 microgrammi. Le situazioni potenzialmente in grado di scatenare una crisi surrenalica acuta comprendono traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi rapida riduzione della dose. I sintomi sono i

6 genere vaghi e possono comprendere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, ridotto livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Un trattamento aggiuntivo con corticosteroidi sistemici deve essere preso in considerazione nei periodi di stress o in caso di interventi chirurgici elettivi. I benefici della terapia con fluticasone propionato inalatorio dovrebbero ridurre al minimo il fabbisogno di steroidi orali, ma i pazienti provenienti dagli steroidi orali possono ancora essere a rischio di compromissione della riserva surrenalica per un tempo considerevole. Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e la funzione adrenocorticale deve essere controllata regolarmente. Anche i pazienti che in passato hanno richiesto una terapia corticosteroide di emergenza a dosi elevate possono essere a rischio. Questa possibilità di compromissione residua deve essere sempre ricordata in situazioni di emergenza ed elettive che verosimilmente generano stress, e deve essere valutato un trattamento adeguato con corticosteroidi. L'entità di compromissione surrenale può richiedere una valutazione specialistica prima di procedure elettive. Interazioni con altri medicinali Ritonavir può aumentare in misura considerevole la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato. Pertanto, l’uso concomitante deve essere evitato, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio di effetti indesiderati sistemici del corticosteroide. Esiste anche un rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici in caso di associazione di fluticasone propionato con altri inibitori potenti di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di ketoconazolo sistemico aumenta in misura significativa l’esposizione sistemica a salmeterolo. Ciò può determinare un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento concomitante con ketoconazolo o altri inibitori potenti di CYP3A4 deve essere quindi evitato, a meno che i benefici non superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici del trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Questo medicinale è indicato per l’uso negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, occorre ricordare che i bambini e gli adolescenti di età inferiore a 16 anni che assumono dosi elevate di fluticasone propionato (in genere ≥1.000 microgrammi/die) possono essere particolarmente a rischio. Possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare a dosi elevate prescritte per periodi prolungati. I possibili effetti sistemici comprendono sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Deve essere considerata l’opportunità di inviare il bambino o l’adolescente a uno pneumologo pediatrico. Si raccomanda di controllare regolarmente l’altezza nei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori. La dose del corticosteroide inalatorio deve essere sempre ridotta fino alla dose più bassa che consenta di mantenere un controllo efficace dell’asma. Infezioni orali A causa del componente fluticasone propionato, in alcuni pazienti possono presentarsi raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente, dell’esofago (vedere paragrafo 4.8). Sia la raucedine che l'incidenza della candidiasi della bocca e della gola possono essere ridotte risciacquando la bocca con acqua e sputandola via e/o lavandosi i denti dopo l’uso del medicinale. La candidiasi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con una terapia antimicotica locale proseguendo l’uso di salmeterolo/fluticasone propionato. Contenuto di lattosio Questo medicinale contiene lattosio (vedere paragrafo 4.3). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devon

7 assumere questo medicinale. L’eccipiente lattosio può contenere piccole quantità di proteine del latte, che possono causare reazioni allergiche nei soggetti con ipersensibilità severa o allergia alle proteine del latte.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con betabloccanti I bloccanti beta-adrenergici possono ridurre o antagonizzare l’effetto di salmeterolo. I β-bloccanti sia non selettivi che selettivi devono essere evitati, a meno che non vi siano valide ragioni per il loro uso. La terapia con β2-agonisti può indurre un’ipokaliemia potenzialmente grave (vedere paragrafo 4.4). Si consiglia particolare prudenza in caso di asma acuto di grado severo, perché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici. Salmeterolo Inibitori potenti di CYP3A4 La co-somministrazione di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno) e salmeterolo (50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha determinato un aumento significativo dell’esposizione plasmatica a salmeterolo (1,4 volte per Cmax e 15 volte per AUC). Ciò può determinare un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici del trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla pressione arteriosa, sulla frequenza cardiaca, sulla glicemia e sui livelli ematici di potassio. La co-somministrazione con ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o l’accumulo di salmeterolo in caso di somministrazione ripetuta. La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici non superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti sistemici del trattamento con salmeterolo. È probabile un rischio simile di interazioni con altri inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. itraconazolo, telitromicina, ritonavir). Inibitori moderati di CYP3A4 La co-somministrazione di eritromicina (500 mg per via orale 3 volte al giorno) e salmeterolo (50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha determinato un aumento lieve ma non statisticamente significativo dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte per Cmax e 1,2 volte per AUC). La co-somministrazione con eritromicina non è stata associata ad alcun effetto avverso grave. Fluticasone propionato Normalmente si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato dopo la somministrazione per via inalatoria, a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e dell’elevata clearance sistemica mediata dal citocromo P450 3A4 a livello intestinale ed epatico. Sono quindi improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate da fluticasone propionato. In uno studio d’interazione condotto in soggetti sani con fluticasone propionato intranasale, ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) 100 mg due volte al giorno ha aumentato di diverse centinaia di volte le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato, con conseguente riduzione marcata delle concentrazioni sieriche di cortisolo. Per fluticasone propionato inalatorio non sono disponibili informazioni su questa interazione, ma ci si attende un aumento marcato dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. L’associazione deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici del glucocorticoide (vedere paragrafo 4.4). In uno studio limitato condotto in volontari sani, ketoconazolo, un inibitore leggermente meno potente di CYP3A, ha aumentato del 150% l’esposizione a fluticasone propionato dopo una singola inalazione. Ciò h

8 determinato una riduzione più marcata del cortisolo plasmatico in confronto al solo fluticasone propionato. Si ritiene che anche il trattamento congiunto con altri inibitori potenti di CYP3A, come itraconazolo, e inibitori moderati di CYP3A, come eritromicina, aumenti l’esposizione sistemica a fluticasone propionato e il rischio di effetti indesiderati sistemici. Si raccomanda prudenza, e il trattamento a lungo termine con farmaci di questo tipo deve essere evitato, se possibile. Si ritiene che il trattamento concomitante con inibitori di CYP3A, compresi i medicinali contenenti cobicistat, possa aumentare il rischio di effetti indesiderati sistemici. L’associazione deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi. Interazioni con inibitori della glicoproteina-P Fluticasone propionato e salmeterolo sono due substrati deboli della glicoproteina-P (P-gp). Fluticasone non ha mostrato alcun potenziale di inibizione di P-gp nel corso di studi in vitro. Non sono disponibili informazioni sul potenziale di inibizione di P-gp da parte di salmeterolo. Non sono stati condotti studi di farmacologia clinica con un inibitore specifico di P-gp e fluticasone propionato/salmeterolo. Medicinali simpaticomimetici La somministrazione concomitante di altri medicinali simpaticomimetici (in monoterapia o in associazione) può avere un effetto potenzialmente additivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che salmeterolo e fluticasone propionato non causano malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione di agonisti dei β2-adrenorecettori e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo 5.3). Questo medicinale deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato/metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi hanno evidenziato che salmeterolo e fluticasone propionato e i loro metaboliti sono escreti nel latte dei ratti che allattano. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con salmeterolo/fluticasone propionato tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non vi sono dati sulla fertilità nell’uomo. Tuttavia, gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di salmeterolo o fluticasone propionato sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Questo medicinale non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Poiché questo medicinale contiene salmeterolo e fluticasone propionato, si prevedono reazioni avverse del tipo e della severità di quelle associate a ciascuno dei due principi attivi. Dopo somministrazione congiunta delle due sostanze non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di reazioni avverse. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state rinofaringite (6,3%), cefalea (4,4%), tosse (3,7%) e candidiasi orale (3,4%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate a fluticasone propionato e salmeterolo sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze sono basate sui dati degli studi clinici. Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Candidiasi oralea Comune1 Influenza Comune Rinofaringite Comune Rinite Comune Sinusite Comune Faringite Non comune Infezione delle vie respiratorie Non comune Candidiasi esofagea Raro Patologie endocrine Sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica e ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti Raro1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Comune2 Iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Ansia Non comune Insonnia Non comune Alterazioni comportamentali comprendenti iperattività e irritabilità, soprattutto nei bambini Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Capogiro Comune Tremore Non comune Patologie dell’occhio Cataratta Non comune Glaucoma Raro1 Visione offuscata Non nota1 Patologie cardiache Palpitazioni Non comune1 Tachicardia Non comune Fibrillazione atriale Non comune Aritmie cardiache (comprendenti tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Irritazione della gola Comune Raucedine/disfonia Comune Dolore orofaringeo Comun

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Rinite allergica Non comune Congestione nasale Non comune Broncospasmo paradosso Raro1 Patologie gastrointestinali Dolore addominale superiore Non comune Dispepsia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite da contatto Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale Comune Mialgia Comune Dolore alle estremità Non comune Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lacerazione Non comune a. Comprende candidiasi orale, micosi orale, candidiasi orofaringea e orofaringite micotica 1. Vedere paragrafo 4.4 2. Vedere paragrafo 4.5 Descrizione di reazioni avverse selezionate Effetti specifici del trattamento con β2-agonisti Sono stati segnalati gli effetti farmacologici del trattamento con β2-agonisti, come tremore, palpitazioni e cefalea, che però sono tendenzialmente transitori e si riducono con una terapia regolare. Broncospasmo paradosso Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea (vedere paragrafo 4.4). Effetti del trattamento con corticosteroidi per via inalatoria A causa del componente fluticasone propionato, in alcuni pazienti possono presentarsi raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente, dell’esofago (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Ci si attende che le reazioni avverse negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni siano uguali per frequenza, tipo e severità a quelle osservate negli adulti. I corticosteroidi per via inalatoria, compreso fluticasone propionato, uno dei componenti di Seffalair Spiromax, possono causare un rallentamento della crescita negli adolescenti (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti pediatrici trattati con corticosteroidi orali per via inalatoria, compreso salmeterolo/fluticasone propionato, è necessario un monitoraggio regolare della crescita. Per ridurre al minimo gli effetti sistemici dei corticosteroidi orali per via inalatoria, compreso salmeterolo/fluticasone propionato, la dose per ogni singolo paziente deve essere titolata fino alla dose più bassa che consenta di mantenere un efficace controllo dei sintomi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati di studi clinici sul sovradosaggio con Seffalair Spiromax, ma di seguito sono riportati i dati relativi al sovradosaggio dei due principi attivi: Salmeterolo I segni e sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono capogiro, aumento della pressione sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con salmeterolo/fluticasone propionato deve essere interrotta a causa di un sovradosaggio del β2-agonista contenuto nel medicinale, deve essere considerata un’idonea terapia steroidea sostitutiva. Inoltre, può manifestarsi ipokaliemia e quindi devono essere monitorati i livelli sierici di potassio. Deve essere presa in considerazione la sostituzione di potassio. Fluticasone propionato Sovradosaggio acuto L’inalazione acuta di dosi di fluticasone propionato superiori a quelle raccomandate può determinare una temporanea soppressione della funzione surrenalica. Non sono necessarie misure di emergenza in quanto la funzione surrenalica si normalizza entro pochi giorni, come verificato tramite misurazioni del cortisolo plasmatico. Sovradosaggio cronico La riserva surrenalica deve essere monitorata e può essere necessario il trattamento con un corticosteroide sistemico. Dopo la stabilizzazione, il trattamento deve proseguire con un corticosteroide inalatorio alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Nei casi di sovradosaggio acuto e cronico di fluticasone propionato, la terapia con salmeterolo/fluticasone propionato deve proseguire con una dose idonea per il controllo dei sintomi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi anticolinergici, codice ATC: R03AK06 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Seffalair Spiromax contiene salmeterolo e fluticasone propionato, che presentano meccanismi d’azione differenti. Il rispettivo meccanismo d’azione dei due principi attivi è discusso di seguito. Salmeterolo è un agonista selettivo dei β2-adrenorecettori a lunga durata d’azione (12 ore), dotato di una lunga catena laterale che si lega all’esosito del recettore. Fluticasone propionato somministrato per via inalatoria alle dosi raccomandate è dotato di attività antinfiammatoria glucocorticoide a livello polmonare. Efficacia e sicurezza clinica Studi clinici con Seffalair Spiromax nell’asma La sicurezza e l’efficacia di Seffalair Spiromax sono state valutate su 3.004 pazienti con asma. Il programma di sviluppo consisteva in 2 studi confermativi della durata di 12 settimane, uno studio di sicurezza della durata di 26 settimane e 3 studi di dose-ranging. La valutazione dell’efficacia di Seffalair Spiromax si basa principalmente sugli studi confermativi descritti di seguito.

Sei dosi di fluticasone propionato comprese fra 16 mcg e 434 mcg (espresse come dosi preimpostate), somministrate due volte/die tramite inalatore multidose di polvere secca (multidose dry powder inhaler, MDPI) sono state valutate rispetto a fluticasone propionato in formulazione a polvere secca (100 mcg o 250 mcg) come comparatore in aperto nel corso di 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 12 settimane. Lo Studio 201 è stato condotto in pazienti con malattia non controllata al basale, già trattati in precedenza con un β2-agonista a breve durata d’azione in monoterapia oppure in associazione a un medicinale antiasmatico non corticosteroide. I pazienti trattati con una dose bassa di corticosteroide inalatorio (inhaled corticosteroid, ICS) potevano essere inclusi dopo un periodo di washout minimo di 2 settimane. Lo Studio 202 è stato condotto in pazienti con malattia non controllata al basale, già trattati in precedenza con una dose elevata di ICS, in associazione o meno a un beta-agonista a lunga durata d’azione (long-acting beta-agonist, LABA). Le dosi preimpostate di fluticasone propionato (16, 28, 59, 118, 225 e 434 mcg) utilizzate con il dispositivo Spiromax [Fp MDPI] nel corso dello Studio 201 e dello Studio 202 sono diverse dalle dosi preimpostate per i comparatori (fluticasone polvere per inalazione) e per i trattamenti sperimentali di fase III che sono alla base della dose preimpostata indicata in etichetta (113 e 232 mcg per fluticasone propionato). Le variazioni delle dosi tra la fase II e la fase III sono dovute all’ottimizzazione del processo di fabbricazione. L’efficacia e la sicurezza di 4 dosi di salmeterolo xinafoato sono state valutate rispetto a una dose singola di fluticasone propionato erogato tramite il dispositivo Spiromax, e con un inalatore di polvere secca di fluticasone propionato/salmeterolo 100/50 mcg in aperto come comparatore, in pazienti con asma persistente nel corso di uno studio cross-over a 6 periodi in doppio cieco. Le dosi di salmeterolo in studio erano 6,8 mcg, 13,2 mcg, 26,8 mcg e 57,4 mcg in associazione a fluticasone propionato 118 mcg, erogate tramite MDPI (espresse come dosi preimpostate). Le dosi preimpostate di salmeterolo (6,8, 13,2, 26,8 e 57,4 mcg) utilizzate nel corso di questo studio sono leggermente diverse dalle dosi preimpostate per i comparatori (fluticasone/salmeterolo polvere per inalazione) e per i trattamenti sperimentali di fase III che sono alla base della dose preimpostata indicata in etichetta (113 e 232 mcg per fluticasone propionato e 14 mcg per salmeterolo). A seguito dell’ottimizzazione del processo di fabbricazione, il dosaggio dei prodotti di fase III e di quelli già in commercio corrisponde maggiormente a quello dei comparatori. Per ogni periodo di somministrazione sono stati prelevati campioni plasmatici per la caratterizzazione farmacocinetica. Pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni Sono stati condotti due studi clinici di fase III, che hanno messo a confronto l’associazione a dose fissa con solo fluticasone propionato o placebo (Studio 1 e Studio 2). Studi di confronto di Seffalair Spiromax (FS MDPI) con solo fluticasone propionato o placebo Sono stati condotti due studi clinici in doppio cieco, a gruppi paralleli, Studio 1 e Studio 2, con FS MDPI in 1.375 pazienti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con FEV1 al basale compreso fra 40% e 85% del valore normale previsto) per i quali la terapia attuale non garantiva un controllo ottimale dell’asma. Tutti i trattamenti sono stati somministrati sotto forma di una inalazione due volte al giorno dall’inalatore Spiromax, e tutte le altre terapie di mantenimento sono state interrotte. Studio 1: questo studio di efficacia e sicurezza randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane era volto a confrontare Fp MDPI 55 mcg e 113 mcg (una inalazione due volte al giorno) con FS MDPI 14/55 mcg e 14/113 mcg (una inalazione due volte al giorno) e placebo in pazienti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) con asma sintomatico persistente nonostante la terapia con corticosteroidi inalatori a dose bassa o media, o con corticosteroidi inalatori/LABA. Durante il periodo di run-in, i pazienti hanno ricevuto in singolo cieco un MDPI contenente placebo e sono passati dalla terapia di base con ICS a beclometasone dipropionato per via inalatoria (aerosol), 40 mcg due volte al giorno. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo oppure trattamenti a dosaggio medio, come descritto di seguito: 130 hanno ricevuto placebo, 130 hanno ricevuto Fp MDPI 113 mcg e 129 hanno ricevuto FS MDPI 14/113 mcg. I valori di FEV1 al basale erano simili fra gruppi di trattamento. Gli endpoint primari per questo studio erano la variazione rispetto al basale del valore di trough FEV1 alla settimana 12 per tutti i pazienti e il valore standardizzato di FEV1 AUEC0-12h aggiustato al basale alla settimana 12, analizzato per un sottogruppo di 312 pazienti che si sono sottoposti a misurazioni seriali di spirometria in seguito alla somministrazione.

Tabella 2. Analisi primaria della variazione rispetto al basale dei valori di trough FEV1 alla settimana 12 per gruppo di trattamento nel corso dello Studio 1 (FAS) Variabile/ Statistica Fp MDPI FS MDPI Placebo (N=129) 113 mcg BID (N=129) BID (N=126) Variazione trough FEV1 (L) alla settimana 12 Media LS 0,053 0,204 0,315 Confronto con placebo Differenza media LS 0,151 0,262 IC 95% (0,057; 0,244) (0,168; 0,356) Valore p 0,0017 0,0000 Confronto con Fp MDPI Rispetto a 113 mcg: Differenza media LS 0,111 IC 95% (0,017; 0,206) Valore p 0,0202 I confronti fra la terapia di associazione e la monoterapia non erano controllati per molteplicità. FEV1 = volume espiratorio massimo nel primo secondo; FAS = set di analisi completo; Fp MDPI = inalatore multidose di polvere secca di fluticasone propionato; FS MDPI = inalatore multidose di polvere secca di fluticasone propionato/salmeterolo; BID = due volte al giorno; n = numero; LS = minimi quadrati; IC = intervallo di confidenza Sono stati osservati miglioramenti della funzione polmonare entro i 15 minuti successivi alla prima dose (15 minuti dopo la somministrazione, la differenza della variazione media LS dei valori di FEV1 rispetto al basale è risultata pari a 0,164 L per FS MDPI 14/113 mcg in confronto al placebo (valore p non aggiustato <0,0001). Il massimo miglioramento dei valori di FEV1 si è verificato in genere entro 6 ore per FS MDPI settimana 12 (Figura 1). Non è stata osservata alcuna riduzione della durata (12 ore) dell’effetto broncodilatatore dopo 12 settimane di terapia.

Figura 1. Spirometria seriale per l’analisi primaria: variazione media rispetto al basale dei valori di FEV1 (L) alla settimana 12 per punto temporale e gruppo di trattamento nel corso dello Studio 1 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometria seriale) FAS = set di analisi completo; FEV1 = volume espiratorio massimo nel primo secondo Studio 2: questo studio di efficacia e sicurezza randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane era volto a confrontare un inalatore multidose di polvere secca di fluticasone propionato (Fp MDPI) 113 mcg e 232 mcg (una inalazione due volte al giorno) con un inalatore multidose di polvere secca di salmeterolo/fluticasone (FS MDPI) 14/113 mcg e 14/232 mcg (una inalazione due volte al giorno) e placebo in pazienti adulti e adolescenti con asma sintomatico persistente nonostante la terapia con corticosteroidi inalatori, o con corticosteroidi inalatori/LABA. Durante il periodo di run-in, i pazienti hanno ricevuto in singolo cieco un MDPI contenente placebo e sono passati dalla terapia di base con ICS a Fp MDPI 55 mcg due volte al giorno. I pazienti sono stati assegnati al trattamento in modo casuale, come descritto di seguito: 145 pazienti hanno ricevuto placebo, 146 pazienti hanno ricevuto Fp MDPI 113 mcg, 146 pazienti hanno ricevuto Fp MDPI 232 mcg, 145 pazienti hanno ricevuto FS MDPI 14/113 mcg e 146 pazienti hanno ricevuto FS MDPI 14/232 mcg. I valori di FEV1 al basale erano simili fra gruppi di trattamento: 2,069 L nel gruppo Fp MDPI 113 mcg; 2,075 L nel gruppo Fp MDPI 232 mcg; 2,157 L nel gruppo FS MDPI 14/113 mcg; 2,083 L nel gruppo FS MDPI 14/232 mcg e 2,141 L nel gruppo placebo. Gli endpoint primari per questo studio erano la variazione rispetto al basale dei valori di trough FEV1 alla settimana 12 per tutti i pazienti e il valore standardizzato di FEV1 AUEC0-12h aggiustato al basale alla settimana 12, analizzato per un sottogruppo di 312 pazienti che si sono sottoposti a misurazioni seriali di spirometria in seguito alla somministrazione. Tabella 3. Analisi primaria della variazione rispetto al basale dei valori di trough FEV1 alla settimana 12 per gruppo di trattamento nel corso dello Studio 2 (FAS) Variabile/ Statistica Fp MDPI FS MDPI Placebo (N=143) 113 mcg BID (N=145) 232 mcg BID (N=146) BID (N=141) BID (N=145) Variazione trough FEV1 (L) alla settimana 12 Variazione media FEV 1 (L) Ore Giorno 1 Basale ↑ Settimana 12 Basale SPIROMAX DENOMINAZIONE COMMERCIALE 113/14 mcg (N=60) SPIROMAX CON FLUTICASONE PROPIONATO 113 mcg (N=69) PLACEBO (N=53) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 -0,1

Media LS -0,004 0,119 0,179 0,271 0,272 Confronto con placebo Differenza media LS 0,123 0,183 0,274 0,276 IC 95% (0,038; 0,208) (0,098; 0,268) (0,189; 0,360) (0,191; 0,361) Valore p 0,0047 0,0000 0,0000 0,0000 Confronto con Fp MDPI Rispetto a 113 mcg: Rispetto a 232 mcg: Differenza media LS 0,152 0,093 IC 95% (0,066; 0,237) (0,009; 0,178) Valore p 0,0005 0,0309 I confronti fra la terapia di associazione e la monoterapia non erano controllati per molteplicità. FEV1 = volume espiratorio massimo nel primo secondo; FAS = set di analisi completo; Fp MDPI = inalatore multidose di polvere secca di fluticasone propionato; FS MDPI = inalatore multidose di polvere secca di fluticasone propionato/salmeterolo; BID = due volte al giorno; n = numero; LS = minimi quadrati; IC = intervallo di confidenza Sono stati osservati miglioramenti della funzione polmonare entro i 15 minuti successivi alla prima dose (15 minuti dopo la somministrazione, la differenza della variazione media LS dei valori di FEV1 rispetto al basale è risultata pari a 0,160 L e 0,187 L rispettivamente per FS MDPI 14/113 mcg e 14/232 mcg in confronto al placebo; valore p non aggiustato <0,0001 per entrambe le dosi rispetto al placebo. Il massimo miglioramento dei valori di FEV1 si è verificato in genere entro 3 ore per i gruppi trattati con entrambe le dosi di FS MDPI, e i miglioramenti sono mantenuti nel corso delle 12 ore di test alla settimana 1 e alla settimana 12 (Figura 2). Non è stata osservata alcuna riduzione della durata (12 ore) dell’effetto broncodilatatore dopo 12 settimane di terapia per nessuno dei dosaggi di FS MDPI.

Figura 2. Spirometria seriale per l’analisi primaria: variazione media rispetto al basale dei valori di FEV1 (L) alla settimana 12 per punto temporale e gruppo di trattamento nel corso dello Studio 2 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometria seriale) FAS = set di analisi completo; FEV1 = volume espiratorio massimo nel primo secondo Popolazione pediatrica Sono stati studiati pazienti di età compresa fra 12 e 17 anni. I risultati aggregati di entrambi gli studi confermativi relativamente alla variazione rispetto al basale dei valori di FEV1 in pazienti di 12-17 anni di età sono illustrati di seguito (Tabella 4). Le variazioni rispetto al basale dei valori di trough FEV1 alla settimana 12 sono risultate maggiori in entrambi gli studi per i gruppi trattati con tutte le dosi di Fp MDPI e di FS MDPI rispetto al gruppo trattato con placebo, in tutte le fasce d’età, analogamente a quanto emerso dai risultati complessivi degli studi. Tabella 4. Riassunto dei valori effettivi e della variazione rispetto al basale dei valori di trough FEV1 alla settimana 12 per gruppo di trattamento nella fascia d’età 12-17 anni (FAS)a Punto temporale / Statistica Placebo Spiromax con fluticasone propionato Seffalair Spiromax 113 mcg bid 232 mcg bid 14/113 mcg bid 14/232 mcg bid Basale n 22 27 10 24 12 Media (DS) 2,330 (0,3671) 2,249 (0,5399) 2,224 (0,4362) 2,341 (0,5513) 2,598 (0,5210) Mediana 2,348 2,255 2,208 2,255 2,425 Min; max 1,555; 3,075 0,915; 3,450 1,615; 3,115 1,580; 3,775 1,810; 3,695 Variazione alla settimana 12 n 22 27 10 24 12 Media (SD) 0,09 (0,3541) 0,378 (0,4516) 0,558 (0,5728) 0,565 (0,4894) 0,474 (0,5625) Mediana 0,005 0,178 0,375 0,553 0,375 Min; max -0,850; 0,840 -0,115; 1,650 -0,080; 1,915 -0,265; 1,755 -0,295; 1,335 Ore Giorno 1 Basale ↑ Settimana 12 Basale 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Variazione media FEV 1 (L) SPIROMAX DENOMINAZIONE COMMERCIALE 232/14 mcg (N=65) SPIROMAX DENOMINAZIONE COMMERCIALE 113/14 mcg (N=57) SPIROMAX CON FLUTICASONE PROPIONATO 232 mcg (N=55) SPIROMAX CON FLUTICASONE PROPIONATO 113 mcg (N=56) PLACEBO (N=41) -0,1

17 a Set di analisi completo (FAS) L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Seffalair Spiromax in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’asma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Per le proprietà farmacocinetiche, ogni componente può essere considerato separatamente. Salmeterolo Salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi degli effetti terapeutici. Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica di salmeterolo in conseguenza della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma, dovuta alle basse concentrazioni plasmatiche riscontrate alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL o meno). Fluticasone propionato La biodisponibilità assoluta di una singola dose di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in soggetti sani varia approssimativamente fra il 5% e l’11% della dose nominale in base al tipo di inalatore utilizzato. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica a fluticasone propionato somministrato per via inalatoria. Assorbimento L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata di fluticasone propionato può essere ingerita, ma contribuisce in misura minima all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo presistemico, con conseguente disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare dell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata. Distribuzione La disposizione di fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1.150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) e un’emivita terminale di circa 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%. Biotrasformazione Fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La via metabolica principale è la trasformazione in un metabolita acido carbossilico inattivo ad opera del citocromo P450 3A4. Nelle feci sono stati rilevati anche altri metaboliti non identificati. Eliminazione La clearance renale di fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminato nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato. Popolazione pediatrica È stata condotta un’analisi farmacocinetica in pazienti di età compresa fra 12 e 17 anni. Nonostante le dimensioni ridotte dei sottogruppi, l’esposizione sistemica a fluticasone propionato e salmeterolo nei sottogruppi 12-17 anni e ≥18 anni per tutti i trattamenti non è risultata notevolmente diversa rispetto all’intera popolazione dello studio. L’età non ha dimostrato di influire sull’emivita apparente di eliminazione (t½).

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sugli animali in cui salmeterolo e fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive. Nel corso di studi su animali di laboratorio (cavie, roditori e cani) è stata riscontrata l’insorgenza di aritmie cardiache e morte improvvisa (con evidenza istologica di necrosi del miocardio) in caso di somministrazione concomitante di β-agonisti e metilxantine. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Negli studi di riproduzione sugli animali, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre riduzione del peso e/o malformazioni del feto (palatoschisi, malformazioni scheletriche) in ratti, topi e conigli in seguito a somministrazione per via sottocutanea a dosi tossiche per la madre. Tuttavia, questi risultati sperimentali sugli animali non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Nei ratti, fluticasone propionato somministrato per via inalatoria ha dimostrato di ridurre il peso fetale, ma senza effetti teratogeni a una dose tossica per la madre inferiore alla dose massima inalatoria raccomandata per l’uomo in base alla superficie corporea (mg/m2 ). L’esperienza con i corticosteroidi orali suggerisce una maggiore predisposizione agli effetti teratogeni da corticosteroidi nel ratto che nell’uomo. Gli studi sugli animali con salmeterolo hanno evidenziato una tossicità embriofetale solo a livelli di esposizione elevati. A seguito della co-somministrazione nel ratto a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note è stato osservato un aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato (che può contenere proteine del latte).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo l’apertura dell’involucro: 2 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Tenere chiuso il coperchio del boccaglio dopo l’uso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

L’inalatore è bianco, con un coperchio del boccaglio giallo semitrasparente. La parti dell’inalatore che entrano a contatto con la polvere per inalazione o con le mucose del paziente sono in acrilonitrile butadiene stirene (ABS), polietilene (PE) e polipropilene (PP). Ogni inalatore contiene 60 dosi ed è confezionato in un involucro con essiccante. Confezioni da 1 inalatore. Confezioni multiple contenenti 3 inalatori (3 confezioni da 1 inalatore). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/21/1533/001 EU/1/21/1533/002 EU/1/21/1533/003 EU/1/21/1533/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 marzo 2021 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Norton (Waterford) Limited T/A Teva Pharmaceuticals Ireland Unit 14/15, 27/35 and 301 IDA Industrial Park Cork Road Waterford Repubblica d’Irlanda Teva Operations Poland Sp. z o.o. Mogilska 80 Str. 31-546 Kraków Polonia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).