SERTRALINA TEVA PHARMA B.V.

1. Denominazione del medicinale

Sertralina Teva Pharma B.V. 50 mg compresse rivestite con film Sertralina Teva Pharma B.V. 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

50 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di sertralina (come cloridrato). 100 mg Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di sertralina (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 50mg Compressa azzurra, rivestita con film, di forma ellittica, con un lato suddiviso da una linea di incisione e con impresse la cifra “9” e la cifra “3” ai lati della linea di frattura. La cifra “7176” è incisa sul lato opposto della compressa. 100mg Compressa giallo chiaro, rivestita con film, di forma ellittica, con un lato suddiviso da una linea di incisione e con impresse la cifra “9” e la cifra “3” ai lati della linea di frattura. La cifra “7177” è incisa sul lato opposto della compressa. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

La sertralina è indicata nel trattamento di:  Episodi depressivi maggiori. Prevenzione delle recidive di episodi depressivi maggiori.  Disturbo da attacchi di panico, con o senza agorafobia.  Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) in pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni.  Disturbo da ansia sociale.  Disturbo Post-Traumatico da Stress (PTSD).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento iniziale Depressione e OCD Il trattamento con sertralina deve essere iniziato alla dose di 50 mg/die.

Disturbo da attacchi di panico, PTSD e Disturbo da Ansia Sociale La terapia deve essere iniziata alla dose di 25 mg/die. Dopo una settimana, la dose deve essere aumentata a 50 mg una volta al giorno. È stato dimostrato che questo regime posologico riduce la frequenza degli effetti indesiderati che caratterizzano il disturbo da attacchi di panico nella fase iniziale del trattamento. Titolazione Depressione, OCD, Disturbo da Attacchi di Panico, Disturbo da Ansia Sociale e PTSD I pazienti che non rispondono alla dose di 50 mg possono ottenere un beneficio con incrementi della dose. Le modificazioni posologiche devono essere effettuate con incrementi da 50 mg ad intervalli di almeno una settimana, fino ad un massimo di 200 mg/die. Tenuto conto che la sertralina ha un’emivita di eliminazione di 24 ore, non si devono effettuare modificazioni posologiche con una frequenza superiore ad una volta alla settimana. La comparsa dell’effetto terapeutico si può osservare entro 7 giorni. Tuttavia l’effetto terapeutico può manifestarsi dopo periodi di tempo superiori, in particolare nel trattamento dell’OCD. Mantenimento Durante un trattamento prolungato, il dosaggio deve essere mantenuto al livello terapeutico più basso, con successivo aggiustamento posologico a seconda della risposta clinica. Depressione Un trattamento più lungo può essere appropriato anche per prevenire le recidive degli episodi depressivi maggiori (MDE). Nella maggior parte dei casi, la dose raccomandata nella prevenzione delle recidive degli episodi depressivi maggiori è la stessa utilizzata nel corso degli episodi stessi. I pazienti affetti da depressione devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di almeno 6 mesi, in modo da garantire che siano liberi dai sintomi. Disturbo da attacchi di panico e OCD Il proseguimento del trattamento nel disturbo da attacchi di panico e nell’OCD deve essere valutato regolarmente, perché l’efficacia nella prevenzione delle ricadute non è stata dimostrata per questi disturbi. Pazienti anziani: Il dosaggio va stabilito con cautela negli anziani, perché questi pazienti possono essere a maggior rischio di iponatremia (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica L’impiego della sertralina in pazienti con disturbi epatici deve essere effettuato con cautela. Nei pazienti con compromissione epatica devono essere adottati dosaggi più bassi o meno frequenti. La sertralina non deve essere utilizzata in casi di grave compromissione epatica perché non sono disponibili dati clinici in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con danno renale Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con danno renale (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Bambini ed adolescenti con Disturbo Ossessivo-Compulsivo Età 13-17 anni: Iniziare il trattamento alla dose di 50 mg una volta al giorno.

Età 6-12 anni: Iniziare il trattamento alla dose di 25 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno dopo una settimana. In caso di risposta minore rispetto a quella attesa, le dosi successive possono essere aumentate di 50 mg in 50 mg nell’arco di tempo di alcune settimane, al bisogno. La dose massima giornaliera è 200 mg al giorno. Tuttavia, il peso corporeo dei bambini, generalmente inferiore a quello degli adulti, deve essere tenuto in considerazione quando si aumenta la dose oltre i 50 mg. Non si devono effettuare modificazioni posologiche ad intervalli inferiori ad una settimana. Non è stata dimostrata l’efficacia in pazienti pediatrici con disturbi depressivi maggiori. Non sono disponibili dati nei bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere anche paragrafo 4.4). Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento con sertralina Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con la sertralina, la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si dovessero manifestare sintomi non tollerabili a seguito della riduzione della dose o al momento dell’interruzione del trattamento, si potrà prendere in considerazione il ripristino della dose prescritta in precedenza. Successivamente il medico potrà continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale. Modo di somministrazione La sertralina deve essere assunta in un’unica somministrazione giornaliera, al mattino o alla sera. Le compresse rivestite con film possono essere somministrate con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità alprincipio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso concomitante degli inibitori irreversibili delle monoaminoossidasi (IMAO) è controindicato a causa del rischio di sindrome serotoninergica con sintomi come agitazione, tremori e ipertermia. Il trattamento con sertralina non deve essere iniziato per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un IMAO irreversibile. Il trattamento con sertralina deve essere interrotto almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un IMAO irreversibile (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di pimozide è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sindrome Serotoninergica (SS) o Sindrome Maligna da Neurolettici (SNM) Lo sviluppo di sindromi che possano mettere a rischio la vita del paziente, come la sindrome serotoninergica (SS) o la Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN), è stato riportato con l’uso di SSRI, incluso il trattamento con sertralina. Il rischio di SS o SMN con gli SSRI aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci serotoninergici (inclusi altri antidepressivi serotoninergici, anfetamine, triptani), con i farmaci che compromettono il metabolismo della serotonina (inclusi gli IMAO, ad es. blu di metilene), con gli antipsicotici e con altri farmaci antagonisti dopaminergici e farmaci oppiacei. I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa di segni e sintomi da SS o SNM (vedere paragrafo 4.3). Passaggio da una terapia con Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI), antidepressivi o farmaci per i disturbi ossessivo-compulsivi L'esperienza clinica finora acquisita non consente di stabilire quale sia il momento più opportuno per passare da una terapia con altri SSRI, antidepressivi o farmaci indicati nel trattamento dei disturbi ossessivo

4 compulsivi ad una con sertralina. In questa fase, viene richiesta particolare cautela e vigilanza da parte del medico, soprattutto se si sostituisce un farmaco a lunga durata d’azione come la fluoxetina. Altri farmaci serotoninergici (ad es. triptofano, fenfluramina e agonisti 5-HT) La somministrazione concomitante di sertralina e altri farmaci che potenziano gli effetti della neurotrasmissione serotoninergica come anfetamine, triptofano o fenfluramina o gli agonisti 5-HT, o l’Erba di S. Giovanni (hypericum perforatum), medicinale a base di erbe, deve essere effettuata con cautela ed evitata quando possibile a causa della potenziale interazione farmacodinamica. Prolungamento dell’intervallo QTc/Torsione di Punta (TdP) Durante la fase post-marketing di sertralina sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QTc e TdP. La maggior parte delle segnalazioni si sono verificate in pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QTc e TdP. L'effetto sul prolungamento dell’intervallo QTc è stato confermato in uno studio approfondito sul QTc in volontari sani, con una relazione esposizione-risposta positiva e statisticamente significativa. Pertanto la sertralina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio addizionali per prolungamento dell’intervallo QTc come cardiopatia, ipokaliemia o ipomagnesiemia, storia familiare di prolungamento dell'intervallo QTc, bradicardia e uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QTc (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Attivazione di ipomania o mania L’insorgenza di sintomi di mania/ipomania è stata segnalata in un piccolo numero di pazienti trattati con antidepressivi e farmaci per i disturbi ossessivo-compulsivi disponibili in commercio, inclusa la sertralina. Pertanto, la sertralina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con storia di mania/ipomania. È necessaria un’attenta supervisione da parte del medico. Il trattamento con sertralina deve essere interrotto nei pazienti che entrano in una fase maniacale. Schizofrenia I sintomi psicotici possono aggravarsi nei pazienti schizofrenici. Convulsioni In corso di trattamento con sertralina possono verificarsi convulsioni; l’uso di sertralina deve essere evitato in pazienti con epilessia instabile, e i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati. La somministrazione di sertralina deve essere interrotta nei pazienti che manifestano convulsioni. Suicidio/ideazioni/suicidarie/tentativi di suicidio o peggioramento clinico La depressione è associata ad un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (comportamento o pensieri suicidari). Tale rischio persiste fino a quando non si verifica una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. L’esperienza clinica generale dimostra che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre condizioni psichiatriche per le quali la sertralina viene prescritta possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento o pensieri suicidari. Inoltre, queste condizioni possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con altri disturbi depressivi maggiori, si devono quindi osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. I pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o quelli che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono noti essere a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici, controllati con placebo, condotti con farmaci antidepressivi nella terapia d

5 pazienti adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore ai 25 anni per i pazienti trattati con antidepressivi rispetto a quelli in trattamento con placebo. Una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, deve essere sempre associata alla terapia farmacologica specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti della dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, insorgenza di comportamenti o pensieri suicidari, o cambiamenti comportamentali. Popolazione pediatrica La sertralina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, ad eccezione dei pazienti affetti da disturbi ossessivo-compulsivi di età compresa tra 6 e 17 anni. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, in base ad esigenze cliniche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere monitorato attentamente per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, sono disponibili unicamente evidenze cliniche limitate sui dati di sicurezza a lungo termine in bambini e adolescenti, compresi gli effetti sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo cognitivo e comportamentale. Nelle segnalazioni postmarketing sono stati riportati pochi casi di ritardo nella crescita e ritardo nella pubertà. La rilevanza clinica e la causalità non sono ancora chiari (vedere paragrafo 5.3 per i corrispondenti dati di sicurezza preclinica). I medici devono tenere sotto osservazione i pazienti pediatrici sottoposti a trattamento a lungo termine per il possibile sviluppo di anomalie relative alla crescita e allo sviluppo. Sanguinamento anomalo/emorragia Con l’uso degli SSRI sono stati riportati casi di disturbi emorragici, inclusi sanguinamenti a livello cutaneo (ecchimosi e porpora), ed altri eventi emorragici come sanguinamento gastrointestinale o ginecologico, incluse emorragie letali. Si consiglia cautela nei pazienti che assumono SSRI, in particolare in caso di uso concomitante con i farmaci che notoriamente influiscono sulla funzione piastrinica (ad es. anticoagulanti, antipsicotici atipici e fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici, acido acetilsalicilico e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)), come anche in pazienti con precedenti disturbi emorragici (vedere paragrafo 4.5). Iponatremia L’iponatremia può verificarsi a seguito di trattamento con SSRI o SNRI, inclusa la sertralina. In molti casi, l’iponatremia sembra essere il risultato di una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Sono stati segnalati casi di livelli di sodio sierico inferiori a 110 mmol/l. I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di sviluppo di iponatremia quando sono in trattamento con SSRI e SNRI. Anche i pazienti che assumono diuretici o che presentano comunque una deplezione di volume possono presentare un rischio maggiore (vedere anche “Uso nei pazienti anziani”). L’interruzione del trattamento con sertralina deve essere presa in considerazione in pazienti con iponatremia sintomatica, e dovrà essere istituita un’appropriata terapia medica. I segni e i sintomi dell’iponatremia includono cefalea, difficoltà di concentrazione, compromissione della memoria, confusione, debolezza ed instabilità fisica che può causare cadute. I segni ed i sintomi associati ai casi più gravi e/o acuti hanno incluso allucinazioni, sincope, attacchi epilettici, coma, arresto respiratorio e morte. Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento con sertralina I sintomi da sospensione osservati quando il trattamento viene interrotto sono comuni, in particolare in caso di brusca interruzione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, tra i pazienti trattati con sertralina, l’incidenza delle reazioni da sospensione è stata del 23% nei pazienti che interrompevano la sertralina rispetto al 12% in quelli che proseguivano il trattamento con sertralina.

Il rischio di comparsa dei sintomi da sospensione può dipendere da diversi fattori, compresi la durata e la dose della terapia ed il tasso di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente segnalate sono state capogiri, disturbi sensoriali (inclusa parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente l’intensità di tali sintomi va da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti può essere grave. In genere compaiono entro i primi giorni di sospensione del trattamento ma, in casi molto rari, questi sintomi sono comparsi in pazienti che avevano inavvertitamente saltato una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti e, di solito, si risolvono entro 2 settimane, sebbene in alcuni individui possano durare più a lungo (2-3 mesi o più). Pertanto, quando si sospende il trattamento, è consigliabile ridurre gradualmente la dose di sertralina in un arco di tempo di diverse settimane o mesi, in base alle necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2). Acatisia/irrequietezza psicomotoria L’uso di sertralina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un malessere soggettivo o agitazione psicomotoria e dalla necessità di stare in movimento, spesso associata all’impossibilità di sedersi o stare immobile. Ciò è più probabile che accada entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che presentano questi sintomi, l’aumento del dosaggio può essere dannoso. Compromissione epatica La sertralina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Uno studio di farmacocinetica con somministrazione di dosi multiple, condotto in soggetti con cirrosi epatica lieve e non progressiva, ha dimostrato un prolungamento dell’emivita plasmatica del farmaco ed AUC e Cmax corrispondenti a circa tre volte i valori riscontrati nei soggetti normali. Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi relativamente al legame con le proteine plasmatiche. La sertralina deve essere pertanto usata con cautela in soggetti con disturbi epatici. Se la sertralina viene somministrata a pazienti con compromissione epatica, devono essere adottati dosaggi più bassi o meno frequenti. La sertralina non deve essere utilizzata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2). Danno renale La sertralina è ampiamente metabolizzata e la quantità di farmaco escreta nelle urine sotto forma immodificata risulta trascurabile. Negli studi condotti su pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min), o da moderato a grave (clearance della creatinina 10-29 ml/min), i parametri farmacocinetici (AUC0-24 o Cmax) dopo somministrazione di dosi multiple non si sono rivelati significativamente dissimili dai controlli. Il dosaggio di sertralina non deve essere modificato in relazione al grado di danno renale. Uso negli anziani Oltre 700 pazienti anziani (età > 65 anni) hanno partecipato agli studi clinici. Il tipo e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti anziani sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti più giovani. L’uso di SSRI ed SRNI, inclusa la sertralina, è stato comunque associato a casi di iponatremia clinicamente significativa nei pazienti anziani che possono essere maggiormente a rischio di questo evento avverso (vedere “Iponatremia” al paragrafo 4.4). Diabete In pazienti con diabete, il trattamento con un SSRI può alterare il controllo glicemico. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali. Terapia elettroconvulsivante Non sono disponibili studi clinici che abbiano stabilito i rischi o i benefici dell’uso combinato di ECT e sertralina. Succo di pompelmo La somministrazione con succo di pompelmo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Interferenza con il test di screening delle urine Sono stati riportati falsi-positivi per le benzodiazepine negli esami immunologici delle urine di pazienti in trattamento con sertralina. Questo è dovuto alla mancanza di specificità dei test. Risultati falsi-positivi possono protrarsi per diversi giorni dopo la sospensione del trattamento con sertralina. Test di conferma quali gas cromatografia/spettrometria di massa, distingueranno la sertralina dalle benzodiazepine Glaucoma ad angolo chiuso Gli SSRI, inclusa la sertralina, possono influenzare la dimensione della pupilla provocando midriasi. Questo effetto midriatico ha la capacità di restringere l’angolo dell’occhio determinando aumento della pressione endo-oculare e glaucoma ad angolo chiuso, specialmente nei pazienti predisposti. La sertralina deve perciò essere usata con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con storia di glaucoma. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, vale a dire essenzialmente "privo di sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicato Inibitori delle monoaminoossidasi  Inibitori irreversibili degli IMAO (selegilina) La sertralina non deve essere utilizzata in combinazione con gli IMAO irreversibili come la selegilina. Il trattamento con sertralina non deve essere iniziato finchè non siano trascorsi almeno 14 giorni dall’interruzione del trattamento con un IMAO irreversibile. Il trattamento con sertralina deve essere interrotto almeno 7 giorni prima dell’inizio del trattamento con un IMAO irreversibile (vedere paragrafo 4.3).  Inibitore reversibile e selettivo delle MAO-A (moclobemide) A causa del rischio di sindrome serotoninergica, la combinazione di sertralina con un inibitore reversibile e selettivo degli IMAO, come la moclobemide, non deve essere somministrata. A seguito di trattamento con un inibitore reversibile e selettivo degli IMAO, è possibile un periodo di interruzione inferiore ai 14 giorni prima di iniziare il trattamento con sertralina. Si raccomanda di interrompere il trattamento con sertralina almeno 7 giorni prima dell’inizio del trattamento con un IMAO reversibile (vedere paragrafo 4.3).  IMAO reversibile non selettivo (linezolid) L’antibiotico linezolid è un IMAO debole, reversibile e non selettivo, e non deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con sertralina (vedere paragrafo 4.3). Reazioni avverse gravi sono state riportate in pazienti che hanno recentemente interrotto il trattamento con un IMAO (ad es. blu di metilene) ed iniziato quello con sertralina, o che hanno interrotto di recente la terapia con sertralina prima di iniziare il trattamento con un IMAO. Queste reazioni hanno incluso tremore, mioclono, diaforesi, nausea, vomito, vampate di calore, capogiri, ipertermia con caratteristiche sovrapponibili a quelle della sindrome maligna da neurolettici, convulsioni e morte. Pimozide Un aumento dei livelli di pimozide di circa il 35% è stato osservato in uno studio condotto con pimozide in singola dose (2 mg). Questo aumento dei livelli non è stato associato a nessuna alterazione dell’ECG. Mentre non si conosce il meccanismo di questa interazione, a causa del ristretto indice terapeutico della pimozide, la somministrazione concomitante di sertralina e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di sertralina non è raccomandata Farmaci deprimenti il SNC e alcool La somministrazione concomitante di sertralina 200 mg/die non ha potenziato gli effetti di alcool, carbamazepina, aloperidolo o fenitoina sulla performance cognitiva e psicotomoria nei soggetti sani; tuttavia, l’uso concomitante di sertralina e alcool non è raccomandato. Altri farmaci serotoninergici Vedere paragrafo 4.4. Si consiglia cautela anche con fentanil (utilizzato nell’anestesia generale o nel trattamento del dolore cronico), altri farmaci serotoninergici (compresi altri antidepressivi serotoninergici, anfetamine, triptani) e altri farmaci oppiacei. Precauzioni particolari Medicinali che prolungano l’intervallo QT Il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e/o aritmie ventricolari (ad es. TdP) può essere aumentato con l’uso concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc (ad es. alcuni antipsicotici e antibiotici) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Litio Nel corso di uno studio controllato verso placebo, effettuato su volontari sani, la co-somministrazione di sertralina e litio non ha comportato alterazioni significative della farmacocinetica del litio, ma ha determinato un incremento degli episodi di tremore rispetto al gruppo in terapia con placebo, evidenziando una possibile interazione farmacodinamica. Quando la sertralina viene somministrata con il litio, i pazienti devono essere opportunamente monitorati. Fenitoina Da uno studio clinico controllato verso placebo, condotto su volontari sani, è emerso che la somministrazione cronica di sertralina alla dose di 200 mg/die non causa un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo della fenitoina. Poiché, in alcuni casi, in pazienti in trattamento con sertralina è stata riportata esposizione elevata alla fenitoina, si consiglia comunque di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina dopo l’inizio della terapia con sertralina, effettuando gli opportuni aggiustamenti posologici della fenitoina. Inoltre, la somministrazione concomitante di fenitoina può causare una riduzione dei livelli plasmatici di sertralina. Non si può escludere che altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, carbamazepima, erba di S.Giovanni e rifampicina, possano causare una riduzione dei livelli plasmatici di sertralina. Triptani Nella fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati rari casi di pazienti con debolezza, iperreflessia, incoordinazione, confusione, ansia e agitazione in seguito all’uso di sertralina e sumatriptan. I sintomi della sindrome serotoninergica possono verificarsi anche con altri farmaci della stessa classe (triptani). Se l’uso concomitante di sertralina e triptani è clinicamente giustificato, si consiglia un’appropriata osservazione del paziente (vedere paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di sertralina 200 mg/die e warfarin ha comportato un piccolo ma statisticamente significativo aumento del tempo di protrombina, che in alcuni casi rari può alterare il valore INR. Pertanto, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato quando si inizia o si interrompe il trattamento con sertralina.

Interazioni con altri medicinali, digossina, atenololo, cimetidina La somministrazione concomitante di cimetidina ha causato una riduzione sostanziale della clearance della sertralina. Il significato clinico di queste variazioni non è noto. La sertralina non ha avuto effetti sulla capacità di blocco beta-adrenergico dell’atenololo. Non sono state osservate interazioni tra sertralina 200 mg/die e digossina. Farmaci che agiscono sulla funzione piastrinica Il rischio di sanguinamento può aumentare quando i medicinali che agiscono sulla funzione piastrinica (ad es. FANS, acido acetilsalicilico e ticlopidina) o altri medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento vengono somministrati insieme con gli SSRI, inclusa la sertralina (vedere paragrafo 4.4). Bloccanti neuromuscolari Gli SSRI possono ridurre l’attività della colinesterasi plasmatica, risultando in un prolungamento dell’azione bloccante neuromuscolare del mivacurio e di altri bloccanti neuromuscolari. Farmaci metabolizzati dal Citocromo P450 La sertralina può agire come inibitore lieve-moderato dell’attività del CYP2D6. La somministrazione cronica di sertralina 50 mg/die ha evidenziato un incremento moderato (media 23%-37%) dei livelli plasmatici allo steady-state di desipramina (un marker dell’attività dell’isozima CYP2D6). Interazioni clinicamente rilevanti possono verificarsi con altri substrati del CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto tra cui gli antiaritmici di classe 1C come il propafenone e la flecainide, gli antidepressivi triciclici e gli antipsicotici tipici, specialmente se la sertralina viene somministrata ad alti dosaggi. La sertralina non agisce come inibitore di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2 in misura clinicamente rilevante. Ciò è stato confermato dagli studi di interazione in-vivo condotti con substrati del CYP3A4 (cortisolo endogeno, carbamazepina, terfenadina, alprazolam), il substrato del CYP2C19 diazepam e i substrati del CYP2C9 (tolbutamide, glibenclamide e fenitoina). Gli studi in vitro indicano che la sertralina ha un potenziale di inibizione trascurabile o del tutto inesistente per il CYP1A2 In uno studio cross-over, condotto su otto soggetti sani giapponesi, l’assunzione di tre bicchieri di succo di pompelmo al giorno ha aumentato di circa il 100% i livelli plasmatici di sertralina. Pertanto, l’assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata durante il trattamento con sertralina (vedere paragrafo 4.4.). Sulla base degli studi sull’interazione con il succo di pompelmo, non può essere escluso che la somministrazione contemporanea di sertralina con potenti inibitori del CYP3A4, come inibitori della proteasi, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina e nefazodone, possa provocare aumenti ancora più elevati nell’esposizione alla sertralina. Questo ha impatto anche sugli altri inibitori moderati del CYP3A4 come aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil e diltiazem. L’assunzione di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata durante il trattamento con sertralina. I livelli plasmatici di sertralina sono aumentati di circa il 50% nei metabolizzatori lenti del CYP2C19, se paragonati ai metabolizzatori veloci (vedere paragrafo 5.2). Non si possono escludere interazioni con forti inibitori del CYP2C19 come omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, fluoxetina, fluvoxamina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili studi adeguati sulle donne in gravidanza. Tuttavia, i numerosi dati disponibili non hanno rivelato che sertralina induca malformazioni congenite. Negli studi condotti sugli animali sono stati osservati effetti sulla riproduzione, probabilmente causati dalla tossicità conseguente all’azione farmacodinamica del composto nei confronti della madre e/o dall’azione farmacodinamica diretta del composto nei confronti del feto (vedere paragrafo 5.3). In alcuni neonati, le cui madri erano state sottoposte a terapia con sertralina, è stata riportata una sintomatologia compatibile con la sindrome da privazione da farmaco. La stessa sintomatologia è stata riportata anche con altri antidepressivi SSRI. L’uso di sertralina non è raccomandato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna siano tali che i benefici del trattamento superino i potenziali rischi. I neonati devono essere tenuti sotto osservazione se l’utilizzo della sertralina da parte della madre continua durante le ultime fasi della gravidanza, in particolare nel terzo trimestre. In seguito all’uso materno d

10 sertralina durante gli ultimi mesi di gravidanza, possono presentarsi nel neonato i seguenti sintomi: difficoltà respiratoria, cianosi, apnea, episodi convulsivi, alterazioni della temperatura, difficoltà nell’alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperreflessia, tremori, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto continuo, sonnolenza e difficoltà del sonno. Questi sintomi possono essere conseguenti agli effetti serotoninergici o ai sintomi da sospensione. Nella maggior parte dei casi le complicanze si manifestano immediatamente o in tempi brevi (<24 ore) dopo il parto. Dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso degli SSRI in gravidanza, in particolare durante le ultime fasi, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Il rischio osservato è stato di circa 5 casi su 1000 gravidanze. Nella popolazione generale possono verificarsi da 1 a 2 casi di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN) su 1000 gravidanze. Allattamento I dati pubblicati relativi ai livelli di sertralina rilevabile nel latte materno evidenziano che la sertralina ed il suo metabolita N-desmetilsertralina sono escreti nel latte materno. Generalmente i livelli sierici di sertralina nei neonati sono risultati trascurabili o non rilevabili, con l’eccezione di un neonato con livelli sierici corrispondenti a circa il 50% del livello riscontrato nella madre (ma senza evidenti effetti clinici sul neonato). Non sono stati riportati ad oggi eventi avversi sulla salute dei piccoli allattati da madri in trattamento con sertralina, ma non è possibile escludere eventuali rischi. L’uso di sertralina nelle donne che allattano non è raccomandato a meno che, a giudizio del medico, i benefici siano superiori ai rischi. Fertilità I dati sugli animali non hanno dimostrato che la sertralina abbia un effetto sui parametri della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Risultati su casi umani con alcuni SSRI hanno dimostrato che un effetto sulla qualità dello sperma è reversibile. L’impatto sulla fertilità umana non è ancora stato studiato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la sertralina non altera le capacità psicomotorie. Tuttavia, poiché i farmaci psicotropi possono alterare le facoltà mentali o fisiche richieste per affrontare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare un’automobile o usare macchinari, i pazienti devono essere opportunamente avvertiti.

4.8 Effetti indesiderati

La nausea è l’effetto indesiderato più comune. Nel trattamento del disturbo da ansia sociale si è verificata disfunzione sessuale (mancata eiaculazione) nell’uomo nel 14% dei soggetti in trattamento con sertralina rispetto allo 0% con placebo. Questi effetti indesiderati sono dose-dipendenti e sono spesso di natura transitoria con il proseguimento del trattamento. Il profilo degli effetti indesiderati comunemente osservati negli studi in doppio cieco, controllati verso placebo, in pazienti con OCD, disturbo da attacchi di panico, PTSD e disturbo da ansia sociale è stato simile a quello osservato negli studi clinici condotti in pazienti affetti da depressione. La tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate nella fase di commercializzazione del medicinale (frequenza non nota) e nel corso degli studi clinici controllati verso placebo (comprendenti un totale di 2542 pazienti in trattamento con sertralina e 2145 con placebo) su depressione, OCD, disturbo da attacchi di panico, PTSD e disturbo da ansia sociale. Alcune delle reazioni avverse da farmaco elencate nella tabella 1 possono diminuire per intensità e frequenza con il proseguimento del trattamento e generalmente non comportano l’interruzione della terapia. Tabella 1: reazioni avverse Frequenza delle reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici controllati verso placebo su depressione, OCD, disturbo da attacchi di panico, PTSD e disturbo da ansia sociale . Analisi aggregata ed esperienza relativa alla fase di commercializzazione del farmaco.

Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10000, <1/1000) Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, rinite gastroenterite, otite media diverticolite Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) tumore Patologie del sistema emolinfopoietico linfoadenopatia, trombocitopenia*§ , leucopenia*§ Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità*, allergia stagionale* reazione anafilattoide Patologie endocrine ipotiroidismo* iperprolattinemia*§ , inappropriata secrezione di ormone antidiuretico*§ Disturbi del metabolismo e della nutrizione appetito ridotto, appetito aumentato* ipercolesterolemia, diabete mellito*, ipoglicemia*, iperglicemia*§ , iponatremia*§ Disturbi psichiatrici insonnia ansia*, depressione*, agitazione*, libido diminuita*, nervosismo, depersonalizzazione, incubi, bruxismo* pensiero/ comportamento suicidario, disturbo psicotico*, pensiero anormale, apatia, allucinazione*, aggressione*, umore euforico*, paranoia disturbo di conversione*§ , paroniria*§ , dipendenza da sostanze d’abuso, sonnambulismo, eiaculazione precoc

Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea*, sonnolenza tremore, disturbi del movimento (inclusi sintomi extrapiramidali come ipercinesia, ipertonia, distonia, digrignamento dei denti o alterazioni dell’andatura), parestesia*, ipertonia*, alterazione dell’attenzione, disgeusia amnesia, ipoestesia*, contrazioni muscolari involontarie*, sincope*, ipercinesia*, emicrania*, convulsioni*, capogiro posturale, cordinazione anormale, disturbi dell’eloquio coma*, acatisia (vedere paragrafo 4.4), discinesia, iperestesia, spasmo cerebrovascolare (incluse sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile e sindrome di CallFleming)* § , irrequietezza psicomotoria * § (vedere paragrafo 4.4), disturbo sensoriale, coreoatetosi §, Sono stati inoltre segnalati segni e sintomi associati alla sindrome serotoninergica* o alla sindrome maligna da neurolettici: in alcuni casi associati all’uso concomitante di farmaci serotoninergici, che includono agitazione, confusione, diaforesi, diarrea, febbre, ipertensione, rigidità e tachicardia§ Patologie dell’occhio disturbo visivo* midriasi* scotoma, glaucoma, diplopia, fotofobia, ifema*§ , pupille diseguali*§ , visione anormale§ , affezione lacrimale Patologie dell’orecchio e del labirinto tinnito* dolore all’orecchio Patologie cardiache palpitazioni* tachicardia*, disturbo cardiaco infarto miocardico*§ , Torsione di Punta*§ (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1), bradicardia, prolungamento dell’ intervallo QTc* (vedere paragrafi 4.4., 4.5 e 5.1)

Patologie vascolari vampata di calore* sanguinamento anormale (come sanguinamento gastrointestinale) *, ipertensione*, rossore, ematuria* ischemia periferica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche sbadiglio* dispnea, epistassi*, broncospasmo* iperventilazione, malattia polmonare interstiziale*§, laringospasmo, disfonia, stridore*§ , ipoventilazione, singhiozzo Patologie gastrointestinali nausea, diarrea, bocca secca dispepsia, stipsi*, dolore addominale*, vomito*, flatulenza melena, patologia dei denti, esofagite, glossite, emorroidi, ipersecrezione salivare, disfagia, eruttazione, disturbo della lingua ulcerazione della bocca, pancreatite*§ , ematochezia, ulcerazione della lingua, stomatite Patologie epatobiliari funzione epatica anormale, gravi eventi epatici (inclusi epatite, ittero e insufficienza epatica) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo iperidrosi*, eruzione cutanea* edema periorbitale *, orticaria *, alopecia *, prurito *, porpora *, dermatite, cute secca, edema della faccia, sudore freddo segnalazioni rare di reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), ad es. sindrome di Stevens-Johnson* e necrolisi tossica epidermica*§, reazione cutanea * §, fotosensibilità§, angioedema, consistenza anormale dei peli o dei capelli, odore cutaneo anormale, dermatite bollosa, esantema follicolare Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto dolore dorsale, artralgia*, mialgia osteoartrite, contrazione muscolare, rabdomiolisi *§ , patologia ossea trisma*

14 connettivo crampi muscolari *, debolezza muscolare Patologie renali e urinarie pollachiuria, disturbo della minzione, ritenzione di urina, incontinenza urinaria *, poliuria, nicturia esitazione minzionale*, oliguria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Mancanza di eiaculazione mestruazioni irregolari *, disfunzione erettile disfunzione sessuale, menorragia, emorragia vaginale, disfunzione sessuale femminile galattorrea *, vulvovaginite atrofica, secrezione genitale, balanopostite * §, ginecomastia *, priapismo * Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione stanchezza* malessere *, dolore toracico *, astenia *, piressia edema periferico *, brividi, alterazione dell'andatura *, sete ernia, tolleranza al farmaco diminuita, Esami diagnostici peso aumentato alanino aminoaotransferasi aumentata*, aspartatoaminotransferasi aumentata*, peso diminuito* colesterolo ematico aumentato*, risultati di laboratorio clinici anormali, liquido seminale anormale, alterazione della funzione piastrinica*§ Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura ferite Procedure mediche e chirurgiche procedura di vasodilatazione * ADR identificate nel post-marketing § Frequenza delle ADR rappresentata dal limite superiore stimato dell'intervallo di confidenza al 95% utilizzando "La regola del 3

Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento con sertralina L’interruzione del trattamento con sertralina (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione. Gli eventi più comunemente segnalati sono stati capogiri, disturbi sensoriali (inclusa parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente questi eventi sono di intensità da lieve a moderata e sono auto-limitanti; tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con sertralina non è più necessario, si consiglia una graduale interruzione del trattamento tramite un decremento graduale della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Persone anziane L’uso di SSRI o SRNI, inclusa la sertralina, è stato associato a casi di iponatremia clinicamente significativi nei pazienti anziani che possono essere maggiormente a rischio per questo evento avverso (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Negli oltre 600 pazienti pediatrici trattati con sertralina, il profilo complessivo delle reazioni avverse è stato generalmente sovrapponibile a quello osservato negli studi condotti sugli adulti. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate nel corso degli studi clinici controllati (n = 281 pazienti trattati con sertralina): Molto comune (≥1/10): Cefalea (22%), insonnia (21%), diarrea (11%), e nausea (15%). Comune (≥ 1/100, <1/10): Dolore al torace, mania, piressia, vomito, anoressia, instabilità affettiva, aggressione, agitazione, nervosismo, disturbi dell’attenzione, capogiri, ipercinesia, emicrania, sonnolenza, tremori, disturbi della vista, bocca secca, dispepsia, incubi, affaticamento, incontinenza urinaria, eruzione cutanea, acne, epistassi, flatulenza. Non comune (≥1/1000, <1/100): Prolungamento dell’intervallo QT all’ECG (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1), tentativo di suicidio, convulsioni, disturbi extrapiramidali, parestesia, depressione, allucinazioni, porpora, iperventilazione, anemia, alterazioni della funzionalità epatica, incremento della alanino-aminotransferasi, cistite, herpes simplex, otite esterna, dolore all’orecchio, dolore agli occhi, midriasi, malessere, ematuria, esantema pustoloso, rinite, ferite, riduzione di peso, contrazioni muscolari, sogni anomali, apatia, albuminuria, pollachiuria, poliuria, dolore al seno, disturbi mestruali, alopecia, dermatite, disturbi della cute, alterazione dell’odore della pelle, orticaria, bruxismo, rossore. Frequenza non nota: enuresi Effetti di classe Gli studi epidemiologici, condotti principalmente su pazienti di età pari e superiore a 50 anni, mostrano un maggiore rischio di fratture ossee nei pazienti trattati con SSRI e antidepressivi triciclici (TCA). Il meccanismo responsabile di tale rischio non è noto Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

Tossicità La sertralina ha un margine di sicurezza che dipende dalla popolazione di pazienti e/o dall’utilizzo di farmaci concomitanti. Sono stati segnalati dei decessi dovuti a sovradosaggi di sertralina, assunta da sola o in associazione ad altri medicinali e/o alcool. Pertanto, qualsiasi caso di sovradosaggio deve essere gestito con trattamento clinico aggressivo.

Sintomi I sintomi del sovradosaggio includono effetti indesiderati mediati dalla serotonina quali sonnolenza, disturbi gastrointestinali (come nausea e vomito), tachicardia, tremore, agitazione e capogiri. Sono stati segnalati episodi di coma benché meno frequentemente. A seguito di sovradosaggio di sertralina sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QTc/Torsione di Punta; si raccomanda pertanto il monitoraggio dell’ECG in tutti i casi di ingestione di dosi eccessive di sertralina (vedere paragrafi 4.4., 4.5 e 5.1). Gestione Non ci sono antidoti specifici alla sertralina. Si raccomanda di stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e, se necessario, assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Il carbone vegetale attivo, che può essere utilizzato con un catartico, può risultare altrettanto o più efficace della lavanda gastrica e deve essere tenuto in considerazione nel trattamento del sovradosaggio. L’induzione dell’emesi non è raccomandata. Insieme con le misure generali sintomatiche e di supporto, si raccomanda il monitoraggio cardiaco (ad es. ECG) e dei segni vitali. A causa dell’ampio volume di distribuzione della sertralina, è poco probabile che la diuresi forzata, la dialisi, l’emoperfusione e la trasfusione di scambio possano produrre beneficio.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Codice ATC: N06AB06. Meccanismo d’azione La sertralina è un potente inibitore specifico dell’uptake neuronale della serotonina (5-HT) in vitro, il che provoca il potenziamento degli effetti della 5-HT negli animali. Possiede solo un effetto molto debole sul reuptake neuronale di norepinefrina e dopamina. Quando somministrata alle dosi terapeutiche, la sertralina blocca l’uptake della serotonina nelle piastrine umane. Nell’animale è priva di attività stimolante, sedativa o anticolinergica, nonché di cardiotossicità. Negli studi clinici controllati condotti su volontari sani, la sertralina non ha causato sedazione e non ha interferito con la performance psicomotoria. In accordo alla sua inibizione selettiva del re-uptake della 5-HT, la sertralina non potenzia l’attività catecolaminergica. La sertralina non ha affinità per i recettori muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, istaminergici, GABAergici o per i recettori delle benzodiazepine. La somministrazione cronica di sertralina negli animali è stata associata alla sottoregolazione dei recettori cerebrali della norepinefrina, come osservato con altri antidepressivi clinicamente efficaci e medicinali per i disturbi ossessivo-compulsivi. La sertralina non ha dimostrato di poter indurre dipendenza. Nel corso di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto per confrontare la dipendenza indotta nell’uomo da sertralina, alprazolam e anfetamina-D, la sertralina non ha prodotto evidenti effetti soggettivi indicativi di un potenziale abuso. Per contro, l’entità della dipendenza farmacologica, dello stato di euforia e del potenziale abuso relativi all’alprazolam e all’anfetamina-D è stata giudicata dai soggetti partecipanti allo studio significativamente superiore rispetto al placebo. La Sertralina non ha prodotto né la stimolazione e l’ansia associate all’anfetamina-D né gli effetti sedativi e la compromissione psicomotoria associate all’alprazolam. La sertralina non agisce come un rinforzante positivo nelle scimmie Rhesus addestrate in modo da autosomministrarsi cocaina, né sostituisce in questi animali lo stimolo discriminativo indotto dall’anfetamina-D o dal pentobarbital. Efficacia e sicurezza clinica Depression e maggiore È stato condotto uno studio che ha coinvolto pazienti ambulatoriali affetti da depressione che avevano risposto ad una fase iniziale di trattamento in aperto di 8 settimane con sertralina 50-200 mg/die. Questi pazienti (n = 295) erano stati randomizzati per proseguire con un trattamento di 44 settimane in doppio ciec

17 con sertralina 50-200 mg/die o placebo. Una percentuale di ricaduta statisticamente inferiore è stata osservata nei pazienti in trattamento con sertralina rispetto a quelli del gruppo placebo. La dose media per i soggetti che hanno completato il trattamento è stata di 70 mg/die. La % dei pazienti responder (definiti come quei pazienti che non hanno presentato ricadute) nei gruppi trattati con sertralina e con placebo è stata rispettivamente dell’83,4% e del 60,8%. Disturbo Post-Traumatico da Stress (PTSD) I dati aggregati dei 3 studi sulla PTSD condotti sulla popolazione generale hanno evidenziato una percentuale di risposta inferiore negli uomini rispetto alle donne. Nei due studi positivi sulla popolazione generale, la percentuale di responder per uomini e donne in trattamento con sertralina verso placebo è stata simile (donne: 57,2% vs 34,5%; uomini: 53,9% vs 38,2%). Il numero di uomini e donne negli studi aggregati sulla popolazione generale è stato rispettivamente di 184 e 430 e, pertanto, i risultati ottenuti nelle donne sono più robusti e gli uomini sono stati associati ad altre variabili di base (maggiore abuso di sostanze, durata più lunga del trattamento, origine del trauma, ecc.) correlate ad una riduzione dell’effetto. Elettrofisiologia cardiaca In uno studio approfondito dedicato al QTc, condotto in regime stazionario a esposizioni superiori a quelle terapeutiche in volontari sani (trattati con 400 mg/giorno, il doppio della dose giornaliera massima raccomandata), il limite superiore dell’intervallo di confidenza a due code al 90% per la differenza tra le medie dei minimi quadrati abbinate per il fattore tempo dei QTcF tra sertralina e placebo (11.666 msec) era maggiore della soglia predefinita di 10 msec alla misurazione effettuata 4 ore dopo la somministrazione della dose. L'analisi dell'esposizione-risposta ha indicato una relazione leggermente positiva tra il QTcF e le concentrazioni plasmatiche di sertralina [0,036 msec/(ng/mL); p<0,0001]. Sulla base del modello di risposta all'esposizione, la soglia per il prolungamento clinicamente significativo del QTcF (cioè per un IC al 90% superiore a 10 msec) è almeno 2,6 volte maggiore della Cmax media (86 ng/ml) dopo la dose massima raccomandata di sertralina (200 mg/die) (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9). OCD pediatrico La sicurezza e l’efficacia di sertralina (50-200 mg/die) è stata valutata nel trattamento di bambini (6-12 anni) e adolescenti (13-17 anni) non depressi, ambulatoriali, affetti da disturbo ossessivo-compulsivo (OCD). Dopo una settimana di trattamento in singolo cieco verso placebo, i pazienti sono stati randomizzati e assegnati ad un trattamento di 12 settimane con dosi flessibili di sertralina o placebo. I bambini (età 6-12 anni) sono stati inizialmente trattati con il dosaggio da 25 mg. I pazienti trattati con sertralina hanno riportato un miglioramento significativamente superiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo nelle scale Children’s YaleBrown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p = 0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019), e CGI Improvement (p = 0,002). Inoltre, una tendenza ad un miglioramento superiore nei pazienti in trattamento con sertralina rispetto a quelli in trattamento con placebo è stata osservata anche nella scala CGI Severity (p = 0,089). Il punteggio medio al basale e le variazioni del punteggio rispetto al basale nella scala CY-BOC per il gruppo placebo sono stati rispettivamente 22,25 ± 6,15 e -3,4 ± 0,82, mentre per il gruppo sertralina il punteggio medio al basale e le variazioni del punteggio rispetto al basale sono stati rispettivamente pari a 23,36 ± 4,56 e -6,8 ± 0,87. Nell’ambito di un’analisi post-hoc, i pazienti responder, definiti quali pazienti con una riduzione uguale o maggiore al 25% nella scala CY-BOC (principale misura di efficacia) dal basale all’endpoint, sono stati il 53% dei pazienti trattati con sertralina rispetto al 37% di quelli trattati con placebo (p = 0,03). Non sono disponibili dati su sicurezza ed efficacia a lungo termine in questa popolazione pediatrica. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nell’uomo, dopo somministrazione di una dose orale giornaliera da 50 mg a 200 mg per 14 giorni, le concentrazioni di picco plasmatico di sertralina si raggiungono tra le 4,5 e 8,4 ore successive alla somministrazione giornaliera del medicinale. Il cibo non altera in modo significativo la biodisponibilità delle compresse di sertralina. Distribuzione Circa il 98% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione La sertralina presenta un ampio metabolismo epatico di primo passaggio. Sulla base di dati clinici e in-vitro, si può concludere che la sertralina segue vie metaboliche multiple che includono il CYP3A4, il CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5) e il CYP2B6. La sertralina e il suo principale metabolita, desmetilsertralina, sono anche substrati della glicoproteina-P in-vitro. Eliminazione L’emivita plasmatica media di sertralina è di circa 26 ore (range posologico 22-36 ore). In linea con l’emivita di eliminazione terminale, vi è un accumulo di circa due volte fino alle concentrazioni allo steady-state, le quali vengono raggiunte dopo una settimana con la somministrazione del medicinale una volta al giorno. L’emivita della N-desmetilsertralina è nel range di 62-104 ore. La sertralina e la N-desmetilsertralina sono entrambe ampiamente metabolizzate nell’uomo e i metaboliti risultanti vengono escreti attraverso le feci e le urine in quantità uguali. Solo una piccola quantità (<0,2%) di sertralina immodificata viene escreta nelle urine. Linearità/Non linearità La sertralina presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose nell’ambito del range posologico da 50 mg a 200 mg. Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti Popolazione pediatrica con OCD La farmacocinetica di sertralina è stata studiata in 29 pazienti pediatrici, di età 6-12 anni, e in 32 pazienti adolescenti, di età 13-17 anni. Il dosaggio di sertralina in questi pazienti è stato gradualmente aumentato fino alla dose di 200 mg/die nell’arco di 32 giorni, partendo con dosi iniziali da 25 mg o 50 mg, seguite da incrementi graduali. I regimi posologici da 25 mg e 50 mg sono stati ugualmente tollerati. Allo steady-state, per la dose da 200 mg i livelli plasmatici di sertralina nel gruppo di pazienti tra 6 e 12 anni sono stati circa del 35% superiori rispetto al gruppo di pazienti tra 13 e 17 anni, ed il 21% superiori rispetto al gruppo di riferimento degli adulti. Non sono state osservate differenze significative nella clearance fra maschi e femmine. Pertanto, nei bambini, in particolare in quelli con un basso peso corporeo, si raccomandata l’impiego di un basso dosaggio iniziale e aumenti graduali di 25 mg. Negli adolescenti può essere utilizzato lo stesso dosaggio impiegato negli adulti. Adolescenti e anziani Il profilo farmacocinetico negli adolescenti o negli anziani non presenta differenze significative rispetto a quanto riscontrato negli adulti tra 18 e 65 anni. Compromissione epatica Nei pazienti con danni epatici, l’emivita della sertralina è prolungata e l’AUC aumenta di tre volte (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Danno renale Non è stato riscontrato un accumulo significativo di sertralina in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.

Farmacogenomica I livelli plasmatici di sertralina sono risultati del 50% più alti nei metabolizzatori lenti del CYP2C19 rispetto ai metabolizzatori estesi. Il significato clinico non è chiaro ed è necessario titolare i pazienti in base alla loro risposta clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno, i dati pre-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo. Gli studi di tossicità riproduttiva condotti sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni o effetti indesiderati sulla fertilità maschile. La fetotossicità osservata era probabilmente riconducibile alla tossicità materna. La sopravvivenza post-natale ed il peso corporeo della prole erano diminuiti solo nei primi giorni dopo la nascita. È stato dimostrato che la mortalità precoce postatale era causata dall’esposizione in utero successiva al 15° giorno di gravidanza. I ritardi nello sviluppo post-natale osservati nella prole di femmine trattate erano probabilmente dovuti agli effetti sulla madre e, perciò, non rilevanti nella valutazione dei rischi per l’uomo. Dati provenienti da animali roditori e non roditori non hanno rilevato effetti sulla fertilità. Studi su animali giovani È stato condotto uno studio tossicologico giovanile in ratti maschi e femmine nei quali è stata somministrata sertralina per via orale dal giorno 21 dopo la nascita fino al giorno 56 (alle dosi di 10, 40 o 80 mg/kg/giorno) con una fase di recovery senza somministrazione di dosi fino al giorno 196 dopo la nascita. Sono stati osservati ritardi nella maturazione sessuale nei maschi e nelle femmine a differenti livelli di dose (80 mg/kg per i maschi e ≥ 10 mg/kg per le femmine), ma nonostante questi risultati non ci sono stati effetti correlati alla sertralina in nessuno degli endpoint relativi alla riproduttività valutati. Inoltre, nei giorni da 21 a 56 dopo la nascita sono stati osservati disidratazione, cromorinorrea e ridotto aumento di peso medio. Tutti gli effetti menzionati attribuiti alla somministrazione di sertralina sono risultati reversibili durante la fase di recovery senza somministrazione di dosi dello studio. La rilevanza clinica di questi effetti osservati nei ratti ai quali veniva somministrata sertralina non è stata stabilita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

50 mg Nucleo Cellulosa microcristallina Calcio fosfato dibasico diidrato Povidone K - 30 Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 6000 Polisorbato 80 Indaco carminio (E132) 100 mg Nucleo Cellulosa microcristallina Calcio fosfato dibasico diidrat

Povidone K - 30 Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento Titanio diossido (E171) Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

50 mg Blister di PVC/PVdC-alluminio trasparenti e bianco-opachi. Confezioni: 7, 10, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 98, 100, 105, 200, 294 e 300 compresse rivestite con film. Flaconi HDPE con tappo a vite antimanomissione. Confezioni: 100, 250 e 500 compresse rivestite con film. 100 mg Blister di PVC/PVdC-alluminio trasparenti e bianco-opachi. Confezioni: 15, 20, 28, 30, 50, 60, 98, 100, 105 e 200 compresse rivestite con film. Flaconi HDPE con tappo a vite antimanomissione. Confezioni: 100 e 500 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TEVA PHARMA B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem (Paesi Bassi)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

039750017 - "50 mg Compresse rivestite con film" 7 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750029 - "50 mg Compresse rivestite con film" 10 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750031 - "50 mg Compresse rivestite con film" 15 compresse in blister Pvc/Pvdc/A

21 039750043 - "50 mg Compresse rivestite con film" 20 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750056 - "50 mg Compresse rivestite con film" 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750068 - "50 mg Compresse rivestite con film" 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750070 - "50 mg Compresse rivestite con film" 50 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750082 - "50 mg Compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750094 - "50 mg Compresse rivestite con film" 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750106 - "50 mg Compresse rivestite con film" 100 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750233 - “50 mg Compresse rivestite con film” 105 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750118 - "50 mg Compresse rivestite con film" 200 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750120 - "50 mg Compresse rivestite con film" 294 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750132 - "50 mg Compresse rivestite con film" 300 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750258 - “50 mg Compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE 039750296 - “50 mg Compresse rivestite con film” 250 compresse in flacone HDPE 039750272 - “50 mg Compresse rivestite con film” 500 compresse in flacone HDPE 039750221 - "100 mg Compresse rivestite con film" 15 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750144 - "100 mg Compresse rivestite con film" 20 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750157 - "100 mg Compresse rivestite con film" 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750169 - "100 mg Compresse rivestite con film" 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750171 - "100 mg Compresse rivestite con film" 50 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750219 - "100 mg Compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750183 - "100 mg Compresse rivestite con film" 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750195 - "100 mg Compresse rivestite con film" 100 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750245 - “100 mg Compresse rivestite con film” 105 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750207 - "100 mg Compresse rivestite con film" 200 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 039750260 - “100 mg Compresse rivestite con film” 100 compresse in flacone HDPE 039750284 - “100 mg Compresse rivestite con film” 500 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 agosto 2010 Data del rinnovo più recente: 30 agosto 2010

10. Data di revisione del testo