SORAFENIB EG

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epatocarcinoma
Sorafenib Accord è indicato per il trattamento dell’epatocarcinoma (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma a cellule renali
Sorafenib Accord è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo
fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono
considerati non idonei a ricevere tale terapia.
Carcinoma tiroideo differenziato
Sorafenib Accord è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide
(papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) localmente avanzato o metastatico, in progressione, refrattario al
radioiodio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Sorafenib Accord deve avvenire sotto la supervisione di un medico con esperienza
nell’uso di terapie antitumorali.
Posologia
La dose raccomandata di Sorafenib Accord negli adulti è di 400 mg di sorafenib (due compresse da
200 mg) due volte al giorno (equivalente a una dose totale giornaliera di 800 mg).
Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico, o finché non compaiono
tossicità inaccettabili.

Adeguamento della posologia
La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione
del dosaggio della terapia con sorafenib.
Quando si rende necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma epatocellulare
(hepatocellular carcinoma, HCC) e del carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) avanzato, la
dose di Sorafenib Accord deve essere ridotta a due compresse da 200 mg di sorafenib una volta al giorno
(vedere paragrafo 4.4).
Quando si rende necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma differenziato della
tiroide (differentiated thyroid carcinoma, DTC), la dose di Sorafenib Accord deve essere ridotta a 600 mg
di sorafenib al giorno in dosi suddivise (due compresse da 200 mg e una compressa da 200 mg a distanza di
dodici ore).
Se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose, Sorafenib Accord può essere ridotto a 400 mg di sorafenib
al giorno in dosi suddivise (due compresse da 200 mg a distanza di dodici ore) e, se necessario,
ulteriormente ridotto ad una compressa da 200 mg una volta al giorno.
Dopo il miglioramento delle reazioni avverse non ematologiche, la dose di Sorafenib Accord può essere
aumentata.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Sorafenib Accord nei bambini e adolescenti di età < 18 anni non sono state
ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Popolazione anziana
Per la popolazione anziana (pazienti con più di 65 anni di età) non è necessario alcun adeguamento della
posologia.
Compromissione renale
Non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità
renale lieve, moderata o severa. Non sono disponibili dati relativi a pazienti in dialisi (vedere
paragrafo 5.2).
E’ consigliabile il monitoraggio dell’equilibrio idro-elettrolitico in pazienti a rischio di insufficienza renale.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun adeguamento della posologia per pazienti con compromissione della funzionalità
epatica Child Pugh A o B (da lieve a moderata). Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione
della funzionalità epatica Child Pugh C (severa) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Sorafenib deve essere somministrato lontano dai pasti o con un pasto a contenuto lipidico basso o
moderato. Se il paziente intende fare un pasto a alto contenuto lipidico, le compresse di sorafenib vanno
prese almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere
d’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tossicità dermatologica
Reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e rash rappresentano le più comuni reazioni
avverse a sorafenib. Rash e reazione cutanea mano-piede sono solitamente di Grado 1 e 2, secondo i
Common Toxicity Criteria (CTC), e generalmente appaiono durante le prime sei settimane di trattamento
con sorafenib. La gestione della tossicità dermatologica può includere terapie topiche per alleviare la
sintomatologia, temporanea interruzione del trattamento e/o una variazione del dosaggio di sorafenib,
oppure in casi severi o persistenti l’interruzione definitiva della sua somministrazione (vedere
paragrafo 4.8).
Ipertensione
In pazienti trattati con sorafenib si è osservata una maggiore incidenza d’ipertensione arteriosa. In questi
pazienti l’ipertensione era solitamente da lieve a moderata, si manifestava nelle prime fasi di trattamento e
rispondeva alla terapia antiipertensiva standard. La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente
e trattata, se necessario, secondo la pratica medica corrente. In caso di ipertensione severa o persistente, o di
crisi ipertensive, nonostante sia stata iniziata una terapia antiipertensiva, si raccomanda di considerare
l’eventuale interruzione definitiva della somministrazione di sorafenib (vedere paragrafo 4.8).
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori della via del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) in pazienti con o senza
ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare Sorafenib
Accord, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali
ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Ipoglicemia
Durante il trattamento con sorafenib sono stati segnalati episodi di ipoglicemia, in alcuni casi clinicamente
sintomatici e che hanno necessitato di ricovero ospedaliero per perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia
sintomatica, il trattamento con sorafenib deve essere temporaneamente interrotto. I livelli di glicemia nei
pazienti diabetici devono essere controllati regolarmente per valutare se il dosaggio del medicinale
antidiabetico debba essere modificato.
Emorragia
Il rischio di sanguinamento può aumentare a seguito della somministrazione di sorafenib. Se un episodio di
sanguinamento necessita di intervento medico, si raccomanda di considerare l’eventualità di interrompere
definitivamente la somministrazione di sorafenib (vedere paragrafo 4.8).
Ischemia cardiaca e/o infarto
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, (studio 1, vedere paragrafo 5.1)
l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era maggiore nel gruppo trattato con
sorafenib (4,9 %) che nel gruppo trattato con placebo (0,4 %). Nello studio 3 (vedere paragrafo 5.1)
l’incidenza di infarto o ischemia cardiaca insorti durante il trattamento era del 2,7 % nei pazienti trattati con
sorafenib e del 1,3 % nei pazienti trattati con placebo. Pazienti con malattia coronarica instabile o con
infarto del miocardio recente erano esclusi da questi studi. La necessità di una sospensione temporanea o
definitiva del trattamento con sorafenib deve essere considerata nei pazienti che sviluppano un’ischemia
cardiaca e/o un infarto (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento dell’intervallo di QT
E’ stato dimostrato che sorafenib prolunga l’intervallo QT/QTc (vedere paragrafo 5.1), il che può portare ad
un aumentato rischio di aritmie ventricolari. Usare con prudenza sorafenib nei pazienti che hanno o
possono sviluppare un prolungamento del QTc, come i pazienti con una sindrome congenita del QT lungo,

quelli trattati con una dose cumulativa elevata di antracicline, i pazienti che assumono alcuni farmaci
antiaritmici o altri medicinali che possano portare ad un prolungamento del QT, e quelli con alterazioni
degli elettroliti, ad esempio ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. Quando si utilizza sorafenib in
questi pazienti, devono essere effettuati controlli periodici elettrocardiografici e dosaggio degli elettroliti
(magnesio, potassio e calcio) durante il periodo di trattamento.
Perforazione gastrointestinale
La perforazione gastrointestinale è un evento non comune ed è stato segnalato in meno del 1% dei pazienti
che assumono sorafenib. In alcuni casi non vi era associazione con un tumore intra-addominale evidente. In
caso di perforazione gastrointestinale la somministrazione di sorafenib deve essere interrotta (vedere
paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Casi di TLS, alcuni con esito fatale, sono stati segnalati nell’ambito della sorveglianza post-marketing in
pazienti trattati con sorafenib. I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale,
insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti
devono essere attentamente monitorati e trattati tempestivamente come clinicamente indicato, e deve essere
presa in considerazione l’idratazione profilattica.
Compromissione epatica
Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica (Child Pugh C).
In tali pazienti l’esposizione potrebbe risultare aumentata poiché sorafenib è eliminato principalmente
attraverso la via epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Somministrazione concomitante di warfarin
Episodi di sanguinamento non frequenti o un aumento nel valore del INR (International Normalized
Ratio) sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano warfarin durante la terapia con sorafenib. I
pazienti in terapia con warfarin o fenprocumone devono essere monitorati regolarmente relativamente a
variazioni nel tempo di protrombina, INR o episodi di sanguinamento di rilevanza clinica (vedere paragrafi
4.5 e 4.8).
Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali sull’effetto del sorafenib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per ragioni
precauzionali si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con sorafenib nei pazienti che
devono sottoporsi a interventi di chirurgia maggiore. L’esperienza clinica in merito al momento in cui
riprendere la terapia dopo interventi chirurgici maggiori è limitata. Pertanto la decisione di riprendere la
terapia con sorafenib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi su una valutazione clinica di
adeguata guarigione delle ferite.
Popolazione anziana
Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Si deve pertanto prendere in considerazione il monitoraggio
della funzionalità renale.
Interazione tra farmaci
Si raccomanda cautela quando si somministra sorafenib con sostanze che sono metabolizzate e/o eliminate
prevalentemente attraverso le vie metaboliche della UGT1A1 (es. irinotecan) o della UGT1A9 (vedere
paragrafo 4.5).
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere
paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante con neomicina o con altri antibiotici in grado di provocare gravi disturbi
ecologici nella microflora gastrointestinale può portare ad una diminuzione della biodisponibilità di
sorafenib (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di una diminuzione della concentrazione plasmatica di sorafenib
deve essere valutato prima di iniziare un ciclo di trattamento con antibiotici.
Una mortalità più elevata è stata osservata in pazienti affetti da carcinoma del polmone a cellule squamose
trattati con sorafenib in combinazione con chemioterapia a base di platino.
In due studi clinici randomizzati che hanno studiato pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole
cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), il valore di hazard ratio (HR) relativo alla sopravvivenza
complessiva (overall survival) in un sottogruppo di pazienti con carcinoma del polmone a cellule squamose
è stato di 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con
paclitaxel/carboplatino e di 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta alla
terapia con gemcitabina/cisplatino. Non è stata osservata una causa di morte predominante, ma nei pazienti
trattati con sorafenib in aggiunta ad una terapia a base di platino è stata osservata una maggiore incidenza di
insufficienza respiratoria, emorragie ed infezioni.
Avvertenze specifiche per patologia
Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda ai medici di valutare con attenzione la prognosi del singolo
paziente in base alle dimensioni massime della lesione (vedere paragrafo 5.1), ai sintomi correlati alla
malattia (vedere paragrafo 5.1) e alla velocità di progressione.
La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può rendere necessaria un’interruzione temporanea o
una riduzione della dose della terapia con sorafenib. Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1), il 37% dei
soggetti ha interrotto temporaneamente la terapia e il 35% ha ridotto la dose già nel ciclo 1 del trattamento
con sorafenib.
La riduzione della dose è stata solo parzialmente efficace nell’alleviare le reazioni avverse. Pertanto si
raccomandano valutazioni ripetute del beneficio e del rischio, tenendo in considerazione l’attività
antitumorale e la tollerabilità.
Emorragia nel DTC
A causa del rischio potenziale di emorragia, l’infiltrazione tracheale, bronchiale ed esofagea devono essere
trattate tramite terapia locale prima che sorafenib venga somministrato a pazienti affetti da DTC.
Ipocalcemia nel DTC
Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli di
calcio nel sangue. Negli studi clinici, l’ipocalcemia è stata più frequente e più grave nei pazienti con DTC,
in particolare in quelli con anamnesi di ipoparatiroidismo, in confronto ai pazienti con carcinoma a cellule
renali o epatocarcinoma. Un’ipocalcemia di grado 3 e 4 si è manifestata nel 6,8% e 3,4% dei pazienti
trattati con sorafenib affetti da DTC (vedere paragrafo 4.8). L’ipocalcemia grave deve essere corretta per
prevenire complicanze quali il prolungamento dell’intervallo QT o la torsione di punta (vedere paragrafo
Prolungamento dell’intervallo QT).
Soppressione del TSH nel DTC
Nello studio 5 (vedere paragrafo 5.1) sono stati osservati aumenti dei livelli di TSH superiori a 0,5 mU/L
nei pazienti trattati con sorafenib. Quando si utilizza sorafenib in pazienti con DTC si raccomanda uno
stretto monitoraggio dei livelli di TSH.
Carcinoma a cellule renali
I pazienti ad alto rischio, secondo la definizione del gruppo prognostico MSKCC (Memorial Sloan
Kettering Cancer Center), non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III sul carcinoma a cellule

renali (vedere studio 1 nel paragrafo 5.1) e il rapporto beneficio-rischio in questi pazienti non è stato
determinato.
Informazioni sugli eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente
“senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Induttori di enzimi metabolici
La somministrazione di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una singola dose di
sorafenib ha portato ad una riduzione media del 37 % dell’AUC di sorafenib. Altri induttori del CYP3A4
e/o della glucuronizzazione (es. hypericum perforatum anche noto come “erba di San Giovanni”, fenitoina,
carbamazepina, fenobarbitale e desametasone) possono aumentare il metabolismo di sorafenib e in questo
modo ridurne la concentrazione.
Inibitori del CYP3A4
Il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a
volontari sani maschi non ha alterato l’AUC media di una singola dose di 50 mg di sorafenib. Questi dati
suggeriscono che le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con gli inibitori del CYP3A4 sono
improbabili.
Substrati del CYP2B6, del CYP2C8 e del CYP2C9
In vitro sorafenib inibisce il CYP2B6, il CYP2C8 ed il CYP2C9 con potenza pressoché uguale. Tuttavia,
negli studi di farmacocinetica clinica, la somministrazione concomitante di sorafenib 400 mg due volte al
giorno con ciclofosfamide, un substrato del CYP2B6, o paclitaxel, un substrato del CYP2C8, non ha
portato ad un’inibizione clinicamente significativa. Questi dati suggeriscono che sorafenib, alla dose
raccomandata di 400 mg due volte al giorno, può non essere un inibitore in vivo del CYP2B6 o del
CYP2C8.
Inoltre, il trattamento concomitante con sorafenib e warfarin, un substrato del CYP2C9, non ha portato a
cambiamenti nel PT-INR medio rispetto al placebo. Perciò, anche il rischio di un’inibizione in vivo
clinicamente rilevante del CYP2C9 da parte di sorafenib può essere considerato basso. Comunque, i
pazienti che assumono warfarin o fenprocumone devono tenere regolarmente sotto controllo l’INR (vedere
paragrafo 4.4).
Substrati di CYP3A4, CYP2D6 and CYP2C19
La somministrazione concomitante di sorafenib e midazolam, destrometorfano o omeprazolo, che sono
substrati rispettivamente per i citocromi CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha alterato l’esposizione a
questi agenti. Questo indica che sorafenib non è né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del
citocromo P450. Pertanto le interazioni clinico-farmacocinetiche del sorafenib con substrati di questi
enzimi sono improbabili.
Substrati di UGT1A1 e UGT1A9
In vitro, sorafenib inibiva la glucuronizzazione mediante UGT1A1 e UGT1A9. La rilevanza clinica di
questo dato non è nota (vedi sotto e paragrafo 4.4).

Studi in vitro sull’induzione degli enzimi del sistema CYP
Le attività del CYP1A2 e del CYP3A4 non risultavano alterate dopo esposizione di colture di epatociti
umani a sorafenib, indicando così che è improbabile che sorafenib sia un induttore del CYP1A2 e del
CYP3A4.
Substrati per P-gp
In vitro, sorafenib ha mostrato di inibire la proteina di trasporto p-glicoproteina (P-gp). In caso di
trattamento concomitante con sorafenib non si può escludere un aumento della concentrazione plasmatica
di substrati per P-gp, come la digossina.
Associazione con altri agenti antineoplastici
In studi clinici, sorafenib è stato somministrato con una serie di altri agenti antineoplastici alla loro
posologia comunemente usata, fra cui gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino,
capecitabina, doxorubicina, irinotecan, docetaxel e ciclofosfamide. Sorafenib non ha avuto effetti
clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o
ciclofosfamide.
Paclitaxel/carboplatino
La somministrazione di paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg due
volte al giorno), con l’interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti
ed il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino), non ha avuto effetti significativi sulla
farmacocinetica di paclitaxel.
La somministrazione concomitante di paclitaxel (225 mg/m2, una somministrazione ogni 3 settimane) e
carboplatino (AUC=6) con sorafenib (400 mg due volte al giorno, senza interruzione della
somministrazione di sorafenib) ha portato ad un aumento del 47% nell’esposizione a sorafenib, un aumento
del 29% nell’esposizione al paclitaxel e ad un aumento del 50% nell’esposizione al 6-OH paclitaxel. La
farmacocinetica del carboplatino non è stata influenzata.
Questi dati indicano che non è necessario alcun adeguamento della posologia quando paclitaxel e
carboplatino sono somministrati in concomitanza con sorafenib con l’interruzione di 3 giorni nella
somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti ed il giorno della somministrazione di
paclitaxel/carboplatino). Non è nota la rilevanza clinica dell’aumento dell’esposizione a sorafenib e
paclitaxel subito dopo la somministrazione concomitante di sorafenib senza interruzione della
somministrazione.
Capecitabina
La somministrazione concomitante di capecitabina (750-1050 mg/m2 due volte al giorno, giorni 1-14 ogni
21 giorni) e sorafenib (200 o 400 mg due volte al giorno senza interruzione della somministrazione) non ha
portato a cambiamenti significativi nell’esposizione a sorafenib, ma ad un aumento del 15-50%
nell’esposizione a capecitabina e ad un aumento del 0-52% nell’esposizione a 5-FU. Non è nota la rilevanza
clinica di questi da piccoli a modesti incrementi nell’esposizione a capecitabina e 5-FU quando
somministrati in concomitanza con sorafenib.
Doxorubicina/Irinotecan
Il trattamento concomitante con sorafenib ha indotto un aumento del 21 % nell’AUC della doxorubicina.
Quando somministrato con irinotecan, il cui metabolita attivo SN-38 viene successivamente metabolizzato
attraverso la via metabolica della UGT1A1, si è verificato un aumento del 67 – 120 % nell’AUC del SN-38
e del 26 – 42 % nell’AUC dell’irinotecan. La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta (vedere
paragrafo 4.4).

Docetaxel
Docetaxel (75 o 100 mg/m2 ogni 21 giorni) somministrato in concomitanza con sorafenib (200 mg o
400 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 19 di un ciclo di terapia di 21 giorni, con un’interruzione
di 3 giorni in corrispondenza con la somministrazione di docetaxel) ha indotto un aumento nella AUC e
nella Cmax di docetaxel rispettivamente del 36 - 80 % e del 16 - 32 %. Si raccomanda cautela in caso di
somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.4).
Associazione con altri agenti
Neomicina
L’associazione con neomicina, un agente antimicrobico non sistemico usato per eradicare la flora
gastrointestinale, interferisce con il ricircolo enteroepatico di sorafenib (vedere paragrafo 5.2,
Biotrasformazione e Metabolismo), comportando una diminuita esposizione a sorafenib. In volontari sani
trattati con neomicina per 5 giorni, l’esposizione media a sorafenib diminuiva del 54%. Non sono stati
studiati gli effetti di altri antibiotici, ma molto probabilmente dipenderanno dalla loro capacità di interferire
con microrganismi con attività glucuronidasica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati relativi all’uso di sorafenib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato
una tossicità riproduttiva, incluse le malformazioni (vedere paragrafo 5.3). E’ stato dimostrato, nei ratti, che
sorafenib e i suoi metaboliti attraversano la placenta, ed è prevedibile che sorafenib provochi effetti dannosi
sul feto. Sorafenib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che sia chiaramente necessario, e
solo dopo un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto.

Allattamento
Non è noto se sorafenib sia escreto nel latte materno. Nell’animale sorafenib e/o i suoi metaboliti sono
escreti nel latte. Poiché sorafenib potrebbe danneggiare la crescita e lo sviluppo del neonato (vedere
paragrafo 5.3), le donne devono sospendere l’allattamento al seno durante il trattamento con sorafenib.
Fertilità
Studi effettuati sull’animale mostrano che sorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile
(vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non ci sono motivi
per ritenere che sorafenib alteri la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse gravi più importanti sono state ischemia e infarto del miocardio, perforazione
gastrointestinale, epatite da farmaci, emorragia e ipertensione o crisi ipertensiva.

Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea, stanchezza, alopecia, infezione, reazione cutanea manopiede (corrispondente in MedDRA alla “sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare”) e rash.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate in diversi studi clinici o nell’utilizzo post-marketing sono riportate nella
tabella 1, ordinate secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e la frequenza. Le frequenze
sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune
(≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base
dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di
gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse complessivamente segnalate nei pazienti in diversi studi clinici o
nell’utilizzo post-marketing.
Classificazione
per sistemi e
organi
Infezioni ed
infestazioni
Patologie del
sistema
emolinfopoietico

Molto
comune

Comune

Infezione

Follicolite

Linfopenia

Leucopenia
Neutropenia
Anemia
Trombocitope
nia

Disturbi
psichiatrici

Raro

Non Nota

Reazioni di
Angioedema
ipersensibilità
(incluse
reazioni
cutanee e
orticaria)
Reazione
anafilattica

Disturbi del
sistema
immunitario

Patologie
endocrine
Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione

Non comune

Ipotiroidismo
Ipocalcemia
Anoressia
Ipokaliemia
Ipofosfatemia Iponatriemia
Ipoglicemia
Depressione

Patologie del
sistema nervoso

Neuropatia
sensoriale
periferica
Disgeusia

Patologie
dell'orecchio e del
labirinto

Tinnito

Patologie
cardiache

Insufficienza
cardiaca
congestizia*
Ischemia e
infarto del
miocardio*

Ipertiroidismo
Sindrome da
lisi tumorale

Disidratazione

Leucoencefalopatia
posteriore
reversibile*

Encefalopatia°

Prolungamento QT

Classificazione
per sistemi e
organi

Patologie
vascolari

Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche

Patologie
gastrointestinali

Patologie
epatobiliari

Patologie della
cute e del tessuto
sottocutaneo

Molto
comune

Comune

Emorragia
(incluse
emorragie
gastrointestina
Vampate
li*, delle vie
respiratorie* e
cerebrali*)
Ipertensione
Rinorrea
Disfonia

Non comune

Mialgia
Spasmi
muscolari

Insufficienza
renale
Proteinuria

Non Nota

Aneurismi e
dissezioni
arteriose
Crisi
ipertensiva*

Eventi simil
malattia
interstiziale
polmonare*
(polmonite,
polmonite da
radiazioni,
distress
respiratorio
acuto, etc)
Diarrea
Stomatite
Pancreatite
Nausea
(incluse bocca Gastrite
Vomito
secca e
Perforazioni
Costipazione glossodinia)
gastrointestinali*
Dispepsia
Disfagia
Reflusso
gastro
esofageo
Aumento
della
bilirubina e
Ittero,
Colecistite,
Colangite
Secchezza
Cheratoacanto Eczema
della cute
ma/carcinoma Eritema
cutaneo a
multiforme
Rash
cellule
Alopecia
squamose
Reazione
cutanea mano- Dermatite
esfoliativa
piede**
Eritema
Acne
Prurito
Desquamazio
ne della cute
Ipercheratosi

Patologie del
Artralgia
sistema
muscoloscheletric
o e del tessuto
connettivo
Patologie renali e
urinarie

Raro

Epatite da
farmaci*

Dermatite da
richiamo di
radiazioni
Sindrome di
StevensJohnson
Vasculite
leucocitoclastica
Necrolisi
epidermica
tossica*
Rabdomiolisi

Sindrome
nefrosica

Classificazione
Molto
Comune
per sistemi e
comune
organi
Patologie
Disfunzione
dell’apparato
erettile
riproduttivo e
della mammella
Patologie
Affaticamento Astenia
sistemiche e
Dolore
Malattia
similcondizioni relative (compreso
dolore alla
influenzale
alla sede di
Infiammazion
somministrazione bocca,
addominale,
e della
osseo, dolore mucosa
tumorale e
cefalea)
Febbre
Esami diagnostici Perdita di
Aumento
peso Aumento transitorio
dell’amilasi
delle
transaminasi
Aumento
della lipasi

Non comune

Raro

Non Nota

Ginecomastia

Aumento
transitorio
della fosfatasi
alcalina nel
sangue
INR
anormale,
livello di
protrombina
anormale
* Le reazioni avverse possono essere pericolose per la vita o mortali. Questi eventi sono o non comuni o
meno frequenti rispetto ai non comuni.
** La reazione cutanea mano-piede corrisponde in MedDRA alla sindrome da eritrodisestesia palmoplantare
° I casi sono stati riportati nella fase post-marketing
Ulteriori informazioni su alcune reazioni avverse selezionate
Insufficienza cardiaca congestizia
Negli studi clinici promossi dall’azienda, l’insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata come evento
avverso nel 1,9 % dei pazienti trattati con sorafenib (N=2276). Nello studio 11213 (RCC) eventi avversi
coerenti con l’insufficienza cardiaca congestizia sono stati segnalati nell’ 1,7 % dei pazienti trattati con
sorafenib e nello 0,7 % dei pazienti trattati con placebo. Nello studio 100554 (HCC) tali eventi sono stati
segnalati nello 0,99 % dei pazienti trattati con sorafenib e nel 1,1 % dei pazienti trattati con placebo.
Ulteriori informazioni per popolazioni speciali
Negli studi clinici, determinate reazioni avverse al farmaco, come la reazione cutanea mano-piede, la
diarrea, l'alopecia, il calo ponderale, l’ipertensione, l'ipocalcemia e il cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a
cellule squamose, si sono manifestate con una frequenza considerevolmente maggiore nei pazienti affetti da
carcinoma tiroideo differenziato in confronto ai pazienti inclusi negli studi sul carcinoma a cellule renali o
epatocellulare.

Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1)
Un aumento della lipasi e dall’amilasi è stato segnalato molto comunemente. Un aumento della lipasi di
Grado 3 o 4 secondo i Common Toxicity Criteria for Advers Events (CTCAE) si è verificato
rispettivamente nell’11 % e nel 9 % dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 (RCC) e
nello studio 3 (HCC), contro il 7 % e il 9 % dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Un aumento
dell’amilasi di Grado 3 o 4 CTCAE si è verificato rispettivamente nell’1 % e nel 2 % dei pazienti del
gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro il 3 % dei pazienti dei gruppi trattati con
placebo. La pancreatite clinica è stata segnalata in 2 dei 451 pazienti trattati con sorafenib
(Grado 4 CTCAE) nello studio 1, in 1 dei 297 pazienti trattati con sorafenib (Grado 2 CTCAE) nello
studio 3 e in 1 dei 451 pazienti (Grado 2 CTCAE) trattati con placebo nello studio 1.
L’ipofosfatemia è un reperto di laboratorio molto comune, ed è stata osservata rispettivamente nel 45 % e
nel 35 % dei pazienti trattati con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro rispettivamente il 12 % e
l’11 % dei pazienti trattati con placebo. Ipofosfatemia di Grado 3 CTCAE (1 – 2 mg/dl) si è verificata nello
studio 1 nel 13 % dei pazienti trattati con sorafenib e nel 3 % dei pazienti trattati con placebo, mentre nello
studio 3 si è verificata nell’11 % dei pazienti trattati con sorafenib e nel 2 % dei pazienti trattati con
placebo. Non è stato segnalato alcun caso di ipofosfatemia di Grado 4 CTCAE (< 1 mg/dl), né nei pazienti
trattati con sorafenib né in quelli trattati con placebo nello studio 1, e 1 caso nel gruppo trattato con placebo
nello studio 3. L’eziologia dell’ipofosfatemia associata con sorafenib non è nota.
Anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 CTCAE, comprese linfopenia e neutropenia, sono state osservate in
≥ 5 % dei pazienti trattati con sorafenib.
L’ipocalcemia è stata osservata nel 12% e 26,5% dei pazienti trattati con sorafenib rispetto al 7,5% e 14,8%
dei pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. La maggior parte dei casi
di ipocalcemia è stata di lieve entità (grado 1 e 2 CTCAE). Ipocalcemia di grado 3 CTCAE (6,0 –
7,0 mg/dl) si è verificata nell’1,1 % e 1,8 % dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2 % e 1,1 % dei
pazienti del gruppo placebo, e ipocalcemia di grado 4 CTCAE (< 6,0 mg/dl) è stata osservata nell’1,1 % e
0,4 % dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,5 % e 0 % dei pazienti del gruppo placebo,
rispettivamente, nello studio 1 e nello studio 3. L’eziologia dell’ipocalcemia associata a sorafenib non è
nota.
Negli studi 1 e 3 è stata osservata una riduzione del potassio rispettivamente nel 5,4 % e 9,5 % dei pazienti
trattati con sorafenib, in confronto allo 0,7 % e 5,9 % dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La
maggior parte dei casi di ipokaliemia è stata di lieve entità (grado 1 CTCAE). In questi studi, ipokaliemia di
grado 3 CTCAE si è manifestata nell’1,1 % e 0,4 % dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,2 % e 0,7 %
dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati segnalati casi di ipokaliemia di grado 4 CTCAE.
Alterazioni negli esami di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5)
L’ipocalcemia è stata osservata nel 35,7 % dei pazienti trattati con sorafenib in confronto all’11,0 % dei
pazienti del gruppo placebo. La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità. Ipocalcemia di
grado 3 CTCAE si è verificata nel 6,8 % dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,9 % dei pazienti del
gruppo placebo, mentre ipocalcemia di grado 4 CTCAE è stata osservata nel 3,4 % dei pazienti trattati con
sorafenib e nell’1,0 % dei pazienti del gruppo placebo.
Altre alterazioni di laboratorio clinicamente rilevanti osservate nello studio 5 sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2: Alterazioni negli esami di laboratorio insorte durante il trattamento segnalate nei pazienti
con DTC (studio 5) nella fase in doppio cieco
Sorafenib N=207
Parametro di laboratorio
(in % di campioni analizzati)

Qualsiasi
grado*

Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia
30,9
Trombocitopenia
18,4
Neutropenia
19,8
Linfopenia
Placebo N=209

Grado
3*

Grado
4*

Qualsiasi
grado*

Grado
3*

Grado
4*

0,5
0,5
9,7
0
0,5
0,5

23,4
9,6
25,8

0,5
0
5,3
0
0

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipokaliemia

17,9

1,9
2,4
0

Ipofosfatemia**
Patologie epatobiliari
Aumento della bilirubina

19,3

12,6
2,4

1,4
8,7
3,4
1,0
1,0
1,0

4,8
24,4
14,8
0
0
0
0,5

1,0
Aumento dell’ALT
58,9
Aumento dell’AST
53,6
Esami diagnostici
Aumento dell’amilasi
12,6
2,4
1,4
6,2
Aumento della lipasi
11,1
2,4
2,9
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0
** L’eziologia dell’ipofosfatemia associata a sorafenib non è nota.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non ci sono trattamenti specifici in caso di sovradosaggio di sorafenib. La dose più alta del sorafenib
studiata clinicamente è 800 mg due volte al giorno.Gli eventi avversi osservati in seguito a questo dosaggio
erano principalmente diarrea e reazioni dermatologiche. In caso di sospetto sovradosaggio, sorafenib deve
essere sospeso e, laddove necessario, iniziata una terapia di sostegno.