SORAFENIB TEVA

1. Denominazione del medicinale

Sorafenib Teva 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sorafenib (come tosilato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 5,37 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rivestite con film, rosa, rotonde, biconvesse, contrassegnate con le diciture “TV” su un lato e “S3” sull’altro. Dimensioni: circa 11 mm di diametro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epatocarcinoma Sorafenib Teva è indicato per il trattamento dell’epatocarcinoma (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma a cellule renali Sorafenib Teva è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato che non hanno risposto a una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a tale terapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Sorafenib Teva deve avvenire sotto la supervisione di un medico con esperienza nell’uso di terapie antitumorali. Posologia La dose raccomandata di Sorafenib Teva negli adulti è di 400 mg di sorafenib (due compresse da 200 mg) due volte al giorno (equivalente a una dose totale giornaliera di 800 mg). Il trattamento deve proseguire fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaiono tossicità inaccettabili. Adeguamento della posologi

La gestione di sospette reazioni avverse al farmaco può rendere necessaria la sospensione temporanea o una riduzione della dose della terapia con sorafenib. Quando si rende necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) e del carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) avanzato, la dose di Sorafenib Teva deve essere ridotta a due compresse da 200 mg di sorafenib una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose, la posologia di Sorafenib Teva può essere ridotta a 400 mg di sorafenib al giorno in dosi suddivise (due compresse da 200 mg a distanza di dodici ore) e, se necessario, ulteriormente ridotta a una compressa da 200 mg una volta al giorno. Dopo il miglioramento delle reazioni avverse non ematologiche, la dose di Sorafenib Teva può essere aumentata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sorafenib Teva nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Popolazione anziana Nella popolazione anziana (pazienti con più di 65 anni di età) non è necessario alcun adeguamento della posologia. Danno renale Non è necessario alcun adeguamento della posologia nei pazienti con danno renale lieve, moderato o grave. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2). È consigliabile il monitoraggio dell’equilibrio idro-elettrolitico nei pazienti a rischio di disfunzione renale. Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica di classe A o B secondo la classificazione Child-Pugh (da lieve a moderata). Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica di classe C secondo la classificazione Child-Pugh (severa) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. Si raccomanda di somministrare sorafenib lontano dai pasti o con un pasto a contenuto lipidico basso o moderato. Se il paziente intende consumare un pasto ad alto contenuto lipidico, le compresse di sorafenib vanno prese almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità dermatologiche Reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e rash rappresentano le reazioni avverse a sorafenib più comuni. Rash e reazione cutanea mano-piede sono solitamente di grado 1 e 2 secondo i Common Toxicity Criteria (CTC) e in genere compaiono durante le prime sei settimane di trattamento con sorafenib. La gestione delle tossicità dermatologiche può includere terapie topiche per alleviare la sintomatologia, la sospensione temporanea del trattamento e/o una modifica della dose d

3 sorafenib, oppure, in casi severi o persistenti, l’interruzione definitiva della sua somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Ipoglicemia Durante il trattamento con sorafenib sono state segnalate riduzioni della glicemia, talvolta clinicamente sintomatiche e che hanno portato a ricovero ospedaliero a causa di perdita di conoscenza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sorafenib deve essere temporaneamente sospeso. Nei pazienti diabetici occorre verificare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue per valutare se sia necessario modificare il dosaggio del farmaco antidiabetico. Ipertensione Nei pazienti trattati con sorafenib si è osservata una maggiore incidenza di ipertensione arteriosa. L’ipertensione è risultata solitamente da lieve a moderata, si è manifestata nelle prime fasi del trattamento e ha risposto alla terapia antiipertensiva standard. La pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e trattata, se necessario, secondo la pratica medica corrente. In caso di ipertensione severa o persistente oppure di crisi ipertensiva nonostante l’istituzione di una terapia antiipertensiva, si raccomanda di prendere in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con sorafenib (vedere paragrafo 4.8). Emorragia Il rischio di sanguinamento può aumentare a seguito della somministrazione di sorafenib. Se un episodio di sanguinamento rende necessario l’intervento medico, si raccomanda di prendere in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con sorafenib (vedere paragrafo 4.8). Ischemia cardiaca e/o infarto In uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo (studio 1, vedere paragrafo 5.1), l’incidenza di eventi di ischemia cardiaca/infarto insorti durante il trattamento è risultata più elevata nel gruppo trattato con sorafenib (4,9%) che nel gruppo trattato con placebo (0,4%). Nello studio 3 (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza di eventi di ischemia cardiaca/infarto insorti durante il trattamento si è attestata al 2,7% nei pazienti trattati con sorafenib e all’1,3% nei pazienti trattati con placebo. I pazienti con malattia coronarica instabile o con infarto del miocardio recente sono stati esclusi da questi studi. Nei pazienti che sviluppano un’ischemia cardiaca e/o un infarto occorre prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento con sorafenib (vedere paragrafo 4.8). Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con sorafenib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Prolungamento dell’intervallo QT È stato dimostrato che sorafenib prolunga l’intervallo QT/QTc (vedere paragrafo 5.1), comportando un potenziale aumento del rischio di aritmie ventricolari. Sorafenib deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento del QTc, come i pazienti con sindrome congenita del QT lungo, quelli trattati con una dose cumulativa elevata di antracicline, i pazienti che assumono alcuni farmaci antiaritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT e quelli con alterazioni degli elettroliti, ad esempio ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. Quando si utilizza sorafenib in questi pazienti, occorre prendere in considerazione il monitoraggio periodico con elettrocardiogrammi e dosaggio degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio) durante il periodo di trattamento.

Perforazione gastrointestinale La perforazione gastrointestinale è un evento non comune che è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con sorafenib. In alcuni casi non vi era associazione con un tumore intra-addominale evidente. In caso di perforazione gastrointestinale, la somministrazione di sorafenib deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica di classe C secondo la classificazione Child-Pugh (severa). In tali pazienti, l’esposizione potrebbe risultare aumentata poiché sorafenib viene eliminato principalmente per via epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Somministrazione concomitante di warfarin In alcuni pazienti trattati con warfarin durante la terapia con sorafenib sono stati segnalati episodi di sanguinamento non frequenti o aumenti nel valore dell’International Normalized Ratio (INR). I pazienti in terapia concomitante con warfarin o fenprocumone devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali variazioni nel tempo di protrombina, nel valore dell’INR o negli episodi di sanguinamento di rilevanza clinica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Complicanze nella cicatrizzazione delle ferite Non sono stati condotti studi formali sull’effetto esercitato da sorafenib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per ragioni precauzionali si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con sorafenib nei pazienti che devono sottoporsi a procedure di chirurgia maggiore. L’esperienza clinica in merito al momento in cui riprendere la terapia dopo interventi di chirurgia maggiore è limitata. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sorafenib dopo un intervento di chirurgia maggiore deve basarsi su una valutazione clinica dell’adeguata cicatrizzazione delle ferite. Popolazione anziana Sono stati segnalati casi di insufficienza renale. Si deve pertanto prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale. Interazione tra farmaci Si raccomanda cautela quando si somministra sorafenib con sostanze che vengono metabolizzate/eliminate prevalentemente attraverso le vie metaboliche di UGT1A1 (ad es. irinotecan) o UGT1A9 (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.5). L’associazione con neomicina o altri antibiotici in grado di provocare gravi disturbi ecologici nella microflora gastrointestinale può comportare una ridotta biodisponibilità di sorafenib (vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare un ciclo di trattamento con antibiotici occorre valutare il rischio di un calo delle concentrazioni plasmatiche di sorafenib. Nei pazienti affetti da carcinoma del polmone a cellule squamose trattati con sorafenib in combinazione con chemioterapia a base di platino è stata osservata una mortalità più elevata. In due studi clinici randomizzati che hanno esaminato pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), il valore di hazard ratio (HR) relativo alla sopravvivenza complessiva in un sottogruppo di pazienti con carcinoma a cellule squamose si è attestato a 1,81 (IC al 95% 1,19; 2,74) nei soggetti trattati con sorafenib in aggiunta alla terapia con paclitaxel/carboplatino e a 1,22 (IC al 95% 0,82; 1,80) in quelli trattati con sorafenib in aggiunta all

5 terapia con gemcitabina/cisplatino. Non è stata osservata una causa di morte predominante, ma nei pazienti trattati con sorafenib in aggiunta a chemioterapia a base di platino è stata osservata una maggiore incidenza di insufficienza respiratoria, emorragie e infezioni. Avvertenze specifiche per patologia Carcinoma a cellule renali I pazienti ad alto rischio in accordo al gruppo prognostico secondo la classificazione MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III sul carcinoma a cellule renali (vedere studio 1 nel paragrafo 5.1) ed il loro rapporto beneficio-rischio non è stato determinato. Informazioni sugli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire che è fondamentalmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Induttori di enzimi metabolici La somministrazione di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una singola dose di sorafenib ha comportato una riduzione media dell’area sottesa alla curva (area under the curve, AUC) di sorafenib pari al 37%. Altri induttori dell’attività del CYP3A4 e/o della glucuronidazione (ad es. Hypericum perforatum, anche noto come “erba di San Giovanni”, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e desametasone) possono a loro volta aumentare il metabolismo di sorafenib e quindi ridurne le concentrazioni. Inibitori del CYP3A4 Ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani di sesso maschile non ha alterato l’AUC media di una dose singola di sorafenib da 50 mg. Questi dati suggeriscono che le interazioni clinico-farmacocinetiche di sorafenib con gli inibitori del CYP3A4 sono improbabili. Substrati del CYP2B6, del CYP2C8 e del CYP2C9 In vitro, sorafenib ha inibito il CYP2B6, il CYP2C8 e il CYP2C9 con potenza pressoché uguale. Comunque, negli studi di farmacocinetica clinica, la somministrazione concomitante di sorafenib 400 mg due volte al giorno con ciclofosfamide, un substrato del CYP2B6, o paclitaxel, un substrato del CYP2C8, non ha prodotto un’inibizione clinicamente significativa. Questi dati suggeriscono che sorafenib, alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno, può non essere un inibitore in vivo del CYP2B6 o del CYP2C8. Inoltre, il trattamento concomitante con sorafenib e warfarin, un substrato del CYP2C9, non ha comportato cambiamenti nel valore del PT-INR medio rispetto al placebo. Pertanto, anche il rischio di un’inibizione in vivo clinicamente rilevante del CYP2C9 da parte di sorafenib può essere considerato basso. Tuttavia, i pazienti che assumono warfarin o fenprocumone devono tenere regolarmente sotto controllo il valore dell’INR (vedere paragrafo 4.4). Substrati del CYP3A4, del CYP2D6 e del CYP2C19 La somministrazione concomitante di sorafenib e midazolam, destrometorfano o omeprazolo, che sono substrati rispettivamente dei citocromi CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha alterato l’esposizione a questi agenti. Questo indica che sorafenib non è né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del citocromo P450. Pertanto, le interazioni clinico-farmacocinetiche di sorafenib con substrati di questi enzimi sono improbabili.

Substrati di UGT1A1 e UGT1A9 In vitro, sorafenib ha inibito la glucuronidazione mediata da UGT1A1 e UGT1A9. La rilevanza clinica di questo dato non è nota (vedere sotto e paragrafo 4.4). Studi in vitro sull’induzione degli enzimi del sistema CYP Le attività del CYP1A2 e del CYP3A4 non sono risultate alterate dopo l’esposizione di colture di epatociti umani a sorafenib, indicando così che è improbabile che sorafenib sia un induttore del CYP1A2 e del CYP3A4. Substrati della P-gp In vitro, sorafenib ha dimostrato di inibire la proteina di trasporto glicoproteina P (P-gp). In caso di trattamento concomitante con sorafenib non si può escludere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp come la digossina. Combinazione con altri agenti antineoplastici Negli studi clinici, sorafenib è stato somministrato con una serie di altri agenti antineoplastici ai loro regimi posologici comunemente usati, fra cui gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorubicina, irinotecan, docetaxel e ciclofosfamide. Sorafenib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamide. Paclitaxel/carboplatino  La somministrazione di paclitaxel (225 mg/m2 ) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg due volte al giorno), con interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti e il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino), non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di paclitaxel.  La somministrazione concomitante di paclitaxel (225 mg/m2 , una volta ogni 3 settimane) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (400 mg due volte al giorno, senza interruzione nella somministrazione di sorafenib) ha comportato un aumento del 47% nell’esposizione a sorafenib, un aumento del 29% nell’esposizione a paclitaxel e un aumento del 50% nell’esposizione a 6-OH paclitaxel. La farmacocinetica di carboplatino non ha subito ripercussioni. Questi dati indicano che non è necessario alcun adeguamento della posologia quando paclitaxel e carboplatino vengono somministrati in concomitanza con sorafenib con interruzione di 3 giorni nella somministrazione di sorafenib (i due giorni precedenti e il giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino). Non è nota la rilevanza clinica dell’aumento dell’esposizione a sorafenib e paclitaxel subito dopo la somministrazione concomitante di sorafenib senza interruzione della somministrazione. Capecitabina La somministrazione concomitante di capecitabina (750-1050 mg/m2 due volte al giorno, Giorni 1-14 ogni 21 giorni) e sorafenib (200 o 400 mg due volte al giorno senza interruzione della somministrazione) non ha comportato cambiamenti significativi nell’esposizione a sorafenib, ma ha determinato un aumento del 15-50% nell’esposizione a capecitabina e un aumento dello 0-52% nell’esposizione a 5-FU. Non è nota la rilevanza clinica di questi piccoli/modesti incrementi nell’esposizione a capecitabina e 5-FU quando somministrati in concomitanza con sorafenib. Doxorubicina/irinoteca

Il trattamento concomitante con sorafenib ha indotto un aumento del 21% nell’AUC di doxorubicina. Quando somministrato con irinotecan, il cui metabolita attivo SN-38 viene successivamente metabolizzato attraverso la via metabolica di UGT1A1, è stato registrato un aumento del 67-120% nell’AUC di SN-38 e del 26-42% nell’AUC di irinotecan. La rilevanza clinica di questi dati non è nota (vedere paragrafo 4.4). Docetaxel Docetaxel (75 o 100 mg/m2 ogni 21 giorni) somministrato in concomitanza con sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 19 di un ciclo di terapia di 21 giorni, con interruzione di 3 giorni in corrispondenza con la somministrazione di docetaxel) ha indotto un aumento nella AUC e nella Cmax di docetaxel rispettivamente del 36-80 % e del 16-32 %. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di sorafenib e docetaxel (vedere paragrafo 4.4). Combinazione con altri agenti Neomicina L’associazione con neomicina, un agente antimicrobico non sistemico usato per eradicare la flora gastrointestinale, interferisce con il ricircolo enteroepatico di sorafenib (vedere paragrafo 5.2, Metabolismo ed eliminazione), comportando una ridotta esposizione a sorafenib. In volontari sani trattati con neomicina per 5 giorni, l’esposizione media a sorafenib è diminuita del 54%. Non sono stati studiati gli effetti di altri antibiotici, ma molto probabilmente dipenderanno dalla loro capacità di interferire con microrganismi dall’attività glucuronidasica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di sorafenib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che, nei ratti, sorafenib e i suoi metaboliti attraversano la placenta, e si prevede che sorafenib provochi effetti dannosi sul feto. Sorafenib non deve essere usato durante la gravidanza, salvo laddove chiaramente necessario e solo dopo un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Allattamento Non è noto se sorafenib sia escreto nel latte materno. Negli animali, sorafenib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Poiché sorafenib potrebbe danneggiare la crescita e lo sviluppo del lattante (vedere paragrafo 5.3), le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con sorafenib. Fertilità Gli studi effettuati sugli animali mostrano inoltre che sorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non ci sono motivi per ritenere che sorafenib alteri la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse gravi più importanti sono state ischemia/infarto del miocardio, perforazione gastrointestinale, epatite da farmaci, emorragia e ipertensione/crisi ipertensiva.

Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea, fatica, alopecia, infezione, reazione cutanea manopiede (corrispondente in MedDRA alla “sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare”) e eruzione cutanea. Le reazioni avverse segnalate in diverse sperimentazioni cliniche o nell’utilizzo post-marketing sono riportate nella tabella 1, ordinate secondo la classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti in diverse sperimentazioni cliniche o nell’utilizzo post-marketing Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni infezione follicolite Patologie del sistema emolinfopoietico linfopenia leucopenia neutropenia anemia trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni cutanee e orticaria) reazione anafilattica angioedema Patologie endocrine ipotiroidismo ipertiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione anoressia ipofosfatemia ipocalcemia ipokaliemia iponatriemia ipoglicemia disidratazione Disturbi psichiatrici depressione Patologie del sistema nervoso neuropatia sensoriale periferica disgeusia leucoencefalopatia posteriore reversibile* encefalopatia° Patologie dell’orecchio e del labirinto tinnito Patologie cardiache insufficienza cardiaca congestizia* ischemia e infarto del miocardio* prolungamento del QT Patologie vascolari emorragia (incluse emorragie gastrointestinali*, delle vie respiratorie* e cerebrali*) ipertensione vampate crisi ipertensiva* Aneurismi e dissezioni arterios

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Frequenza non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche rinorrea disfonia eventi simil-malattie interstiziali polmonari* (polmonite, polmonite da raggi, distress respiratorio acuto, ecc.) Patologie gastrointestinali diarrea nausea vomito costipazione stomatite (incluse bocca secca e glossodinia) dispepsia disfagia reflusso gastroesofageo pancreatite gastrite perforazioni gastrointestinali* Patologie epatobiliari aumento della bilirubina e ittero colecistite angiocolite epatite da farmaci* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo secchezza della cute eruzione cutanea alopecia reazione cutanea mano-piede** eritema prurito cheratoacantoma/ carcinoma cutaneo a cellule squamose dermatite esfoliativa acne desquamazione della cute ipercheratosi eczema eritema multiforme reazione da richiamo da radiazioni sindrome di Stevens-Johnson vasculite leucocitoclastica necrolisi epidermica tossica* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia mialgia spasmi muscolari rabdomiolisi Patologie renali e urinarie insufficienza renale proteinuria sindrome nefrosica Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disfunzione erettile ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione stanchezza dolore (incluso dolore alla bocca, addominale, osseo, oncologico e cefalea) febbre astenia malessere similinfluenzale infiammazione della mucosa Esami diagnostici peso diminuito amilasi aumentata lipasi aumentata aumento transitorio delle transaminasi aumento transitorio della fosfatasi alcalina nel sangue INR anormale livello di protrombina anormal

10  Le reazioni avverse possono essere potenzialmente letali o fatali. Questi eventi sono non comuni o meno frequenti rispetto a quelli non comuni. ** La reazione cutanea mano-piede corrisponde in MedDRA alla sindrome da eritrodisestesia palmoplantare. ° I casi sono statisegnalati nella fase post-marketing. Ulteriori informazioni su alcune reazioni avverse al farmaco Insufficienza cardiaca congestizia Nell’ambito di sperimentazioni cliniche promosse dall’azienda, l’insufficienza cardiaca congestizia è stata segnalata come evento avverso nell’1,9% dei pazienti trattati con sorafenib (N = 2276). Nello studio 11213 (RCC), eventi avversi coerenti con l’insufficienza cardiaca congestizia sono stati segnalati nell’1,7% dei pazienti trattati con sorafenib e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio 100554 (HCC), tali eventi sono stati segnalati nello 0,99% dei pazienti trattati con sorafenib e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Ulteriori informazioni relative a popolazioni particolari Nelle sperimentazioni cliniche, determinate reazioni avverse al farmaco, come la reazione cutanea mano-piede, la diarrea, l’alopecia, il calo ponderale, l’ipertensione, l’ipocalcemia e il cheratoacantoma/carcinoma cutaneo a cellule squamose, si sono manifestate con una frequenza considerevolmente maggiore nei pazienti affetti da carcinoma tiroideo differenziato in confronto ai pazienti inclusi negli studi sul carcinoma a cellule renali o epatocellulare. Alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio nei pazienti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1) È stato segnalato molto comunemente un aumento della lipasi e dall’amilasi. Un aumento della lipasi di grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) si è verificato rispettivamente nell’11% e nel 9% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 (RCC) e nello studio 3 (HCC), contro il 7% e il 9% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Un aumento dell’amilasi di grado 3 o 4 secondo i criteri CTCAE si è verificato rispettivamente nell’1% e nel 2% dei pazienti del gruppo trattato con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro il 3% dei pazienti di entrambi i gruppi trattati con placebo. La pancreatite clinica è stata segnalata in 2 dei 451 pazienti trattati con sorafenib (grado 4 secondo i criteri CTCAE) nello studio 1, in 1 dei 297 pazienti trattati con sorafenib (grado 2 secondo i criteri CTCAE) nello studio 3 e in 1 dei 451 pazienti (grado 2 secondo i criteri CTCAE) trattati con placebo nello studio 1. L’ipofosfatemia è un reperto di laboratorio molto comune ed è stata osservata rispettivamente nel 45% e nel 35% dei pazienti trattati con sorafenib nello studio 1 e nello studio 3, contro rispettivamente il 12% e l’11% dei pazienti trattati con placebo. Un’ipofosfatemia di grado 3 secondo i criteri CTCAE (1-2 mg/dl) si è verificata nello studio 1 nel 13% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 3% dei pazienti trattati con placebo, mentre nello studio 3 è stata osservata nell’11% dei pazienti trattati con sorafenib e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Non è stato segnalato alcun caso di ipofosfatemia di grado 4 secondo i criteri CTCAE (< 1 mg/dl) né nei pazienti trattati con sorafenib né in quelli trattati con placebo nello studio 1, mentre è stato registrato 1 caso nel gruppo trattato con placebo nello studio 3. L’eziologia dell’ipofosfatemia associata a sorafenib non è nota. Anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 secondo i criteri CTCAE, comprese linfopenia e neutropenia, sono state osservate in ≥ 5% dei pazienti trattati con sorafenib. L’ipocalcemia è stata segnalata nel 12% e nel 26,5% dei pazienti trattati con sorafenib, contro il 7,5% e il 14,8% dei pazienti trattati con placebo, rispettivamente nello studio 1 e nello studio 3. La maggior parte dei casi di ipocalcemia è stata di lieve entità (grado 1 e 2 secondo i criteri CTCAE). Un’ipocalcemia di grado 3 secondo i criteri CTCAE (6,0-7,0 mg/dl) si è verificata nell’1,1% e nell’1,8% dei pazienti trattati con sorafenib, nonché nello 0,2% e nell’1,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo, mentre un’ipocalcemia di grado 4 secondo i criteri CTCAE (< 6,0 mg/dl) è stata osservata nell’1,1% e nello 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib, nonché nello 0,5% e nello 0% de

11 pazienti del gruppo trattato con placebo, rispettivamente nello studio 1 e nello studio 3. L’eziologia dell’ipocalcemia associata a sorafenib non è nota. Negli studi 1 e 3 è stata osservata una riduzione del potassio rispettivamente nel 5,4% e nel 9,5% dei pazienti trattati con sorafenib, contro lo 0,7% e il 5,9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi di ipokaliemia è stata di lieve entità (grado 1 secondo i criteri CTCAE). In questi studi, un’ipokaliemia di grado 3 secondo i criteri CTCAE si è manifestata nell’1,1% e nello 0,4% dei pazienti trattati con sorafenib, nonché nello 0,2% e nello 0,7% dei pazienti del gruppo trattato con placebo. Non sono stati segnalati casi di ipokaliemia di grado 4 secondo i criteri CTCAE. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non esistono trattamenti specifici in caso di sovradosaggio di sorafenib. La dose più alta di sorafenib studiata clinicamente è 800 mg due volte al giorno. Gli eventi avversi osservati in seguito a questa dose sono stati principalmente diarrea e reazioni dermatologiche. In caso di sospetto sovradosaggio, occorre sospendere il trattamento con sorafenib e, laddove necessario, iniziare una terapia di sostegno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE05 Sorafenib è un inibitore multichinasico che ha dimostrato proprietà sia anti-proliferative sia anti-angiogeniche in vitro e in vivo. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Sorafenib è un inibitore multichinasico che inibisce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. Sorafenib inibisce la crescita di un ampio spettro di tumori umani trapiantati in topi atimici, determinando anche una riduzione dell’angiogenesi tumorale. Sorafenib inibisce l’attività di bersagli presenti nella cellula tumorale (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e nei vasi sanguigni del tumore (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß). Le RAF chinasi sono serin/treonin-chinasi, mentre c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß sono recettori tirosin-chinasici. Efficacia clinica La sicurezza e l’efficacia clinica di sorafenib sono state studiate in pazienti con epatocarcinoma (HCC) e in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato (RCC). Epatocarcinoma Lo studio 3 (studio 100554) era uno studio clinico internazionale di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo condotto su 602 pazienti con epatocarcinoma. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano comparabili fra i gruppi trattati con sorafenib e placebo in riferimento alla classificazione ECOG (Estern Cooperative Oncology Group) (status pari a 0: 54% contro 54%; status pari a 1: 38% contro 39%; status pari a 2: 8% contro 7%), alla classificazione TNM (Tumor, Node, Metastasis) (stadio I: < 1% contro < 1%;

12 stadio II: 10,4% contro 8,3%; stadio III: 37,8% contro 43,6%; stadio IV: 50,8% contro 46,9%) e alla classificazione BCLC (Barcellona Clinic Liver Cancer) (stadio B: 18,1% contro 16,8%; stadio C: 81,6% contro 83,2%; stadio D: < 1% contro 0%). Lo studio è stato chiuso dopo che un’analisi ad interim programmata della sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) ha oltrepassato il limite di efficacia predefinito. Questa analisi della OS ha mostrato un aumento della OS statisticamente significativo nei pazienti trattati con sorafenib rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR: 0,69, p = 0,00058, vedere tabella 2). In questo studio, i dati relativi ai pazienti con compromissione epatica di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh sono limitati, mentre è stato incluso solo un paziente in classe C secondo la classificazione di Child-Pugh C. Tabella 2: risultati di efficacia tratti dallo studio 3 (studio 100554) nell’epatocarcinoma Parametro di efficacia Sorafenib (N = 299) Placebo (N = 303) Valore p HR (IC al 95%) Sopravvivenza complessiva (OS) [mediana, settimane (IC al 95%)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Tempo alla progressione (time to progression,TTP) [mediana, settimane (IC al 95%)]** 24,0 (18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) IC = intervallo di confidenza, HR = hazard ratio (sorafenib rispetto a placebo) * statisticamente significativo in quanto il valore p era inferiore al limite predefinito di interruzione di O’Brien Fleming, fissato a 0,0077 ** revisione radiologica indipendente Un secondo studio di fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo (studio 4, 11849) ha valutato il beneficio clinico di sorafenib in 226 pazienti con epatocarcinoma avanzato. Questo studio, condotto in Cina, Corea e Taiwan, ha confermato i risultati dello studio 3 in riferimento al profilo beneficio/rischio favorevole di sorafenib (HR [OS]: 0,68, p = 0,01414). Nei fattori di stratificazione predefiniti (classificazione ECOG, presenza o assenza d’invasione vascolare macroscopica e/o diffusione extraepatica della neoplasia) degli studi 3 e 4, l’HR è risultato costantemente a favore di sorafenib rispetto a placebo. Le analisi esplorative di sottogruppo hanno suggerito un effetto del trattamento meno pronunciato nei pazienti con metastasi a distanza già al basale. Carcinoma a cellule renali La sicurezza e l’efficacia di sorafenib nel trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato sono state esaminate in due studi clinici: Lo studio 1 (studio 11213) era uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo condotto su 903 pazienti. Sono stati arruolati solo pazienti con carcinoma a cellule renali chiare e a rischio basso e intermedio secondo la classificazione MSKCC. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza complessiva e la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS). Circa la metà dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a zero, mentre la metà dei pazienti apparteneva al gruppo prognostico MSKCC a basso rischio. La PFS è stata valutata secondo i Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) con una revisione radiologica indipendente condotta in cieco. L’analisi della PFS è stata effettuata a 342 event

13 in 769 pazienti. Il valore mediano della PFS è risultato di 167 giorni nei pazienti randomizzati al trattamento con sorafenib, contro 84 giorni nei pazienti trattati con placebo (HR = 0,44; IC al 95%: 0,35-0,55; p < 0,000001). Età, gruppo prognostico MSKCC, PS ECOG e terapia precedente non hanno influito sull’entità dell’effetto terapeutico. Un’analisi ad interim (seconda analisi ad interim) della sopravvivenza complessiva è stata condotta su 367 decessi in 903 pazienti. Il valore nominale alfa per questa analisi era 0,0094. La sopravvivenza mediana si è attestata a 19,3 mesi nei pazienti randomizzati al trattamento con sorafenib, contro 15,9 mesi nei pazienti trattati con placebo (HR = 0,77; IC al 95%: 0,63-0,95; p = 0,015). Al momento dell’analisi, circa 200 pazienti erano passati dal gruppo trattato con placebo a quello trattato con sorafenib. Lo studio 2 era uno studio di fase II con interruzione del trattamento in pazienti con tumori maligni metastatici, compreso RCC. I pazienti con malattia stabile in terapia con sorafenib sono stati randomizzati al trattamento con placebo o al proseguimento della terapia con sorafenib. La sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con RCC è risultata significativamente maggiore nei pazienti del gruppo trattato con sorafenib (163 giorni) rispetto a quella osservata nei pazienti del gruppo trattato con placebo (41 giorni) (p = 0,0001, HR = 0,29). Prolungamento dell’intervallo QT In uno studio di farmacologia clinica è stata effettuata la misurazione del QT/QTc in condizioni basali (pre-trattamento) e dopo il trattamento in 31 pazienti. Dopo un ciclo di trattamento di 28 giorni, nel momento di massima concentrazione di sorafenib, il QTcB risultava prolungato di 4 ± 19 msec e il QTcF di 9 ± 18 msec rispetto al valore basale del gruppo trattato con placebo. Nessun soggetto ha mostrato un valore di QTcB o QTcF > 500 msec durante il monitoraggio ECG successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma del rene e della pelvi renale (escludendo nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma renale midollare e tumore rabdoide del rene), il carcinoma del fegato e del dotto biliare intraepatico (escludendo l’epatoblastoma) e il carcinoma differenziato della tiroide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Dopo la somministrazione delle compresse di sorafenib, la biodisponibilità relativa media si attesta al 38-49% rispetto a una soluzione orale. La biodisponibilità assoluta non è nota. In seguito a somministrazione orale, sorafenib raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco in circa 3 ore. In caso di somministrazione con un pasto a elevato contenuto lipidico, l’assorbimento di sorafenib si riduce di circa il 30% rispetto alla somministrazione a digiuno. Il valore medio di Cmax e AUC è aumentato meno che proporzionalmente con dosaggi superiori ai 400 mg due volte al giorno. Il legame di sorafenib con le proteine plasmatiche umane in vitro è del 99,5%. La somministrazione ripetuta di sorafenib per 7 giorni ha determinato un accumulo da 2,5 a 7 volte rispetto a una somministrazione singola. Le concentrazioni plasmatiche di sorafenib allo stato stazionario vengono raggiunte entro 7 giorni, con un rapporto fra le concentrazioni plasmatiche medie di picco e di valle inferiore a 2. Nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (differentiated thyroid cancer, DTC), RCC e HCC sono state valutate le concentrazioni di sorafenib somministrato a dosi di 400 mg due volte al giorno allo stato stazionario. La concentrazione media massima è stata osservata nei pazienti con DT

14 (all’incirca doppia rispetto a quella osservata nei pazienti con RCC e HCC), ma la variabilità è risultata elevata in tutte le forme tumorali. La causa di tale concentrazione maggiore nei pazienti con DTC non è nota. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita di eliminazione di sorafenib è di circa 25-48 ore. Sorafenib viene metabolizzato principalmente nel fegato, tramite metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4 e glucuronidazione mediata da UGT1A9. I coniugati di sorafenib possono essere scissi nel tratto gastrointestinale dall’attività glucuronidasica di alcuni batteri, permettendo così il riassorbimento del principio attivo non coniugato. -È stato osservato che l’associazione con neomicina interferisce con questo processo, diminuendo la biodisponibilità media di sorafenib del 54%. Sorafenib rappresenta circa il 70-85% degli analiti circolanti nel plasma allo stato stazionario. Sono stati identificati otto metaboliti di sorafenib, cinque dei quali sono stati ritrovati nel plasma. Il principale metabolita di sorafenib circolante nel plasma, la piridina N-ossido, mostra una potenza in vitro simile a quella di sorafenib. Questo metabolita rappresenta all’incirca il 9-16% degli analiti circolanti allo stato stazionario. In seguito alla somministrazione orale di una dose di sorafenib da 100 mg in soluzione, il 96% della dose è stato recuperato entro 14 giorni: il 77% nelle feci e il 19% nelle urine come metaboliti glucoronidati. Sorafenib immodificato, che rappresenta il 51% della dose, è stato ritrovato nelle feci ma non nelle urine, a indicare che l’escrezione biliare del principio attivo immodificato potrebbe contribuire all’eliminazione di sorafenib. Farmacocinetica in popolazioni particolari Le analisi dei dati demografici suggeriscono che non esiste alcuna correlazione tra la farmacocinetica e l’età (fino a 65 anni), il sesso o il peso corporeo. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di sorafenib nei pazienti pediatrici. Razza Non sussistono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica fra soggetti caucasici e asiatici. Danno renale In quattro sperimentazioni cliniche di fase I, l’esposizione a sorafenib allo stato stazionario nei pazienti con danno renale lieve o moderato è risultata simile a quella riscontrabile nei pazienti con funzionalità renale nella norma. In uno studio di farmacologia clinica (dose singola di sorafenib da 400 mg) non è stata osservata alcuna correlazione fra l’esposizione a sorafenib e la funzionalità renale nei soggetti con funzionalità renale nella norma o con danno renale lieve, moderato o severo. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti che necessitano di dialisi. Compromissione epatica Nei pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) e con compromissione epatica di classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh (da lieve a moderata), i valori dell’esposizione erano comparabili e rientravano nell’intervallo osservato nei pazienti senza compromissione epatica. La farmacocinetica di sorafenib nei pazienti non affetti da HCC in classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh è risultata simile a quella riscontrata nei volontari sani. Non ci sono dati relativi ai pazienti con compromissione epatica in classe C secondo la classificazione di Child-Pugh (severa). Sorafenib viene eliminato principalmente per via epatica e l’esposizione potrebbe risultare aumentata in questa popolazione di pazienti.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo preclinico di sicurezza di sorafenib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel cane e nel coniglio. Studi di tossicità a dosi ripetute hanno rilevato alterazioni (degenerazioni e rigenerazioni) a carico di vari organi a esposizioni inferiori a quelle relative ai dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base a confronti dell’AUC). Dopo somministrazione ripetuta nel cane giovane e in fase di crescita, si sono osservati effetti su ossa e denti a esposizioni inferiori a quelle relative ai dosaggi utilizzati negli studi clinici. Tali effetti consistevano in ispessimento irregolare della cartilagine di accrescimento del femore, ipoplasia midollare in vicinanza delle cartilagini di accrescimento alterate e alterazioni nella composizione della dentina. Effetti simili non sono stati indotti nel cane adulto. È stato condotto il programma standard di studi di genotossicità e sono stati ottenuti risultati positivi in quanto si è notato un aumento nelle aberrazioni strutturali cromosomiche in un dosaggio in vitro in cellule di mammifero (ovaie di criceto cinese) per la misurazione della clastogenicità in presenza di attivazione metabolica. Sorafenib non è risultato genotossico nel test di Ames né nel test del micronucleo in vivo nel topo. Un intermedio del processo produttivo, che è anche presente nel principio attivo finale (< 0,15%) ha dimostrato di avere proprietà mutagene in un test in vitro su cellule batteriche (test di Ames). Inoltre, il lotto di sorafenib testato nella batteria genotossica standard includeva uno 0,34% di PAPE. Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità con sorafenib. Non sono stati condotti studi specifici con sorafenib sugli animali per valutare l’effetto sulla fertilità. Un effetto negativo sulla fertilità maschile e femminile è comunque prevedibile, poiché gli studi sugli animali con dose ripetuta hanno evidenziato cambiamenti a carico degli organi riproduttivi maschili e femminili a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici (in base alle AUC). I cambiamenti consistevano tipicamente in segni di degenerazione e di ritardo nello sviluppo di testicoli, epididimi, prostata e vescicole seminali nei ratti. Le femmine di ratto hanno mostrato necrosi centrale dei corpi lutei e blocco dello sviluppo follicolare nelle ovaie. I cani hanno fatto osservare degenerazione tubulare nei testicoli e oligospermia. È stato dimostrato che sorafenib è embriotossico e teratogeno se somministrato a ratti e conigli a esposizioni inferiori a quelle relative a dosaggi utilizzati negli studi clinici. Gli effetti osservati includevano una diminuzione del peso corporeo materno e fetale, un aumento nel numero di riassorbimenti fetali e un maggior numero di malformazioni esterne e viscerali. Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno evidenziato che sorafenib tosilato è potenzialmente persistente, bioaccumulabile e tossico per l’ambiente. Le informazioni relative alla valutazione del rischio ambientale sono disponibili nella relazione pubblica europea di valutazione (European Public Assessment Report, EPAR) di questo medicinale (vedere paragrafo 6.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato Croscarmellosa sodica Ipromellosa Magnesio stearato [vegetale] Rivestimento della compressa: Ipromellosa Macrogo

Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione relativamente alla temperatura. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/ACLAR/PVC-Al e OPA/Al/PVC-Al. Formati delle confezioni: 28, 30, 56 e 112 compresse rivestite con film in blister o 112 x 1 compresse rivestite con film in blister perforati per dosi singole. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale può costituire un potenziale rischio per l’ambiente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

046076016 - “200 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 046076028 - “200 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 046076030 - “200 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 046076042 - “200 mg compresse rivestite con film” 112 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 046076055 - “200 mg compresse rivestite con film” 112 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al divisibile per dose unitaria 046076067 - “200 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 046076079 - “200 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 046076081 - “200 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 046076093 - “200 mg compresse rivestite con film” 112 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 046076105 - “200 mg compresse rivestite con film” 112 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 7 agosto 2019

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10. Data di revisione del testo

Dicembre 2019