TECFIDERA

1. Denominazione del medicinale

Tecfidera 120 mg capsule rigide gastroresistenti Tecfidera 240 mg capsule rigide gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Capsule rigide gastroresistenti di Tecfidera da 120 mg Ogni capsula rigida gastroresistente contiene 120 mg di dimetilfumarato Capsule rigide gastroresistenti di Tecfidera da 240 mg Ogni capsula rigida gastroresistente contiene 240 mg di dimetilfumarato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente Tecfidera 120 mg capsule rigide gastroresistenti Capsule rigide gastroresistenti verdi e bianche, misura 0, con la stampa “BG-12 120 mg”, contenenti microcompresse. Tecfidera 240 mg capsule rigide gastroresistenti Capsule rigide gastroresistenti verdi, misura 0, con la stampa “BG-12 240 mg”, contenenti microcompresse.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tecfidera è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 13 anni con sclerosi multipla recidivante-remittente (SM-RR).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la sorveglianza di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla. Posologia La dose iniziale è di 120 mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se un paziente dimentica una dose, non deve prendere una dose doppia. Il paziente può prendere la dose dimenticata solo rispettando un intervallo di 4 ore tra le dosi. In caso contrario, deve attendere la dose successiva programmata.

La riduzione temporanea della dose a 120 mg due volte al giorno può ridurre l’insorgenza di rossore (flushing) e di reazioni avverse gastrointestinali. Entro 1 mese, deve essere ripresa la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno. Tecfidera deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione di Tecfidera con il cibo può migliorare la tollerabilità in quei pazienti che possono essere soggetti a rossore o a reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Popolazioni speciali Anziani Gli studi clinici su Tecfidera hanno incluso un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni e non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter determinare se questi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Sulla base del meccanismo d’azione del principio attivo non vi è alcuna ragione teorica per cui siano necessari aggiustamenti della dose negli anziani. Compromissione renale ed epatica Tecfidera non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale o epatica. Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti con compromissione renale severa o compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La posologia è identica negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 13 anni. Sono disponibili dati limitati nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. La sicurezza e l’efficacia di Tecfidera nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula deve essere ingerita intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere schiacciati, divisi, disciolti, succhiati o masticati, dato che il rivestimento delle microcompresse previene gli effetti irritanti sull’apparato gastrointestinale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) sospetta o confermata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Esami del sangue/analisi di laboratorio Funzionalità renale Negli studi clinici sono state osservate alterazioni delle analisi di laboratorio per la funzionalità renale in pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.8). Le implicazioni cliniche di queste alterazioni non sono note. Una valutazione della funzionalità renale (ad es. creatinina, valori ematici di azoto ureico e analisi delle urine) è raccomandata prima dell’inizio della terapia, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi, come clinicamente indicato.

Funzionalità epatica Un danno epatico da farmaci, inclusi l’aumento degli enzimi epatici (≥ 3 volte il limite superiore della normalità (ULN)) e l’incremento dei livelli di bilirubina totale (≥ 2 × ULN), può derivare dal trattamento con dimetilfumarato. Il tempo all’insorgenza può essere di giorni, di diverse settimane o più lungo. La risoluzione delle reazioni avverse è stata osservata dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda di valutare i livelli sierici delle aminotransferasi (ad es. alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) e della bilirubina totale prima di iniziare e durante il trattamento, come clinicamente indicato. Linfociti I pazienti trattati con Tecfidera possono sviluppare linfopenia (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento con Tecfidera, deve essere eseguito un nuovo emocromo completo, compresi i linfociti. Qualora si riscontri una conta linfocitaria al di sotto del range normale, deve essere condotta un’attenta valutazione delle possibili cause prima di iniziare la terapia. Dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti con una conta linfocitaria bassa pre-esistente ed è necessario prestare attenzione durante il trattamento di questi pazienti. La terapia non deve essere iniziata in pazienti con linfopenia severa (conte linfocitarie < 0,5 × 109 /L). Dopo l’inizio della terapia, è necessario effettuare una valutazione dell’emocromo completo, compresi i linfociti, ogni 3 mesi. Si raccomanda una maggior vigilanza dei pazienti con linfopenia a causa di un maggior rischio di PML, come indicato di seguito:  Nei pazienti con linfopenia severa e prolungata (conte linfocitarie < 0,5 × 109 /L) che persiste per oltre 6 mesi deve essere interrotta la terapia.  In pazienti con sostenute riduzioni moderate della conta assoluta dei linfociti ≥ 0,5 × 109 /L e < 0,8 × 109 /L per oltre sei mesi, si deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio della terapia con Tecfidera.  In pazienti con conte linfocitarie al di sotto del limite inferiore di normalità (lower limit of normal, LLN), definito dall’intervallo di riferimento del laboratorio locale, si raccomanda un periodico monitoraggio della conta assoluta dei linfociti. Altri fattori che possono ulteriormente aumentare il rischio individuale di PML devono essere presi in considerazione (vedere sotto sezione sulla PML). È necessario monitorare le conte linfocitarie fino al loro recupero (vedere paragrafo 5.1). A seguito del recupero e in assenza di opzioni terapeutiche alternative, le decisioni riguardo all’eventualità di ricominciare o meno la terapia con Tecfidera dopo l’interruzione del trattamento si devono fondare sul giudizio clinico. Risonanza magnetica per immagini (MRI) Prima di iniziare il trattamento con Tecfidera, deve essere disponibile una MRI basale (solitamente entro 3 mesi) da usare come riferimento. La necessità di ulteriori esami di MRI deve essere valutata in accordo alle raccomandazioni nazionali e locali. La MRI può essere presa in considerazione nell’ambito dell’aumento del livello di vigilanza nei pazienti considerati a maggior rischio di PML. In caso di sospetto clinico di PML, è necessario eseguire immediatamente una MRI a fini diagnostici. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) In pazienti trattati con Tecfidera sono stati riportati casi di PML (vedere paragrafo 4.8). La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può essere fatale o comportare una severa disabilità. Con dimetilfumarato e altri medicinali contenenti fumarati, si sono verificati casi di PML nell’ambito di una linfopenia (conte linfocitarie inferiori all’LLN). La linfopenia prolungata da moderata a sever

5 sembra aumentare il rischio di PML con Tecfidera; tuttavia il rischio non può essere escluso neanche in pazienti con linfopenia lieve. Altri fattori che possono contribuire all’aumento del rischio di PML nell’ambito della linfopenia sono: - durata della terapia con Tecfidera. Casi di PML si sono verificati dopo circa 1 - 5 anni di trattamento, anche se non si conosce l’esatta relazione con la durata del trattamento. - rilevante riduzione della conta dei linfociti T CD4+ e specialmente CD8+, che sono importanti per la difesa immunitaria (vedere paragrafo 4.8), e - precedente terapia immunosoppressiva o immunomodulante (vedere sotto). I medici devono valutare i loro pazienti per stabilire se i sintomi siano indicativi di disfunzione neurologica e, in tal caso, se questi sintomi sono tipici della sclerosi multipla o se possono suggerire la PML. Al primo segno o sintomo indicativo di PML, Tecfidera deve essere sospeso e devono essere eseguite appropriate valutazioni diagnostiche, inclusa la determinazione del DNA di JCV nel liquido cerebrospinale (CSF) mediante la metodologia della reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa. I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla. I sintomi tipicamente associati alla PML sono vari, progrediscono nell’arco di giorni o settimane e comprendono debolezza progressiva di un lato del corpo o scarsa coordinazione degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che provocano confusione e cambiamenti della personalità. I medici devono essere particolarmente attenti a sintomi indicativi di PML che il paziente potrebbe non notare. Inoltre si deve raccomandare ai pazienti di informare del trattamento il partner o chi li assiste, poiché questi ultimi potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole. La PML può verificarsi soltanto in presenza di un’infezione da JCV. Si deve considerare che nei pazienti trattati con dimetilfumarato non è stata studiata l’influenza della linfopenia sull’accuratezza dell’analisi degli anticorpi anti-JCV sierici. Inoltre si deve considerare che un test negativo per gli anticorpi anti-JCV (in presenza di conte linfocitarie normali) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV. Se un paziente sviluppa la PML, la terapia con Tecfidera deve essere interrotta definitivamente. Precedente trattamento con terapie immunosoppressive o immunomodulanti Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di Tecfidera in pazienti che passano da altre terapie che modificano il decorso della malattia a Tecfidera. Il contributo di precedenti terapie immunosoppressive nello sviluppo della PML nei pazienti trattati con dimetilfumarato è possibile. Sono stati segnalati casi di PML in pazienti trattati in precedenza con natalizumab, per cui è noto il rischio di PML. I medici devono essere a conoscenza del fatto che i casi di PML verificatisi dopo recente interruzione di natalizumab possono non presentare linfopenia. Inoltre, la maggioranza dei casi confermati di PML con Tecfidera si è verificata in pazienti sottoposti a precedente trattamento immunomodulante. Quando i pazienti passano da un’altra terapia che modifica il decorso della malattia a Tecfidera, è necessario tenere in considerazione l’emivita e la modalità di azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, al contempo, ridurre il rischio di riattivazione della sclerosi multipla. Si consiglia un emocromo completo prima di iniziare il trattamento con Tecfidera e a intervalli regolari durante il trattamento (vedere Esami del sangue/analisi di laboratorio sopra). Compromissione renale o epatica severa Tecfidera non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa o con compromission

6 epatica severa ed è perciò necessario usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Malattia gastrointestinale attiva severa Tecfidera non è stato studiato nei pazienti affetti da malattia gastrointestinale attiva severa ed è perciò necessario usare cautela in questi pazienti. Rossore (flushing) Negli studi clinici, il 34% dei pazienti trattati con Tecfidera ha manifestato rossore. Nella maggior parte dei pazienti che ha manifestato rossore, questo è stato di grado lieve o moderato. I dati derivati da studi condotti in volontari sani suggeriscono che il rossore associato a dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico può essere di beneficio nei pazienti che manifestano rossore intollerabile (vedere paragrafo 4.5). In due studi condotti in volontari sani, l’insorgenza e la gravità del rossore (flushing) si sono ridotti durante il periodo di somministrazione. Negli studi clinici, 3 pazienti su un totale di 2 560 trattati con dimetilfumarato hanno presentato sintomi gravi di rossore, probabilmente riconducibili a reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi. Queste reazioni avverse non sono state pericolose per la vita, ma hanno richiesto l’ospedalizzazione. I medici prescrittori e i pazienti devono essere consapevoli di questa possibilità nel caso di reazioni di rossore severe (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8). Reazioni anafilattiche Casi di anafilassi/reazione anafilattoide sono stati segnalati dopo la somministrazione di Tecfidera nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.8). I sintomi possono comprendere dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzione cutanea o orticaria. Non è noto il meccanismo dell’anafilassi indotta dal dimetilfumarato. Queste reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono comparire anche in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente pericolose per la vita. I pazienti devono essere avvertiti di sospendere Tecfidera e di chiedere assistenza medica immediata nel caso in cui si manifestino segni o sintomi di anafilassi. Il trattamento non deve essere ripreso (vedere paragrafo 4.8). Infezioni Negli studi di fase 3 controllati verso placebo, l’incidenza di infezioni (60% rispetto a 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto a 2%) è risultata simile nei pazienti trattati rispettivamente con Tecfidera o placebo. Tuttavia, a causa delle proprietà immunomodulatorie di Tecfidera (vedere paragrafo 5.1), se un paziente sviluppa un’infezione grave deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Tecfidera e si devono rivalutare i benefici e i rischi prima di iniziare nuovamente la terapia. I pazienti in trattamento con Tecfidera devono essere avvisati di segnalare i sintomi di infezioni al medico. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con Tecfidera fino alla risoluzione della(e) infezione(i). Non è stato osservato un incremento dell’incidenza di infezioni gravi in pazienti con conta linfocitaria < 0,8 × 109 /L o < 0,5 × 109 /L (vedere paragrafo 4.8). Qualora si prosegua la terapia in presenza di linfopenia prolungata da moderata a severa, non si può escludere il rischio di un’infezione opportunistica, compresa la PML (vedere la sezione riguardante la PML al paragrafo 4.4). Infezioni da herpes zoster Con Tecfidera sono stati segnalati casi di infezione da herpes zoster (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi non era grave; tuttavia sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster diffuso, herpes zoster oftalmico, herpes zoster otico, infezione neurologica da herpes zoster, meningoencefalite da herpes zoster e meningomielite da herpes zoster. Queste reazioni avverse si possono verificare in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati pe

7 la presenza di segni e sintomi di infezione da herpes zoster, soprattutto in caso di linfocitopenia concomitante. Nel caso in cui si manifesti infezione da herpes zoster, deve essere somministrato un trattamento appropriato. Deve essere presa in considerazione l'opportunità di sospendere il trattamento nei pazienti con infezioni gravi fino alla risoluzione dell'infezione (vedere paragrafo 4.8). Inizio del trattamento Il trattamento deve essere iniziato gradualmente, per ridurre l’insorgenza di rossore (flushing) e di reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2). Sindrome di Fanconi Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l'uso di un medicinale contenente dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell'acido fumarico. La diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono importanti per prevenire l'insorgenza di compromissione renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni più importanti sono proteinuria, glicosuria (con livelli glicemici normali), iperaminoaciduria e fosfaturia (possibilmente concomitante con ipofosfatemia). La progressione può coinvolgere sintomi, quali poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In casi rari, si possono verificare osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, livelli elevati di fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress. Ancor più importante, la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza essere accompagnata da livelli elevati di creatinina o velocità di filtrazione glomerulare bassa. In caso di sintomi dubbi, si deve prendere in considerazione la sindrome di Fanconi e devono essere eseguiti esami appropriati. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Terapie antineoplastiche, immunosoppressive o con corticosteroidi Tecfidera non è stato studiato in associazione con terapie antineoplastiche o immunosoppressive ed è perciò necessario usare cautela durante la somministrazione concomitante. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi somministrati per via endovenosa non è stato associato ad un aumento clinicamente rilevante dell’infezione. Vaccini La co-somministrazione di vaccini non vivi, secondo il programma di vaccinazione nazionale, può essere presa in considerazione durante la terapia con Tecfidera. In uno studio clinico che ha coinvolto in totale 71 pazienti con SMRR, nei pazienti trattati con Tecfidera 240 mg due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33) è insorta una risposta immunitaria paragonabile (definita come un aumento ≥ 2 volte dal titolo pre-vaccinazione a quello post-vaccinazione) al tossoide tetanico (antigene di richiamo) e a un vaccino antimeningococcico polisaccaridico C coniugato (neoantigene), mentre la risposta immunitaria a diversi sierotipi di un vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente non coniugato (antigene T-indipendente) variava in entrambi i gruppi di trattamento. Una risposta immunitaria positiva, definita come aumento ≥ 4 volte del titolo anticorpale ai tre vaccini, è stata raggiunta da un minore numero di soggetti in entrambi i gruppi di trattamento. Piccole differenze numeriche nella risposta al tossoide tetanico e al polisaccaride pneumococcico sierotipo 3 sono state notate a favore di interferone non pegilato. Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza di vaccini vivi attenuati nei pazienti trattati con Tecfidera. I vaccini vivi potrebbero comportare un rischio aumentato di infezione clinica e non devono essere somministrati a pazienti trattati con Tecfidera a meno che, in casi eccezionali,

8 questo rischio potenziale sia considerato meno importante del rischio della mancata vaccinazione per l’individuo. Altri derivati dell’acido fumarico Durante il trattamento con Tecfidera, deve essere evitato l’utilizzo concomitante di altri derivati dell’acido fumarico (topici o sistemici). Nell’uomo, il dimetilfumarato viene ampiamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica e un ulteriore metabolismo avviene attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico, senza alcun coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Non sono stati identificati potenziali rischi di interazioni dagli studi in vitro dell’inibizione e dell’induzione del CYP, da uno studio delle p-glicoproteine o dagli studi del legame con le proteine del dimetilfumarato e del monometilfumarato (il metabolita primario del dimetilfumarato). Effetti di altre sostanze su dimetilfumarato Medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con sclerosi multipla, quali l’interferone beta-1a somministrato per via intramuscolare e il glatiramer acetato, sono stati testati clinicamente per le interazioni potenziali con il dimetilfumarato e non hanno modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. Le evidenze derivate da studi condotti in volontari sani suggeriscono che il rossore associato a Tecfidera è probabilmente mediato dalle prostaglandine. In due studi condotti su volontari sani, la somministrazione di 325 mg (o equivalente) di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico, 30 minuti prima di Tecfidera, con assunzione rispettivamente nel corso di 4 giorni e nel corso di 4 settimane, non ha modificato il profilo farmacocinetico di Tecfidera. I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere considerati prima della co-somministrazione con Tecfidera nei pazienti con SM-RR. L’uso continuativo a lungo termine (> 4 settimane) dell’acido acetilsalicilico non è stato studiato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La terapia concomitante con medicinali nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, antinfiammatori non steroidei o litio) può aumentare potenziali reazioni avverse renali (ad es. proteinuria, vedere paragrafo 4.8) nei pazienti trattati con Tecfidera (vedere paragrafo 4.4 Esami del sangue/analisi di laboratorio). Il consumo di quantità moderate di alcol non ha modificato l’esposizione a dimetilfumarato e non è stato associato ad un aumento delle reazioni avverse. Il consumo di elevate quantità di bevande ad alto tasso alcolico (più del 30% di alcol in volume) deve essere evitato entro un’ora dall’assunzione di Tecfidera, in quanto l’alcol può provocare un aumento della frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali. Effetti di dimetilfumarato su altre sostanze Gli studi in vitro dell’induzione del CYP non hanno dimostrato un’interazione tra Tecfidera e i contraccettivi orali. In uno studio in vivo, la somministrazione concomitante di Tecfidera e di un contraccettivo orale combinato (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha determinato variazioni rilevanti nell’esposizione al contraccettivo orale. Studi d’interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici non sono stati effettuati, tuttavia non è atteso un effetto di Tecfidera sulla loro esposizione. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza È disponibile un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1 000 esiti da donne in gravidanza), basati su un registro delle gravidanze e su segnalazioni spontanee post-marketing. Nel registro delle gravidanze per Tecfidera sono stati documentati 289 esiti da donne in gravidanza raccolti prospetticamente, in pazienti con SM esposte al dimetilfumarato. La durata mediana dell’esposizione al dimetilfumarato era di 4,6 settimane gestazionali, con esposizione limitata dopo la sesta settimana gestazionale (44 esiti da donne in gravidanza). L’esposizione al dimetilfumarato così precocemente durante la gravidanza non indica malformazioni o tossicità fetale/neonatale rispetto alla popolazione generale. Il rischio di esposizione più lunga al dimetilfumarato, o dell’esposizione in fasi successive della gravidanza, non è noto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tecfidera durante la gravidanza. Tecfidera deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se è chiaramente necessario e se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se dimetilfumarato/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Tecfidera tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di dimetilfumarato sulla fertilità umana. I dati forniti dagli studi preclinici non suggeriscono che il dimetilfumarato possa essere associato ad un aumento del rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tecfidera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono il rossore (flushing) (35%) e gli eventi gastrointestinali (cioè diarrea (14%), nausea (12%), dolore addominale (10%), dolore addominale superiore (10%)). Rossore ed eventi gastrointestinali tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e nei pazienti soggetti a rossore ed eventi gastrointestinali, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Tecfidera. Le reazioni avverse segnalate più comunemente che hanno condotto ad interruzione della terapia sono il rossore (3%) e gli eventi gastrointestinali (4%). Negli studi clinici di fase 2 e 3 controllati con placebo e non controllati, 2 513 pazienti in totale hanno ricevuto Tecfidera per periodi fino a 12 anni con un’esposizione complessiva equivalente a 11 318 anni-persona. Un totale di 1 169 pazienti hanno ricevuto per almeno 5 anni la terapia con Tecfidera e 426 pazienti hanno ricevuto per almeno 10 anni la terapia con Tecfidera. L’esperienza negli studi clinici non controllati è coerente con l’esperienza negli studi clinici controllati con placebo. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella di seguito sono riportate le reazioni avverse emerse dagli studi clinici, dagli studi d

10 sicurezza post-autorizzazione e dalle segnalazioni spontanee. Le reazioni avverse sono presentate secondo la terminologia MedDRA raccomandata nella classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. L’incidenza delle reazioni avverse riportate di seguito è espressa secondo la seguente convenzione: - Molto comune (≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100, < 1/10) - Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) - Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) - Molto raro (< 1/10 000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Categoria di frequenza Infezioni ed infestazioni Gastroenterite Comune Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Non nota Herpes zoster Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Linfocitopenia Comune Leucopenia Comune Trombocitopenia Non comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Anafilassi Non nota Dispnea Non nota Ipossia Non nota Ipotensione Non nota Angioedema Non nota Patologie del sistema nervoso Sensazione di bruciore Comune Patologie vascolari Rossore (flushing) Molto comune Vampata di calore Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinorrea Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Nausea Molto comune Dolore addominale superiore Molto comune Dolore addominale Molto comune Vomito Comune Dispepsia Comune Gastrite Comune Patologia gastrointestinale Comune Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata Comune Alanina aminotransferasi aumentata Comune Danno epatico da farmaci Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune Eruzione cutanea Comune Eritema Comune Alopecia Comune Patologie renali e urinarie Proteinuria Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Sensazione di calore Comune Esami diagnostici Chetoni nelle urine Molto comune Albumina urinaria presente Comune Conta dei leucociti diminuita Comun

Descrizione di reazioni avverse selezionate Rossore Negli studi clinici controllati con placebo, l’incidenza del rossore (flushing) (34% verso 4%) e delle vampate di calore (7% verso 2%) è risultata aumentata nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con il placebo, rispettivamente. Il flushing è in genere descritto come rossore o vampate di calore, ma può includere altri eventi (ad es. calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Gli eventi di flushing tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che li manifestano, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Tecfidera. La maggior parte dei pazienti con rossore ha avuto eventi di grado lieve o moderato. Complessivamente, il 3% dei pazienti trattati con Tecfidera ha interrotto il trattamento a causa di rossore. L’incidenza di rossore grave, che può essere caratterizzato da eritema generalizzato, eruzione cutanea e/o prurito, è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti trattati con Tecfidera (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Reazioni avverse gastrointestinali L’incidenza degli eventi gastrointestinali (ad es. diarrea [14% verso 10%], nausea [12% verso 9%], dolore addominale superiore [10% verso 6%], dolore addominale [9% verso 4%], vomito [8% verso 5%] e dispepsia [5% verso 3%]) è risultata aumentata nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con placebo, rispettivamente. Le reazioni avverse gastrointestinali tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che manifestano eventi gastrointestinali, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Tecfidera. Nella maggior parte dei pazienti che hanno manifestato eventi gastrointestinali, questi sono stati di grado lieve o moderato. Il quattro percento (4%) dei pazienti trattati con Tecfidera ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse. L’incidenza di eventi gastrointestinali gravi, comprese gastroenterite e gastrite, è stata osservata nell’1% dei pazienti trattati con Tecfidera (vedere paragrafo 4.2). Funzione epatica Sulla base dei dati derivati da studi controllati verso placebo, nella maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati aumenti delle transaminasi epatiche, queste erano < 3 volte ULN. La maggiore incidenza degli incrementi delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto al placebo è stata osservata soprattutto durante i primi 6 mesi di terapia. Incrementi dell’alaninaaminotransferasi e dell’aspartato-aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte ULN, sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con Tecfidera. Le interruzioni della terapia dovute a transaminasi epatiche elevate sono state < 1% e simili nei pazienti trattati con Tecfidera o placebo. Incrementi delle transaminasi ≥ 3 volte ULN con incrementi concomitanti della bilirubina totale > 2 volte ULN non sono stati osservati negli studi controllati verso placebo. Un aumento degli enzimi epatici e casi di danno epatico da farmaci (incrementi delle transaminasi ≥ 3 volte ULN con incrementi concomitanti della bilirubina totale > 2 volte ULN) sono stati riportati nell’esperienza post-marketing dopo la somministrazione di Tecfidera; tali reazioni si sono risolte con l’interruzione del trattamento. Linfopenia Negli studi clinici controllati verso placebo, nella maggior parte dei pazienti (> 98%) le conte linfocitarie erano normali prima di iniziare la terapia. Una volta iniziato il trattamento con Tecfidera, le conte linfocitarie medie sono diminuite nel corso del primo anno e successivamente si sono stabilizzate. In media, le conte linfocitarie sono diminuite del 30% circa rispetto al valore basale. Le conte linfocitarie media e mediana sono rimaste entro i limiti normali. Conte linfocitarie < 0,5 × 109 /L sono state osservate in < 1% dei pazienti trattati con il placebo e nel 6% dei pazienti trattati co

Tecfidera. Una conta linfocitaria < 0,2 × 109 /L è stata osservata in 1 paziente trattato con Tecfidera e in nessun paziente trattato con placebo. In studi clinici (sia con controllo sia senza) il 41% dei pazienti trattati con Tecfidera presentava linfopenia (definita in questi studi come conte < 0,91 × 109 /L). Nel 28% dei pazienti si è osservata linfopenia lieve (conte ≥ 0,8 × 109 /L e < 0,91 × 109 /L), nel 11% dei pazienti linfopenia moderata (conte ≥ 0,5 × 109 /L e < 0,8 × 109 /L) che persisteva per almeno sei mesi e nel 2% dei pazienti è stata osservata linfopenia severa (conte < 0,5 × 109 /L) che persisteva per almeno sei mesi. Nel gruppo con linfopenia severa la maggioranza delle conte linfocitarie rimaneva < 0,5 × 109 /L con la terapia continuata. In aggiunta, in uno studio post-marketing prospettico non controllato, alla settimana 48 di trattamento con Tecfidera (n = 185), le cellule T CD4+ risultavano diminuite in maniera moderata (conte da ≥ 0,2 × 109 /L a < 0,4 × 109 /L) o severa (< 0,2 × 109 /L) rispettivamente nel 37 % o 6 % massimo dei pazienti. Le cellule T CD8+, invece, si sono ridotte con maggiore frequenza, con conte < 0,2 × 109 /L nel 59% massimo dei pazienti e conte < 0,1 × 109 /L nel 25% massimo dei pazienti. Negli studi clinici controllati e non controllati, i pazienti che hanno interrotto la terapia con Tecfidera con conte linfocitarie al di sotto dell’LLN sono stati monitorati per il recupero della conta linfocitaria all’LLN (vedere paragrafo 5.1). Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati riportati casi di infezioni da virus di John Cunningham (JCV) che avevano causato PML con Tecfidera (vedere paragrafo 4.4). La PML può essere fatale o provocare disabilità severa. In una sperimentazione clinica 1 paziente che assumeva Tecfidera ha sviluppato la PML nel quadro di linfopenia severa prolungata (conte linfocitarie prevalentemente < 0,5 × 109 /L per 3,5 anni) con un esito fatale. Nel contesto post-marketing la PML si è verificata in presenza di linfopenia lieve e moderata (da > 0,5 × 109 /L a < LLN, definita dall’intervallo di riferimento del laboratorio locale). In diversi casi di PML con determinazione delle conte dei sottotipi di cellule T al momento della diagnosi di PML, è emerso che le conte di cellule T CD8+ erano diminuite fino a < 0,1 × 109 /L, mentre le conte di cellule T CD4+ si erano ridotte in misura variabile (da < 0,05 a 0,5 × 109 /L) ed erano correlate soprattutto con la severità globale della linfopenia (< 0,5 × 109 /L a < LLN). Conseguentemente, il rapporto CD4+/CD8+ era aumentato in questi pazienti. La linfopenia prolungata da moderata a severa sembra aumentare il rischio di PML con Tecfidera. Tuttavia la PML si è verificata anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggioranza dei casi di PML nel contesto post-marketing si è verificata in pazienti di età > 50 anni. Infezioni da herpes zoster Con Tecfidera sono stati segnalati casi di infezione da herpes zoster. Nello studio di estensione a lungo termine in cui 1 736 pazienti con SM sono stati trattati, circa il 5% dei soggetti ha manifestato uno o più eventi di infezione da herpes zoster, il 42% dei quali era lieve, il 55% moderato e il 3% severo. Il tempo all’insorgenza dalla prima dose di Tecfidera variava da circa 3 mesi a 10 anni. Quattro pazienti hanno manifestato eventi gravi, che si sono tutti risolti. La maggioranza dei soggetti, inclusi coloro che hanno manifestato una grave infezione da herpes zoster, presentava conte linfocitarie superiori al limite inferiore di normalità. Nella maggioranza dei soggetti con concomitanti conte linfocitarie inferiori all’LLN, la linfopenia è stata classificata come moderata o severa. Nel contesto postmarketing, la maggioranza dei casi di infezione da herpes zoster non è stata grave e si è risolta con il trattamento. Sono disponibili dati limitati sulla conta linfocitaria assoluta (absolute lymphocyte count - ALC) in pazienti con infezione da herpes zoster nel contesto post-marketing. Tuttavia, quando i dati sono stati riportati, la maggior parte dei pazienti manifestava linfopenia moderata (da ≥ 0,5 × 109 /L a < 0,8 × 109 /L) o severa (da < 0,5 × 109 /L a 0,2 × 109 /L) (vedere paragrafo 4.4).

Anormalità di laboratorio Negli studi clinici controllati con placebo, la misurazione dei chetoni nelle urine (1+ o superiore) è risultata superiore nei pazienti trattati con Tecfidera (45%) rispetto al placebo (10%). Non sono state osservate conseguenze impreviste negli studi clinici. I livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono diminuiti nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con placebo (diminuzione della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 25% rispetto al 15%, rispettivamente) e i livelli di paratormone (PTH) sono saliti nei pazienti trattati con Tecfidera rispetto a quelli trattati con il placebo (aumento della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 29% rispetto al 15%, rispettivamente). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro il range normale. Durante i primi 2 mesi di terapia è stato osservato un aumento transitorio delle conte medie degli eosinofili. Popolazione pediatrica In uno studio in aperto randomizzato, con controllo attivo, della durata di 96 settimane, pazienti pediatrici affetti da SM-RR (n = 7 di età compresa tra 10 e meno di 13 anni e n = 71 di età compresa tra 13 e meno di 18 anni) sono stati trattati con 120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il restante periodo di trattamento. Il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici è apparso simile a quello precedentemente osservato nei pazienti adulti. Il disegno dello studio clinico pediatrico era diverso da quello degli studi clinici controllati verso placebo condotti negli adulti. Pertanto, non è possibile escludere che il disegno dello studio clinico abbia contributo alle differenze numeriche osservate negli eventi avversi tra la popolazione pediatrica e quella adulta. Le patologie gastrointestinali, così come le patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche e gli eventi avversi di cefalea e dismenorrea, sono stati segnalati con maggiore frequenza (≥ 10%) nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta. Questi eventi avversi sono stati segnalati nei pazienti pediatrici con le percentuali seguenti:  La cefalea è stata segnalata nel 28% dei pazienti trattati con Tecfidera, rispetto al 36% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.  Le patologie gastrointestinali sono state segnalate nel 74% dei pazienti trattati con Tecfidera, rispetto al 31% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra queste, il dolore addominale e il vomito sono stati i più frequenti eventi segnalati con Tecfidera.  Le patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche sono state segnalate nel 32% dei pazienti trattati con Tecfidera, rispetto all’11% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra queste, il dolore orofaringeo e la tosse sono stati i più frequenti eventi segnalati con Tecfidera.  La dismenorrea è stata segnalata nel 17% dei pazienti trattati con Tecfidera, rispetto al 7% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. In un piccolo studio in aperto non controllato, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti pediatrici affetti da SM-RR di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il restante periodo di trattamento; n = 22), seguito da uno studio di estensione di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; n = 20), il profilo di sicurezza è apparso simile a quello osservato nei pazienti adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Tecfidera. I sintomi descritti in questi casi eran

14 coerenti con il profilo di sicurezza noto di Tecfidera. Non esistono interventi terapeutici noti per aumentare l’eliminazione di Tecfidera né esistono antidoti noti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico di supporto come clinicamente indicato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX07 Meccanismo d’azione Il meccanismo con cui il dimetilfumarato esercita gli effetti terapeutici nella sclerosi multipla non è pienamente compreso. Gli studi preclinici indicano che le risposte farmacodinamiche del dimetilfumarato risultano principalmente mediate attraverso l’attivazione della via di trascrizione del fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato (Nrf2). È stato dimostrato che nei pazienti il dimetilfumarato provoca la sovraregolazione (up-regulation) dei geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 (ad es. NAD(P)H deidrogenasi, chinone 1; [NQO1]). Effetti farmacodinamici Effetti sul sistema immunitario Negli studi preclinici e clinici, dimetilfumarato ha dimostrato proprietà anti-infiammatorie e immunomodulatorie. Il dimetilfumarato e il monometilfumarato, il principale metabolita del dimetilfumarato, hanno ridotto significativamente l’attivazione delle cellule del sistema immunitario e il successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie in risposta agli stimoli infiammatori nei modelli preclinici. Negli studi clinici condotti su pazienti affetti da psoriasi, il dimetilfumarato ha influito sui fenotipi linfocitari tramite una sottoregolazione (down-regulation) dei profili delle citochine proinfiammatorie (TH1, TH17), e ha favorito la produzione delle citochine anti-infiammatorie (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato un’attività terapeutica in molteplici modelli di lesione infiammatoria e neuroinfiammatoria. Negli studi di fase 3 nei pazienti con SM (DEFINE, CONFIRM ed ENDORSE), durante il trattamento con Tecfidera, la conta linfocitaria media è diminuita in media del 30% circa rispetto al valore basale nel corso del primo anno, con una successiva fase di stabilizzazione. In questi studi, i pazienti che hanno interrotto il trattamento con Tecfidera con conte linfocitarie al di sotto del limite inferiore di normalità (LLN, 0,9 × 109 /L) sono stati monitorati per il recupero delle conte linfocitarie al LLN. La Figura 1 mostra la proporzione di pazienti senza linfopenia severa prolungata con raggiungimento stimato del LLN sulla base del metodo di Kaplan-Meier. Il basale di recupero (recovery baseline, RBL) è stato definito come l’ultima ALC in corso di trattamento prima dell’interruzione del trattamento. La proporzione stimata di pazienti con recupero all’LLN (ALC ≥ 0,9 × 109 /L) alla settimana 12 e alla settimana 24, in seguito a linfopenia lieve, moderata o severa all’RBL, è riportata nella Tabella 1, nella Tabella 2 e nella Tabella 3 con intervalli di confidenza (IC) puntuali al 95%. L’errore standard dello stimatore di Kaplan-Meier della funzione di sopravvivenza è calcolato mediante la formula di Greenwood.

Figura 1: metodo di Kaplan-Meier; proporzione di pazienti con recupero all’LLN di ≥ 910 cellule/mm3 (0,9 × 109 /L) dal basale di recupero (RBL) Nota: 500 cellule/mm3 , 800 cellule/mm3 e 910 cellule/mm3 corrispondono rispettivamente a 0,5 × 109 /L, 0,8 × 109 /L e 0,9 × 109 /L. Tabella 1: metodo di Kaplan-Meier; proporzione di pazienti con raggiungimento stimato dell’LLN, linfopenia lieve al basale di recupero (RBL), esclusi i pazienti con linfopenia severa prolungata Numero di pazienti con linfopenia lievea a rischio Basale n = 86 Settimana 12 n = 12 Settimana 24 n = 4 Proporzione che raggiunge l’LLN (IC 95%) 0,81 (0,71; 0,89) 0,90 (0,81; 0,96) a Pazienti con ALC < 0,9 × 109 /L e ≥ 0,8 × 109 /L all’RBL, esclusi i pazienti con linfopenia severa prolungata. Tabella 2: metodo di Kaplan-Meier; proporzione di pazienti con raggiungimento stimato dell’LLN, linfopenia moderata al basale di recupero (RBL), esclusi i pazienti con linfopenia severa prolungata Numero di pazienti con linfopenia moderataa a rischio Basale n = 124 Settimana 12 n = 33 Settimana 24 n = 17 Proporzione che raggiunge l’LLN (IC 95%) 0,57 (0,46; 0,67) 0,70 (0,60; 0,80) a Pazienti con ALC < 0,8 × 109 /L e ≥ 0,5 × 109 /L all’RBL, esclusi i pazienti con linfopenia severa prolungata. Tabella 3: metodo di Kaplan-Meier; proporzione di pazienti con raggiungimento stimato dell’LLN, linfopenia severa al basale di recupero (RBL), esclusi i pazienti con linfopenia severa prolungata Numero di pazienti con linfopenia severaa a rischio Basale n = 18 Settimana 12 n = 6 Settimana 24 n = 4 Proporzione che raggiunge l’LLN (IC 95%) 0,43 (0,20; 0,75) 0,62 (0,35; 0,88) a Pazienti con ALC < 0,5 × 109 /L all’RBL, esclusi i pazienti con linfopenia severa prolungata.

Efficacia e sicurezza clinica Sono stati condotti due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 2 anni, DEFINE con 1 234 pazienti e CONFIRM con 1 417 pazienti con SM-RR. In questi studi non sono stati inclusi pazienti con forme progressive di sclerosi multipla. L’efficacia (vedere Tabella 4) e la sicurezza sono state dimostrate in pazienti con punteggi della scala EDSS (expanded disability status scale, scala espansa dello stato di disabilità) compresi tra 0 e 5 incluso, che avevano avuto almeno 1 recidiva durante l’anno precedente la randomizzazione o, nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione avevano una MRI dell’encefalo che dimostrasse almeno una lesione captante gadolinio (Gd+). Nello Studio CONFIRM è stato incluso un braccio di confronto a singolo cieco (rater-blinded, cioè il medico/lo sperimentatore che valuta la risposta al trattamento nello studio era in condizioni di cecità) di trattamento con il comparatore di riferimento glatiramer acetato. Nello Studio DEFINE, i pazienti avevano le seguenti caratteristiche basali mediane: età 39 anni, durata della patologia 7,0 anni, punteggio della scala EDSS 2,0. Inoltre, il 16% dei pazienti aveva un punteggio della scala EDSS > 3,5, il 28% aveva avuto ≥ 2 ricadute nell’anno precedente e il 42% aveva precedentemente ricevuto altri trattamenti approvati per la sclerosi multipla. Nella coorte MRI, il 36% dei pazienti inclusi nello studio aveva lesioni captanti gadolinio (Gd+) al basale (numero medio di lesioni Gd+ 1,4). Nello Studio CONFIRM, i pazienti avevano le seguenti caratteristiche mediane basali: età 37 anni, durata della patologia 6,0 anni, punteggio della scala EDSS 2,5. Inoltre il 17% dei pazienti aveva un punteggio della scala EDSS > 3,5, il 32% aveva avuto ≥ 2 ricadute nell’anno precedente e il 30% aveva precedentemente ricevuto altri trattamenti approvati per la sclerosi multipla. Nella coorte RM, il 45% dei pazienti inclusi nello studio aveva lesioni captanti gadolinio (Gd+) al basale (numero medio di lesioni Gd+ 2,4). Rispetto al placebo, i pazienti trattati con Tecfidera hanno avuto una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa su: la proporzione di pazienti con ricaduta a 2 anni, endpoint primario dello studio DEFINE; il tasso annualizzato di ricaduta (annualised relapse rate, ARR) a 2 anni, endpoint primario dello studio CONFIRM. Tabella 4: endpoint clinici e di MRI per gli studi DEFINE e CONFIRM DEFINE CONFIRM Placebo Tecfidera 240 mg due volte al giorno Placebo Tecfidera 240 mg due volte al giorno Glatiramer acetato Endpoint clinicia N. pazienti 408 410 363 359 350 Tasso annualizzato di ricaduta 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Rate Ratio (RR, rapporto tra i tassi) (IC 95%) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93) Proporzione di pazienti con ricaduta 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Hazard Ratio (HR, rapporto tra i rischi) (IC 95%) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92)

DEFINE CONFIRM Placebo Tecfidera 240 mg due volte al giorno Placebo Tecfidera 240 mg due volte al giorno Glatiramer acetato Proporzione con progressione della disabilità confermata dopo 12 settimane 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Hazard Ratio (IC 95%) 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37) Proporzione con progressione della disabilità confermata dopo 24 settimane 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Hazard Ratio (IC 95%) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38) Endpoint di risonanza magnetica (MRI)b N. pazienti 165 152 144 147 161 Numero medio (mediano) di lesioni, nuove o recentemente ingranditesi in T2 nel corso di 2 anni 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)*** Mean Ratio (MR, rapporto tra le medie) delle lesioni (IC 95%) 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63) Numero medio (mediano) di lesioni captanti Gadolinio (Gd) a 2 anni 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)** Odds ratio (OR, rapporto degli odds) (IC 95%) 0,10 (0,05, 0,22) 0,26 (0,15, 0,46) 0,39 (0,24, 0,65) Numero medio (mediano) di nuove lesioni ipointense in T1 nel corso di 2 anni 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)** Mean Ratio delle lesioni (IC 95%) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82) a Tutte le analisi degli endpoint clinici erano secondo intenzione di trattamento (ITT, intent-to-treat); b L’analisi MRI ha utilizzato la coorte MRI *Valore P < 0,05; **Valore P < 0,01; ***Valore P < 0,0001; #non statisticamente significativo Uno studio di estensione in aperto, non controllato, della durata di 8 anni (ENDORSE) ha arruolato 1 736 pazienti con SM-RR eleggibili dagli studi registrativi (DEFINE e CONFIRM). L’obiettivo primario dello studio era valutare la sicurezza a lungo termine di Tecfidera nei pazienti affetti da SM-RR. Dei 1 736 pazienti, circa metà (909, 52%) è stata trattata per 6 anni o più. 501 pazienti sono stati trattati continuativamente con Tecfidera 240 mg due volte al giorno in tutti e 3 gli studi, mentre 249 pazienti precedentemente trattati con il placebo negli studi DEFINE e CONFIRM hanno ricevuto il trattamento alla dose di 240 mg due volte al giorno nello studio ENDORSE. I pazienti che hann

18 ricevuto il trattamento due volte al giorno continuativamente sono stati trattati per un massimo di 12 anni. Durante lo studio ENDORSE, più di metà di tutti i pazienti trattati con Tecfidera 240 mg due volte al giorno non ha avuto una ricaduta. Per i pazienti trattati continuativamente due volte al giorno in tutti i 3 studi, l’ARR aggiustato era 0,187 (IC 95%: 0,156, 0,224) negli studi DEFINE e CONFIRM e 0,141 (IC 95%: 0,119, 0,167) nello studio ENDORSE. Per i pazienti precedentemente trattati con placebo, l’ARR aggiustato è diminuito da 0,330 (IC 95%: 0,266, 0,408) negli studi DEFINE e CONFIRM a 0,149 (IC 95%: 0,116, 0,190) nello studio ENDORSE. Nello studio ENDORSE, la maggioranza dei pazienti (> 75%) non aveva progressione della disabilità confermata (misurata come progressione sostenuta della disabilità a 6 mesi). I risultati combinati dei tre studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con Tecfidera avevano tassi bassi e coerenti di progressione della disabilità confermata, con un lieve aumento dei punteggi medi della scala EDSS nello studio ENDORSE. Le valutazioni alla MRI (fino al 6° anno, che comprendono 752 pazienti che erano stati precedentemente inclusi nella coorte MRI degli studi DEFINE e CONFIRM), hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti (circa il 90%) non presentava lesioni captanti gadolinio (Gd+). Nel corso di 6 anni, il numero medio aggiustato annuale di lesioni nuove o recentemente ingranditesi in T2 e di nuove lesioni in T1 è rimasto basso. Efficacia nei pazienti con alta attività di malattia Negli studi DEFINE e CONFIRM, un effetto consistente del trattamento sulle ricadute è stato osservato in un sottogruppo di pazienti con alta attività di malattia, mentre non è stato stabilito chiaramente l’effetto sul tempo alla progressione sostenuta della disabilità a 3 mesi. A causa del disegno degli studi, l’alta attività di malattia era definita nel modo seguente: - Pazienti con 2 o più ricadute in un anno e con una o più lesioni captanti gadolinio (Gd+) alla risonanza magnetica (MRI) dell’encefalo (n = 42 nello studio DEFINE; n = 51 nello studio CONFIRM) o, - Pazienti che non hanno risposto ad un ciclo completo e adeguato (almeno un anno di trattamento) di beta-interferone, avendo avuto almeno 1 ricaduta nell’anno precedente in corso di terapia e almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica (MRI) del cranio o almeno una (1) lesione captante gadolinio (Gd+), o pazienti con un tasso di recidiva invariato o maggiore nell’anno precedente rispetto ai 2 anni precedenti (n = 177 nello studio DEFINE; n = 141 nello studio CONFIRM). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tecfidera nella SM-RR pediatrica sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, con controllo attivo (interferone beta-1a), a gruppi paralleli, in pazienti affetti da SM-RR di età compresa tra 10 e meno di 18 anni. Centocinquanta pazienti sono stati randomizzati a dimetilfumarato (240 mg per via orale due volte al giorno) o interferone beta-1a (30 μg per via intramuscolare una volta alla settimana) per 96 settimane. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti senza lesioni iperintense in T2 alla MRI cerebrale nuove o di nuova espansione, alla settimana 96. L’endpoint secondario principale era il numero di lesioni iperintense in T2 alla MRI cerebrale nuove o di nuova espansione alla settimana 96. Sono state presentate statistiche descrittive in quanto non era stata pianificata in anticipo alcuna ipotesi confermativa per l’endpoint primario. La percentuale di pazienti nella popolazione ITT (intenzione al trattamento) senza lesioni iperintense in T2 alla MRI nuove o di nuova espansione alla settimana 96, rispetto al basale, è stata pari al 12,8% per il gruppo trattato con dimetilfumarato, rispetto al 2,8% nel gruppo trattato con interferone beta-1a. Il numero medio di lesioni in T2 nuove o di nuova espansione alla settimana 96 rispetto al basale, aggiustato per numero di lesioni in T2 al basale e per l’età (popolazione ITT esclusi i pazienti senza misurazioni di MRI) è stato pari a 12,4 per dimetilfumarato e a 32,6 per interferone beta-1a. La probabilità di recidiva clinica è stata del 34% nel gruppo trattato con dimetilfumarato e del 48% nel gruppo trattato con interferone beta-1a, al termine del periodo di studio in aperto di 96 settimane.

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici (da 13 a meno di 18 anni di età) trattati con Tecfidera era coerente dal punto di vista qualitativo con quello precedentemente osservato nei pazienti adulti (vedere paragrafo 4.8).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Somministrato per via orale, dimetilfumarato subisce una rapida idrolisi presistemica mediata da esterasi e viene convertito in monometilfumarato, il suo metabolita principale, anch’esso attivo. Il dimetilfumarato non è quantificabile nel plasma a seguito di somministrazione orale di Tecfidera. Pertanto, tutte le analisi farmacocinetiche relative al dimetilfumarato sono state effettuate con concentrazioni plasmatiche di monometilfumarato. I dati farmacocinetici sono stati ottenuti in soggetti con sclerosi multipla e in volontari sani. Assorbimento Il Tmax del monometilfumarato è compreso tra 2 e 2,5 ore. Poiché le capsule rigide gastroresistenti di Tecfidera contengono microcompresse, che sono protette da un rivestimento enterico, l’assorbimento non inizia fino a quando queste non lasciano lo stomaco (in genere meno di 1 ora). Dopo la somministrazione con il cibo di 240 mg due volte al giorno, il picco mediano (Cmax) è stato di 1,72 mg/L e l’esposizione complessiva (AUC, area sotto la curva) è stata 8,02 h.mg/L nei soggetti con sclerosi multipla. Complessivamente, la Cmax e l’AUC sono aumentate approssimativamente in modo proporzionale alla dose nel range di dosi studiato (da 120 mg a 360 mg). In soggetti con sclerosi multipla, sono state somministrate due dosi di 240 mg a distanza di 4 ore nell’ambito di un regime posologico di somministrazione tre volte al giorno. Questo ha prodotto un accumulo minimo di esposizione con conseguente aumento della Cmax mediana del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno (1,72 mg/l per due volte al giorno rispetto a 1,93 mg/l per tre volte al giorno) senza implicazioni per la sicurezza. Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’esposizione del dimetilfumarato. Tuttavia Tecfidera deve essere assunto con il cibo a causa della migliore tollerabilità relativamente al rossore o agli eventi avversi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Il volume apparente di distribuzione dopo la somministrazione orale di dimetilfumarato 240 mg varia tra 60 L e 90 L. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane è in genere compreso tra il 27% e il 40%. Biotrasformazione Nell’uomo, il dimetilfumarato viene ampiamente metabolizzato con meno dello 0,1% della dose escreto nelle urine come dimetilfumarato non modificato. Il dimetilfumarato viene inizialmente metabolizzato dalle esterasi, che sono ubiquitarie nell’apparato gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Un ulteriore metabolismo avviene attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico, senza alcun coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Uno studio sulla singola dose di 240 mg di 14 C-dimetilfumarato ha identificato il glucosio come il metabolita predominante nel plasma umano. Altri metaboliti circolanti comprendevano l’acido fumarico, l’acido citrico e il monometilfumarato. Il metabolismo dell’acido fumarico a valle del suddetto percorso metabolico avviene attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico, con esalazione di anidride carbonica (CO2) che funge da via principale di eliminazione. Eliminazione L’esalazione di CO2 è la principale via di eliminazione del dimetilfumarato e rappresenta il 60% della dose. L’eliminazione renale e fecale sono vie di eliminazione secondarie, e rappresentano rispettivamente il 15,5% e lo 0,9% della dose.

L’emivita terminale del monometilfumarato è breve (circa 1 ora) e nessuna quantità di monometilfumarato circolante è presente a 24 ore nella maggior parte dei soggetti. L’accumulo del dimetilfumarato o del monometilfumarato non avviene con dosi multiple di dimetilfumarato al regime terapeutico. Linearità L’esposizione al dimetilfumarato aumenta in un modo approssimativamente proporzionale alla dose con dosi singole e multiple nel range posologico studiato compreso tra 120 mg e 360 mg. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti In base ai risultati dell’analisi della varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata di esposizione (secondo la Cmax e l’AUC) nei soggetti con sclerosi multipla recidivante-remittente, ma non ha influito sulle misurazioni della sicurezza e dell’efficacia valutate negli studi clinici. Il sesso e l’età non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni non è stata studiata. Compromissione renale Poiché la via renale è una via secondaria di eliminazione per il dimetilfumarato che rappresenta meno del 16% della dose somministrata, non è stata effettuata la valutazione della farmacocinetica nei soggetti con compromissione renale. Compromissione epatica Poiché il dimetilfumarato e il monometilfumarato vengono metabolizzati dalle esterasi, senza il coinvolgimento del sistema del CYP450, non è stata effettuata la valutazione della farmacocinetica nei soggetti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica Il profilo farmacocinetico di dimetilfumarato 240 mg due volte al giorno è stato valutato in un piccolo studio in aperto, non controllato, in pazienti con SM-RR di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 21). La farmacocinetica di Tecfidera in questi pazienti adolescenti è risultata coerente con quella precedentemente osservata nei pazienti adulti (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/L; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 h.mg/L, che corrisponde a un’AUC giornaliera complessiva di 7,24 h.mg/L).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le reazioni avverse descritte ai paragrafi di seguito sulla Tossicologia e sulla Tossicità riproduttiva non sono state osservate negli studi clinici, ma sono state riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica. Genotossicità Il dimetilfumarato e il mono-metilfumarato sono risultati negativi in una batteria di test in vitro (test di Ames, test delle aberrazioni cromosomiche nelle cellule dei mammiferi). Il dimetilfumarato è risultato negativo nel test del micronucleo nei ratti in vivo. Carcinogenesi Gli studi di carcinogenicità del dimetilfumarato sono stati condotti per un massimo di 2 anni nei topi e nei ratti. Il dimetilfumarato è stato somministrato per via orale a dosi di 25, 75, 200 e 400 mg/kg/die ai topi, e a dosi di 25, 50, 100 e 150 mg/kg/die ai ratti.

Nei topi, l’incidenza di carcinoma tubulare renale è risultata aumentata alla dose di 75 mg/kg/die, un’esposizione equivalente (AUC) alla dose umana raccomandata. Nei ratti, l’incidenza di carcinoma tubulare renale e adenoma testicolare a cellule di Leydig è risultata aumentata alla dose di 100 mg/kg/die, un’esposizione circa 2 volte superiore alla dose umana raccomandata. Non è nota la rilevanza di questi risultati per l’uomo. L’incidenza di papilloma e carcinoma a cellule squamose nella parte non ghiandolare dello stomaco (prestomaco) è risultata aumentata ad un’esposizione equivalente alla dose umana raccomandata nei topi e ad un’esposizione al di sotto della dose umana raccomandata nei ratti (in base all’AUC). Non esiste una controparte umana del prestomaco dei roditori. Tossicologia Sono stati condotti studi pre-clinici nei roditori, nei conigli e nelle scimmie con una sospensione di dimetilfumarato (dimetilfumarato in 0,8% di idrossipropilmetilcellulosa) somministrata mediante gavaggio orale. Lo studio di tossicità cronica nei cani è stato condotto con la somministrazione della capsula di dimetilfumarato per via orale. Dopo la somministrazione orale ripetuta di dimetilfumarato nei topi, nei ratti, nei cani e nelle scimmie sono state osservate alterazioni renali. È stata osservata in tutte le specie la rigenerazione dell’epitelio tubulare renale, indicativa della lesione. L’iperplasia tubulare renale è stata osservata nei ratti che hanno ricevuto il trattamento per tutta la vita (studio di 2 anni). Nei cani che hanno ricevuto dosi giornaliere orali di dimetilfumarato per 11 mesi, il margine calcolato per l’atrofia corticale è stato osservato a 3 volte la dose raccomandata in base all’AUC. Nelle scimmie che hanno ricevuto dosi giornaliere orali di dimetilfumarato per 12 mesi, è stata osservata necrosi di singole cellule a 2 volte la dose raccomandata in base all’AUC. Fibrosi interstiziale e atrofia corticale sono state osservate a 6 volte la dose raccomandata in base all’AUC. Non è nota la rilevanza di questi risultati per l’uomo. Nei testicoli dei ratti e dei cani è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero. I risultati sono stati osservati approssimativamente alla dose raccomandata nei ratti ed a 3 volte la dose raccomandata nei cani (in base all’AUC). Non è nota la rilevanza di questi risultati per l’uomo. I risultati nel prestomaco dei topi e dei ratti sono stati iperplasia epiteliale squamosa unita a ipercheratosi; infiammazione; e papilloma e carcinoma a cellule squamose in studi della durata di 3 mesi o superiore. Non esiste una controparte umana del prestomaco dei topi e dei ratti. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo La somministrazione orale del dimetilfumarato ai ratti maschi a 75, 250 e 375 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento non ha avuto effetti sulla fertilità maschile fino alla dose più alta testata (almeno 2 volte la dose raccomandata in base all’AUC). La somministrazione orale del dimetilfumarato alle femmine di ratto a 25, 100 e 250 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento, e continuando fino al 7° giorno di gestazione, ha indotto la riduzione del numero dei cicli di estro per 14 giorni e ha incrementato il numero di animali con diestro prolungato alla dose più alta testata (11 volte la dose raccomandata in base all’AUC). Queste alterazioni non hanno tuttavia avuto alcun effetto sulla fertilità o sul numero di feti vitali prodotti. È stato dimostrato che il dimetilfumarato attraversa la membrana placentare e entra nel sangue fetale dei ratti e dei conigli, con rapporti di concentrazione plasmatica fetale-materna compresi tra 0,48 e 0,64 e 0,1, rispettivamente. Non sono state osservate malformazioni nei ratti o nei conigli a qualsiasi dose di dimetilfumarato. La somministrazione di dimetilfumarato a dosi orali di 25, 100 e 250 mg/kg/die alle ratte gravide durante il periodo di organogenesi ha prodotto effetti avversi materni a 4 volte la dose raccomandata in base all’AUC, e basso peso fetale e ritardo dell’ossificazione (metatarsi e falangi degli arti posteriori) a 11 volte la dose raccomandata in base all’AUC. Il peso fetale inferiore e il ritardo dell’ossificazione sono stati considerati secondari alla tossicità materna (riduzione di peso corporeo e di consumo di cibo).

La somministrazione orale di dimetilfumarato a 25, 75 e 150 mg/kg/die alle coniglie gravide durante l’organogenesi non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo embriofetale e ha prodotto un peso materno ridotto a 7 volte la dose raccomandata e l’aumento dell’aborto a 16 volte la dose raccomandata, in base all’AUC. La somministrazione orale di dimetilfumarato a 25, 100 e 250 mg/kg/die alle ratte durante la gravidanza e l’allattamento ha prodotto pesi corporei ridotti nella prole F1, e ritardi nella maturazione sessuale nei maschi F1 a 11 volte la dose raccomandata in base all’AUC. Non sono emersi effetti sulla fertilità nella prole F1. Il peso corporeo inferiore della prole è stato considerato secondario alla tossicità materna. Tossicità in animali giovani Due studi di tossicità in ratti giovani con somministrazione orale giornaliera di dimetilfumarato dal 28° giorno postnatale fino al 90°-93° giorno postnatale (equivalente a circa 3 anni e oltre nell’uomo) hanno rivelato tossicità degli organi bersaglio nel rene e nel prestomaco simili a quelle osservate negli animali adulti. Nel primo studio, dimetilfumarato non ha avuto effetti sullo sviluppo, sul comportamento neurologico o sulla fertilità maschile e femminile fino alla dose massima di 140 mg/kg/die (circa 4,6 volte la dose umana raccomandata sulla base dei limitati dati dell’AUC disponibili nei pazienti pediatrici). Analogamente, nel secondo studio su ratti maschi giovani, non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi e accessori maschili fino alla dose massima di dimetilfumarato di 375 mg/kg/die (circa 15 volte l’AUC presunta alla dose pediatrica raccomandata). Tuttavia, una riduzione del contenuto minerale osseo e della sua densità nel femore e nelle vertebre lombari erano evidenti nei ratti maschi giovani. Alterazioni della densitometria ossea sono state inoltre osservate nei ratti giovani dopo la somministrazione orale di diroximel fumarato, un altro estere dell’acido fumarico che viene metabolizzato nello stesso metabolita attivo, monometil fumarato, in vivo. Il NOEL (il livello senza osservazione di effetto) per le alterazioni della densitometria nei ratti giovani è circa 1,5 volte l’AUC presunta alla dose pediatrica raccomandata. È possibile una relazione tra effetti ossei e riduzione del peso corporeo, ma il coinvolgimento di un effetto diretto non può essere escluso. I risultati a livello osseo sono di rilevanza limitata per i pazienti adulti. Non è nota la rilevanza per i pazienti pediatrici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula (microcompresse con rivestimento enterico) Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Talco Silice colloidale anidra Magnesio stearato Trietil citrato Acido metacrilico – copolimero metilmetacrilato (1:1) Acido metacrilico – copolimero etilacrilato (1:1) dispersione 30% Simeticone Sodio laurilsolfato Polisorbato 80

Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Blu Brillante FCF (E133) Ossido di ferro giallo (E172) Stampa sulla capsula (inchiostro nero) Shellac Idrossido di potassio Ossido di ferro nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare i blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Capsule rigide gastroresistenti da 120 mg 14 capsule rigide gastroresistenti in confezioni blister di PVC/PE/PVDC-PVC alluminio. Capsule rigide gastroresistenti da 240 mg 56 o 168 capsule rigide gastroresistenti in confezioni blister di PVC/PE/PVDC-PVC alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/13/837/001 EU/1/13/837/002 EU/1/13/837/003

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 gennaio 2014 Data del rinnovo più recente: 15 settembre 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Paesi bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSURs) I requisiti per la presentazione dei rapporti periodici di sicurezza per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione (MAH) in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).