TELMISARTAN E IDROCLOROTIAZIDE DOC GENERICI

1. Denominazione del medicinale

TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 40 mg/12,5 mg compresse TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/12,5 mg compresse TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 40 mg di telmisartan e 12,5 mg di idroclorotiazide Ogni compressa contiene 80 mg di telmisartan e 12,5 mg di idroclorotiazide Ogni compressa contiene 80 mg di telmisartan e 25 mg di idroclorotiazide Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 40 mg/12,5 mg compresse sono compresse bianche o biancastre, di forma ovale e biconvessa di 6,55 x 13,6 mm, contrassegnate con “TH” su un lato TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/12,5 mg compresse sono compresse bianche o biancastre, a forma di capsula di 9,0 x 17,0 mm, contrassegnate con “TH 12.5” su entrambi i lati TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/25 mg compresse sono compresse bianche o biancastre, di forma ovale e biconvessa di 9,0 x 17,0 mm, contrassegnate con “TH” su un lato e “25” sull’altro lato

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 40 mg/12,5 mg, associazione a dose fissa (40 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide (HCTZ)) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/12,5 mg, associazione a dose fissa (80 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide (HCTZ)) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/25 mg, associazione a dose fissa (80 mg telmisartan/25 mg idroclorotiazid (HCTZ)e) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/12,5 (80 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide) o nei pazienti la cui pressione sia stata precedentemente stabilizzata da telmisartan e idroclorotiazide somministrati singolarmente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia L’associazione a dose fissa deve essere assunta da quei pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. Si raccomanda di cercare di individuare una dose efficace di ciascuno dei singoli componenti prima di passare alla associazione a dose fissa. Quando clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.

•TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 40 mg/12,5 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan 40 mg •TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/12,5 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan 80 mg • TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici 80 mg/25 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide) o ai pazienti la cui pressione sia stata precedentemente stabilizzata da telmisartan e idroclorotiazide somministrati singolarmente. TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è anche disponibile nei dosaggi 40 mg/12,5 mg e 80 mg/12,5 mg. Anziani Nei pazienti anziani non è necessario modificare la dose. Compromissione renale L’esperienza in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è limitata ma non ha indicato effetti renali indesiderati e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Si consiglia un controllo periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). A causa dell’idroclorotiazide contenuta nel medicinale, l’associazione a dose fissa è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3). Telmisartan non è rimosso dal sangue dall’emofiltrazione e non è dializzabile. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata TELMISARTAN E IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere somministrato con cautela. Per telmisartan la dose non deve essere maggiore di 40 mg una volta al giorno. L’associazione a dose fissa è controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). I tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici non sono state stabilite nei pazienti al di sotto dei 18 anni. L’uso di TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Le compresse di TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici sono per somministrazione orale, singola giornaliera e devono essere assunte con del liquido, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ad uno dei principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipersensibilità ad altre sostanze sulfonamide derivate (l'HCTZ è una sostanza sulfonamide derivata.).

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Colestasi e patologie ostruttive dei dotti biliari. • Compromissione epatica severa. • Compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min), anuria. • Ipokaliemia refrattaria, ipercalcemia. L’uso concomitante di TELMISARTAN/HCTZcon medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Gravidanza La terapia con bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBII) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARBII. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARBIIdeve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Compromissione epatica TELMISARTAN/HCTZnon deve essere somministrato a pazienti con colestasi, patologie ostruttive dei dotti biliari o insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è principalmente eliminato nella bile. Per questi pazienti è prevedibile una clearance epatica ridotta per telmisartan. Inoltre, TELMISARTAN/HCTZdeve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché alterazioni minori dell'equilibrio dei fluidi ed elettrolitico possono causare coma epatico. Non c'è esperienza clinica nell'utilizzo di TELMISARTAN/HCTZin pazienti con compromissione epatica. Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c'è un aumentato rischio di ipotensione severa ed insufficienza renale. Compromissione renale e trapianto di rene TELMISARTAN/HCTZnon deve essere utilizzato in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Non ci sono dati riguardo la somministrazione di telmisartan/HCTZ in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene recente. L’esperienza con telmisartan/HCTZ in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è limitata e pertanto si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, di creatinina e di acido urico. Nei pazienti con compromissionea renale può verificarsi aumento dell’azotemia associato ai diuretici tiazidici. Telmisartan non è rimosso dal sangue dall’emofiltrazione e non è dializzabile. Pazienti con deplezione di sodio e/o ipovolemia Nei pazienti con deplezione di sodio e/o ipovolemia causate da terapia diuretica intensiva, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito, si potrebbe verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni, soprattutto deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici. Co

l’uso di HCTZ sono stati osservati casi isolati di iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia severa o affetti da malattie renali sottostanti, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8). Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'utilizzo di TELMISARTAN/HCTZnon è raccomandato. Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Effetti sul metabolismo e sull’ apparato endocrino La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio, mentre si può verificare ipoglicemia in pazienti diabetici in terapia con insulina o antidiabetici ed in trattamento con telmisartan. Pertanto, in questi pazienti si deve prendere in considerazione un monitoraggio della glicemia; può essere necessario un aggiustamento della dose dell’insulina o degli antidiabetici, ove indicato. Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latente può diventare manifesto. Alla terapia con diuretici tiazidici è stato associato un incremento dei livelli di colesterolo e trigliceridi; tuttavia, alla dose di 12,5 mg contenuta nel medicinale, sono stati riportati effetti minimi o nulli In alcuni pazienti trattati con tiazidici possono verificarsi iperuricemia o manifestazioni gottose. Squilibrio elettrolitico Il controllo periodico degli elettroliti sierici deve essere effettuato ad intervalli appropriati, come per tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio dei fluidi o elettrolitico (incluse ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni indicativi di squilibrio dei fluidi o elettrolitico sono bocca secca, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).

- Ipokaliemia Sebbene con l'uso dei diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, la terapia concomitante con telmisartan può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da diuresi abbondante, nei pazienti con un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropico (ACTH) (vedere paragrafo 4.5). - Iperkaliemia Viceversa, a causa dell'antagonismo esercitato sui recettori dell'angiotensina II (AT1) dal componente telmisartan contenuto nel medicinale, può verificarsi iperpotassemia. Sebbene non sia stata documentata iperkaliemia clinicamente significativa associata all'uso di telmisartan/HCTZ, i fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. I diuretici risparmiatoridi potassio, gli integratori di potassio, o i sostituti del sale contenenti potassio devono essere somministrati con cautela in concomitanza con TELMISARTAN/HCTZ (vedere paragrafo 4.5). - Alcalosi ipocloremica La carenza di cloruro è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento. - Ipercalcemia I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e causare, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, un intermittente e lieve aumento del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può essere indicativa di un iperparatiroidismo latente. La somministrazione di tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea. - Ipomagnesiemia I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio determinando ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Differenze etniche Come tutti gli altri bloccanti del recettore dell'angiotensina II, telmisartan è apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto agli altri pazienti, forse a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione nera affetta da ipertensione. Cardiopatia ischemica Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus. Generale Reazioni da ipersensibilità all’HCTZpossono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichino in pazienti con tale anamnesi. Co

l'uso di diuretici tiazidici, compresa l’HCTZ, è stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico. Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con i diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si manifesta una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se la risomministrazione del diuretico è ritenuta necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o ai raggi UVA artificiali. Effusione coroideale, miopia e glaucoma ad angolo chiuso acuto L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica, con conseguenti effusione coroideale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di una diminuzione dell’acuità visiva o di dolore oculare e tipicamente si verificano da ore a settimane dopo l’inizio dell’assunzione del medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Puòessere necessario prendere in considerazione trattamenti medici o chirurigici immediati se la pressione intraoculare rimanecontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina. Cancro della cute non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] con esposizione a dosi cumulative crescenti di HCTZ assunta. (vedere paragrafo 4.8). L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della cute, deve essere consigliata ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrataa pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Angioedema intestinale In pazienti trattati con bloccanti del recettore dell’angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con bloccanti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di Telmisartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Sono stati riportati casi rari anche con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (incluso telmisartan/HCTZ). La co-somministrazione di litio e TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se fosse necessario ricorrere a questa associazione, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio durante l'uso concomitante dei due medicinali. Medicinali associati alla perdita di potassio e all'ipokaliemia (ad es. altri diuretici kaliuretici , lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acido salicilico e derivati) Se queste sostanze devono essere prescritte con l’associazione HCTZ-telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare l'effetto dell'HCTZ sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazione indotta da diuretici, vi è un aumentato rischio di insufficienza renale funzionale acuta, in particolare con l’uso di dosi elevate di mezzi di contrasto iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione del mezzo iodato. Medicinali che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperkaliemia (per es. ACE inibitori, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, ciclosporina od altri medicinali quali l’eparina sodica) Se questi medicinali devono essere prescritti con l’associazione idroclorotiazide-telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Sulla base dell'esperienza acquisita con l'uso di altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei suddetti medicinali può indurre un aumento del potassio sierico e pertanto non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e l'ECG quando TELMISARTAN/HCTZè somministrato con medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (per es. digitalici, antiaritmici) ed i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (che includono alcuni antiaritmici), essendo l'ipokaliemia un fattore predisponente alle torsioni di punta. - antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide) - antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) - alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) - altri (per es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina e.v.). Glicosidi digitalici Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici favoriscono l'insorgenza di aritmia cardiaca indotta da digitale (vedere paragrafo 4.4). Digossina Quando telmisartan è stato co-somministrato con digossina, sono stati osservati incrementi medi della concentrazione plasmatica di picco (49%) e della concentrazione di valle (20%) di digossina. Quando si inizia, si modifica e si interrompe il trattamento con telmisartan, occorre monitorare i livelli di digossina al fine di mantenerli all’interno dell’intervallo terapeutico.

Altri agenti antipertensivi Telmisartan può incrementare l'effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Medicinali antidiabetici (agenti orali ed insulina) Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4). Metformina La metformina deve essere utilizzata con cautela: rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale correlata all’HCTZ. Resine colestiramina e colestipolo L'assorbimento dell’HCTZ è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Medicinali antinfiammatori non steroidei I FANS (ossia l’acido acetilsalicilico a dosaggio antinfiammatorio, inibitori COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici tiazidici e gli effetti antipertensivi dei bloccanti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (per es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di bloccanti del recettore dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto, la co-somministrazione deve essere effettuata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente. In uno studio la co-somministrazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell’AUC0-24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. Amine pressorie (peres. noradrenalina) L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto. Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina) L'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato da HCTZ. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (per es. probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici in quanto l’HCTZ può incrementare il livello sierico di acido urico. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid o di sulfinpirazone. La co-somministrazione del tiazidico può aumentare l'incidenza delle reazioni da ipersensibilità all'allopurinolo. Sali di calci

I diuretici tiazidici possono determinare un aumento dei livelli sierici di calcio in quanto ne riducono l'escrezione. Qualora debba essere prescritta un'integrazione di calcio o medicinali risparmiatori di calcio (ad es. terapia con vitamina D), i livelli sierici di calcio devono essere controllati la dose dello stesso aggiustata di conseguenza. Beta-bloccanti e diazossido L'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere incrementato dai tiazidici. Agenti anticolinergici (per es. atropina, biperiden): possono incrementare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco. Amantadina I tiazidici possono aumentare il rischio degli effetti indesiderati causati dall'amantadina. Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo Sulla base delle loro proprietà farmacologiche, è prevedibile che i seguenti medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofene, amifostina. Inoltre, l’ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso dei bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBII) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ARBIIè controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non vi sono dati sufficienti relativi all’uso di TELMISARTAN/HCTZin donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con bloccanti del recettore dell’angiotensina II, (ARBII), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARBII quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARBII deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ARBIIdurante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia.) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ARBIIdal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ARBIIdevono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’esperienza con l’HCTZ in gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali non sono sufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando i

meccanismo d’azione farmacologica dell’HCTZ, il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata per ipertensione essenziale in donne in gravidanza tranne che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato. Allattamento Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di TELMISARTAN/HCTZ durante l’allattamento, TELMISARTAN/HCTZnon è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento con latte materno, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. L’idroclorotiazide è escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di TELMISARTAN/HCTZdurante l’allattamento non è raccomandato. Se TELMISARTAN/HCTZviene utilizzato durante l’allattamento, si devono mantenere le dosi più basse possibili. Fertilità Non sono stati effettuati studi sulla fertilità nell’essere umano con l’associazione a dose fissa o con i singoli componenti. Negli studi preclinici, non è stato osservato alcun effetto di telmisartan/HCTZ sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con la terapia antipertensiva, quale telmisartan/HCTZ possono occasionalmente verificarsi capogiri, sincope o vertigini. Se s manifestano questi eventi avversi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose quali guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più comunemente riportata è il capogiro. Raramente si può verificare angioedema grave (≥1/10.000, <1/1.000). [40 mg/12.5 mg e 80 mg/12.5 mg:] L’incidenza complessiva delle reazioni avverse riportate con telmisartan/HCTZ è stata paragonabile a quella riportata con telmisartan in monoterapia, nel corso di studi randomizzati controllati che hanno coinvolto 1.471 pazienti randomizzati a ricevere telmisartan + idroclorotiazide (835) o telmisartan in monoterapia (636). Non è stata stabilita una correlazione tra la dose e le reazioni avverse. [80 mg/25 mg:] L’incidenza complessiva delle reazioni avverse riportate con telmisartan/idroclorotiazide 80 mg/25 mg è risultata paragonabile a quella segnalata con telmisartan/idroclorotiazide 80 mg/12.5 mg. Non è stata stabilita una relazione tra le reazioni avverse e la dose e il genere, l’età o l’etnia dei pazienti. Elenco tabulato delle reazioni avvers

Le reazioni avverse riportate in tutti gli studi clinici e verificatesi più frequentemente (p≤0,05) con telmisartan e HCTZ che con il placebo sono di seguito riportate in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Durante il trattamento con telmisartan/HCTZ possono verificarsi reazioni avverse note per ognuno dei singoli componenti somministrati singolarmente, ma che non sono state osservate negli studi clinici. Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti possono essere potenziali reazioni avverse anche per TELMISARTAN E IDROCLOROTIAZINE DOC Generici, pur non essendo state osservate negli studi clinici con questo medicinale. Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Elenco tabulato delle reazioni avverse (MedDRA) derivate da studi controllati con placebo e dall’esperienza successiva alla commercializzazione. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse Frequenza TELMISART AN e IDROCLOR OTIAZIDE DOC Generici Telmisartana Idroclorotiazide Infezioni ed infestazioni Sepsi anche con esito fatale raro2 Bronchite raro Faringite raro Sinusite raro Infezione delle vie respiratorie superiori non comune Infezione delle vie urinarie non comune Cistite non comune Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) non nota2 Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia non comune Eosinofilia raro Trombocitopenia raro raro Porpora trombocitopenica raro Anemia aplastica non not

Anemia emolitica molto raro Insufficienza midollare molto raro Leucopenia molto raro Agranulocitosi molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica raro Ipersensibilità raro molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia non comune molto comune Iperuricemia raro comune Iponatremia raro raro comune Iperkaliemia non comune Ipoglicemia (in pazienti diabetici) raro Ipomagnesemia comune Ipercalcemia raro Alcalosi ipocloremica molto raro Appetito ridotto comune Iperlipidemia molto comune Iperglicemia raro Diabete mellito non adeguatamente controllato raro Disturbi psichiatrici Ansia non comune raro Depressione raro non comune raro Insonnia raro non comune Disturbi del sonno raro raro Patologie del sistema nervoso Capogiro comune raro Sincope non comune non comune Parestesia non comune raro Sonnolenza raro Cefalea raro Patologie dell’occhio Compromissione della visione raro raro raro Visione offuscata raro Glaucoma acuto ad angolo chiuso non nota Effusione coroidale non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine non comune non comune Patologie cardiache Tachicardia non comune raro Aritmia non comune raro Bradicardia non comune Patologie vascolari Ipotensione non comune non comune Ipotensione ortostatica non comune non comune comun

Vasculite necrotizzante molto raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea non comune non comune Distress respiratorio raro molto raro Polmonite raro molto raro Edema polmonare raro molto raro Tosse non comune Malattia polmonare interstiziale molto raro1,2 Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea non comune non comune comune Bocca secca non comune raro Flatulenza non comune non comune Dolore addominale raro non comune Stipsi raro raro Dispepsia raro non comune Vomito raro non comune comune Gastrite raro Fastidio addominale raro raro Nausea comune Pancreatite molto raro Patologie epatobiliari Funzione epatica anormale/patologia epatica raro2 raro2 Ittero raro Colestasi raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema (anche con esito fatale) raro raro Eritema raro raro Prurito raro non comune Eruzione cutanea raro non comune comune Iperidrosi raro non comune Orticaria raro raro comune Eczema raro Eruzione da farmaci raro Eruzione cutanea tossica raro Sindrome simil-lupoide molto raro Reazione di fotosensibilità raro Necrolisi epidermica tossica molto raro Eritema multiforme non not

Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Dolore dorsale non comune non comune Spasmi muscolari (crampi alla gamba) non comune non comune non nota Mialgia non comune non comune Artralgia raro raro Dolore agli arti (dolore alla gamba) raro raro Dolore tendineo (sintomi simili alla tendinite) raro Lupus eritematoso sistemico raro1 molto raro Patologie renali e urinarie Compromissione renale non comune non nota Insufficienza renale acuta non comune non comune Glicosuria raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile non comune comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Dolore toracico non comune non comune Malattia simil-influenzale raro raro Dolore raro Astenia (debolezza) non comune non nota Piressia non nota Esami diagnostici Acido urico ematico aumentato non comune raro Creatinina ematica aumentata raro non comune Creatina fosfochinasi ematica aumentata raro raro Enzimi epatici aumentati raro raro Emoglobina diminuita raro 1 Sulla base dell’esperienza successiva alla commercializzazione. 2 Vedere i sottoparagrafi seguenti per maggiori informazioni a Le reazioni avverse si sono verificate con frequenza simile nei pazienti trattati con telmisartan e nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse riportate con telmisartan (41,4%) è stata solitamente paragonabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso di studi controllati con placebo. Le reazioni avverse elencate sopra sono state raccolte da tutti gli studi clinici in pazienti trattati con telmisartan per l’ipertensione o in pazienti di età pari o superiore a 50 anni ad alto rischio di eventi cardiovascolari. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Funzione epatica anormale/patologia epatic

La maggior parte dei casi di funzione epatica anormale/patologia epatica registrati con telmisartan successivamente alla commercializzazione si è verificata in pazienti giapponesi. I pazienti giapponesi sono più predisposti a manifestare queste reazioni avverse. Sepsi Nello studio PRoFESS è stata osservata un’aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto a placebo. L’evento potrebbe essere un risultato casuale o potrebbe essere correlato ad un meccanismo attualmente non noto (vedere paragrafo 5.1). Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale successivamente alla commercializzazione, in associazione temporale con l’assunzione di telmisartan. Tuttavia non è stata stabilita una relazione causale. Cancro della cute non melanoma Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Angioedema intestinale Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l’uso di bloccanti del recettore dell’angiotensina II (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio di telmisartan nell’uomo sono limitate. Non è stata stabilita la quantità di HCTZ che viene rimossa dall’emodialisi. Sintomi Le manifestazioni più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati riportati anche bradicardia, capogiro, vomito, aumento della creatinina sierica e insufficienza renale acuta. Il sovradosaggio dell’HCTZ è associato alla deplezione di elettroliti (ipokaliemia e ipocloremia) e a ipovolemia causata dalla eccessiva diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmo muscolare e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali antiaritmici. Trattamento Telmisartan non viene rimosso dall’emofiltrazione e non è dializzabile. Il paziente deve essere strettamente monitorato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente monitorati. Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e Sali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBII) e diuretici, codice ATC: C09DA07. TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici è un’associazione di un bloccante del recettore dell’angiotensina II, il telmisartan, e di un diuretico tiazidico, l’idroclorotiazide. L’associazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in maggior misura rispetto a ciascuno dei due principi attivi utilizzati in monoterapia. TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici, somministrato una volta al giorno al dosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione sanguigna efficace e graduale. Meccanismo d’azione Telmisartan è un bloccante recettoriale dell’angiotensina II sottotipo 1 (AT1) specifico ed attivo per via orale. Ttelmisartan spiazza con un’elevata affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, responsabile dei ben noti effetti dell’angiotensina II. Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT1. Il telmisartan si lega selettivamente con il recettore AT1. Tale legame è di lunga durata. Telmisartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l’AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, né l’effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan. Telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici. Telmisartan non inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Pertanto, non è atteso un potenziamento degli eventi avversi mediati dalla bradichinina. Una dose di telmisartan pari a 80 mg somministrata a volontari sani determina un’inibizione quasi completa dell’aumento pressorio indotto dall’angiotensina II. L’effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è ancora misurabile fino a 48 ore. Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loro effetto antipertensivo non è completamente noto. I tiazidici hanno un effetto sui meccanismi del riassorbimento degli elettroliti a livello dei tubuli renali, incrementando direttamente l’escrezione di sodio e di cloro in quantità quasi equivalenti. L’effetto diuretico dell’HCTZ riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la cosomministrazione di telmisartan tende a riequilibrare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con l’HCTZ, l’effetto diuretico si manifesta entro 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa 4 ore, mentre l’azione persiste per circa 6-12 ore. Effetti farmacodinamici Trattamento dell’ipertensione essenziale L’attività antipertensiva inizia a manifestarsi gradualmente entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente da 4 ad8 settimane dopo l’inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dal monitoraggio dinamico della pressione arteriosa. Ciò è confermato da misurazioni eseguite al momento di massimo effetto e immediatamente prima dell’assunzione della dose successiva (negli studi clinici controllati con placebo il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all’80% dopo una dose da 40 mg o 80 mg di telmisartan).

Nei pazienti ipertesi telmisartan riduce la pressione sia sistolica sia diastolica senza influire sulla la frequenza cardiaca. L’efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di medicinali rappresentativi di altre classi di antipertensivi (dimostrata negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide e lisinopril). [80 mg/25 mg:] In uno studio clinico in doppio cieco (n=687 pazienti valutati per l’efficacia) effettuato in soggetti non rispondenti all’associazione 80 mg/12,5 mg, è stato dimostrato un effetto aggiuntivo di riduzione della pressione sanguigna con l’associazione 80 mg/25 mg rispetto al trattamento continuato con l’associazione 80 mg/12,5 mg, pari a 2,7/1,6 mm Hg (PAS/PAD) (variazioni medie rispetto ai valori basali). In uno studio di follow-up con l’associazione 80 mg/25 mg, la pressione sanguigna è ulteriormente calata (riduzione totale di 11,5/9,9 mm Hg (PAS/PAD). In un’analisi combinata di due studi clinici simili della durata di 8 settimane in doppio cieco controllati con placebo verso valsartan/idroclorotiazide 160 mg/12,5 mg (n=2121 pazienti valutati per efficacia) è stato dimostrato un effetto di riduzione della pressione sanguigna significativamente maggiore di 2,2/1,2 mm Hg (PAS/PAD) (differenza nelle variazioni medie rispetto ai valori basali, rispettivamente) in favore dell’associazione telmisartan/idroclorotiazide 80 mg/25 mg. Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori precedenti al trattamento nell’arco di un periodo di diversi giorni, senza evidenza di un effetto rebound. Negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due trattamenti antipertensivi, l’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan rispetto a quelli trattati gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina negli studi clinici che hanno confrontato direttamente i due trattamenti antiipertensivi. Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione cardiovascolare ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ha confrontato gli effetti di telmisartan, ramipril e della combinazione di telmisartan e ramipril sugli esiti cardiovascolari in 25.620 pazienti di età pari o superiore a 55 anni con una storia di coronaropatia, ictus, TIA, arteriopatia periferica o diabete mellito di tipo 2 associato ad un’evidenza di danno degli organi bersaglio (per es. retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macroo microalbuminuria), che rappresentano una popolazione a rischio di eventi cardiovascolari. I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei tre seguenti gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg (n = 8.576) o la combinazione di telmisartan 80 mg più ramipril 10 mg (n = 8.502) e seguiti per un periodo medio di osservazione di 4,5 anni. Telmisartan ha mostrato un’efficacia simile a ramipril nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. L’incidenza dell’endpoint primario è risultata simile nel gruppo di telmisartan (16,7 %) e nel gruppo ramipril (16,5 %). L’hazard ratio per telmisartan verso ramipril è stata 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (non inferiorità) = 0,0019 con un margine di 1,13). L’incidenza della mortalità per tutte le cause è stata rispettivamente dell’11,6 % e dell’11,8 % nei pazienti trattati con telmisartan e ramipril rispettivamente. Telmisartan è risultato essere efficace quanto ramipril nell’endpoint secondario pre-specificato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (non inferiorità) = 0,0004], endpoint primario nello studio di riferimento HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), che aveva valutato l’effetto di ramipril verso placebo.

TRANSCEND ha randomizzato i pazienti intolleranti agli ACE inibitori, con criteri di inclusione simili a quelli di ONTARGET, a ricevere telmisartan 80 mg (n=2.954) o placebo (n=2.972), entrambi somministrati in aggiunta alla terapia standard. La durata media del periodo di follow up è stata di 4 anni e 8 mesi. Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia) [15,7 % nel gruppo telmisartan e 17,0 % nel gruppo placebo con un hazard ratio di 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. È stato dimostrato un beneficio di telmisartan rispetto al placebo nell’endpoint secondario composito prespecificato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale [0,87 (IC 95 % 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Non è stato dimostrato alcun beneficio sulla mortalità cardiovascolare (hazard ratio 1,03, IC 95 % 0,85 – 1,24). Tosse e angioedema sono stati riportati meno frequentemente nei pazienti trattati con telmisartan che nei pazienti trattati ramipril, mentre l’ipotensione è stata riportata più frequentemente con telmisartan. L’associazione di telmisartan e ramipril non ha aggiunto alcun beneficio rispetto a ramipril o telmisartan in monoterapia. La mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause sono state numericamente superiori con l’associazione. Inoltre, si è manifestata un’incidenza significativamente superiore di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione e sincope nel braccio trattato con l’associazione. Pertanto, l’uso di un’associazione di telmisartan e ramipril non è raccomandato in questa popolazione di pazienti. Nello studio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) nei pazienti di età pari o superiore a 50 anni che avevano recentemente avuto un ictus è stata osservata un’aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto a placebo, 0,70% vs 0,49% [RR 1,43 ( intervallo di confidenza al 95% 1,00 – 2,06)]; l’incidenza dei casi fatali di sepsi era aumentata per i pazienti in trattamento con telmisartan (0,33%) rispetto ai pazienti in trattamento con placebo (0,16%) [RR 2,07 ( intervallo di confidenza al 95% 1,14 – 3,76)]. L’aumentata incidenza di sepsi osservata in associazione all’uso di telmisartan potrebbe essere un risultato casuale o potrebbe essere correlato ad un meccanismo attualmente non noto. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno degli organi bersaglio. Per informazioni più dettagliate vedere sopra alla voce “Prevenzione cardiovascolare”. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per i bloccanti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard co

un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con l’HCTZ riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare. Gli effetti dell’assoziazione a dose fissa telmisartan/HCTZ sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare sono attualmente sconosciuti. Cancro della cute non melanoma Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC sia l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro del labbro (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TELMISARTAN e IDROCLOROTIAZIDE DOC Generici, in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di HCTZ e di telmisartan non ha effetti sulla farmacocinetica di ciascuna delle due sostanze nei soggetti sani. Assorbimento Telmisartan: dopo somministrazione orale le concentrazioni massime di telmisartan sono raggiunte in 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg è rispettivamente del 42% e del 58%. Il cibo riduce lievemente la biodisponibilità di telmisartan, con una riduzione dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) ccompresa tra il 6% con una dose di 40 mg e il 19% circa con una dose di 160 mg. Entro 3 ore dalla somministrazione le concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto. Non si ritiene che la lieve riduzione nell’AUC causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nel plasma.

Idroclorotiazide: dopo somministrazione orale dell’associazione a dose fissale concentrazioni massime di HCTZ sonoraggiunte in circa 1,0-3,0 ore. Sulla base dell’escrezione renale cumulativa di HCTZ la biodisponibilità assoluta è del 60% circa. Distribuzione Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (> 99,5%), in particolare all’albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume apparente di distribuzione per il telmisartan è di circa 500 l, indicativo di un ulteriore legame tessutale. Idroclorotiazide si lega per il 64% alle proteine plasmatiche e il suo volume apparente di distribuzione è 0,83-0,3 l/kg. Biotrasformazione Telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione formando acilglucuronide farmacologicamente inattivo. Il glucuronide del composto precursore è l’unico metabolita che è stato identificato nell’uomo. Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14 C il glucuronide rappresenta circa l’11% della radioattività misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del telmisartan. L’idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo. Eliminazione Telmisartan: in seguito a somministrazione sia endovenosa che orale di telmisartan marcato con 14 C la maggior parte della dose somministrata (> 97%) è stata eliminata nelle feci attraverso escrezione biliare. Solo piccole quantità sono state trovate nelle urine. La clearance plasmatica totale di telmisartan dopo somministrazione orale è > 1.500 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione è stata >20 ore. L’idroclorotiazide è escreta in forma quasi completamente immodificata nelle urine. Circa il 60% della dose orale è eliminata entro 48 ore. La clearance renale è circa 250-300 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione dell’idroclorotiazide è di10-15 ore. Linearità/Non linearità Telmisartan: La farmacocinetica di telmisartan somministrato per via orale non è lineare nell’intervallo di dosi da 20 a 160 mg, con aumenti più che proporzionali delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) all’aumentare delle dosi. Telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nel plasma. L’idroclorotiazide mostra una farmacocinetica lineare. Farmacocinetica in specifiche popolazioni Anziani La farmacocinetica di telmisartan non differisce tra i pazienti anziani rispetto a quelli più giovani. Genere Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2-3 volte superiori nelle donne rispetto uomini. Tuttavia, negli studi clinici non sono stati riscontrati nelle donne aumenti significativi nella risposta al trattamento o nell’incidenza dell’ipotensione ortostatica. Non è stato necessario un aggiustamento posologico. Le concentrazioni plasmatiche di HCTZ sono tendenzialmente più alte nelle donne che negli uomini. Ciò non è considerato di importanza clinica. Compromissione renal

Nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche inferiori. Nei soggetti affetti da insufficienza renale telmisartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche e non può essere eliminato con la dialisi. s. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa l’emivita di eliminazione dell’HCTZ è ridotta. In uno studio condotto in pazienti con una clearance media della creatinina pari a 90 ml/min l’emivita di eliminazione dell’HCTZe era aumentata. In pazienti funzionalmente anefrici l’emivita di eliminazione è circa di 34 ore. Compromissione epatica Negli studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica è stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100%. Nei pazienti con compromissione epatica l'emivita di eliminazione non varia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di sicurezza condotti con la co-somministrazione di telmisartan ed HCTZ in ratti e cani normotesi, dosi tali da determinare un’esposizione paragonabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che non fossero già stati osservati con la somministrazione dei singoli medicinali. Non sono stati riscontrati risultati tossicologici significativi per l’uso terapeutico nell’uomo. [80 mg/25 mg:] Non sono stati effettuati ulteriori studi preclinici con l’associazione a dose fissa 80 mg/25 mg. Precedenti studi preclinici di sicurezza condotti con la co-somministrazione di telmisartan ed idroclorotiazide in ratti e cani normotesi, a dosi tali da determinare un’esposizione confrontabile a quella del range di dosi da impiegarsi nella terapia clinica non hanno evidenziato ulteriori dati che non fossero già stati osservati con la somministrazione dei singoli medicinali. Non sono stati riscontrati risultati tossicologici significativi per l’uso terapeutico nell’uomo. Dati tossicologici noti anche negli studi preclinici condotti con inibitori dell’enzima di dell’angiotensina e antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati: una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito), alterazioni nell’emodinamica renale (aumento di azotemia e creatininemia), aumento dell’attività della renina plasmatica, ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali e lesione della mucosa gastrica. Le lesioni gastriche potrebbero essere prevenute/migliorate somministrando supplementi salini orali e raggruppando più animali per gabbia. Nel cane sono state osservate dilatazione ed atrofia dei tubuli renali. Si ritiene che questi risultati siano dovuti all’attività farmacologica del telmisartan. Non sono stati osservati effetti di telmisartan sulla fertilità maschile o femminile. Non è stata osservata una chiara evidenza di un effetto teratogeno; tuttavia, a livelli di dose tossici di telmisartan sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale della prole, quali minore peso corporeo e apertura ritardata degli occhi. Con telmisartan non vi è stata alcuna evidenza di mutagenesie di attività clastogena rilevante negli studi in vitro, né di cancerogenicità nel ratto e nel topo. Gli studi condotti con HCTZ hanno mostrato evidenza equivoca di effetti genotossici o carcinogeni in alcuni modelli sperimentali. Per il potenziale fetotossico dell’associazione telmisartan/idroclorotiazide, vedere paragrafo 4.6.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Magnesio stearato (E470b) Potassio idrossido Meglumina Povidone Carbossimetilamido sodico (tipo A) Cellulosa microcristallina Mannitolo (E421)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Per blister Al/Al: 3 anni Per blister Al/PVC/PVDC: 1 anno

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Per blister Al/Al: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per blister Al/PVC/PVDC: Non conservare a temperatura superiore a 30ºC.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister Al/Al e blister Al/PVC/PVDC: 28 compresse. É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l Via Turati 40 20121 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

042502017 40 mg/12,5 mg compresse - 28 compresse in blister AL/AL 042502029 40 mg/12,5 mg compresse - 28 compresse in blister AL/PVC/PVDC 042502031 80 mg/12,5 mg compresse - 28 compresse in blister AL/PVC/PVDC 042502043 80 mg/12,5 mg compresse - 28 compresse in blister AL/AL 042502056 80 mg/25 mg compresse - 28 compresse in blister AL/AL 042502068 80 mg/25 mg compresse - 28 compresse in blister AL/PVC/PVDC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Ottobre 2013 Data del rinnovo più recente: Dicembre 2017

10. Data di revisione del testo