TERIFLUNOMIDE EG

4.1 Indicazioni terapeutiche

Teriflunomide Viatris è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore
a 10 anni affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante remittente (si prega di far riferimento al
paragrafo 5.1 per informazioni importanti sulla popolazione per la quale è stata stabilita l’efficacia).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi
multipla.
Posologia
Adulti
Negli adulti, la dose raccomandata di teriflunomide è di 14 mg una volta al giorno.
Popolazione pediatrica (almeno 10 anni)
Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 10 anni), la dose raccomandata dipende dal peso
corporeo:
Pazienti pediatrici con peso corporeo >40 kg: 14 mg una volta al giorno.
Pazienti pediatrici con peso corporeo ≤40 kg: 7 mg una volta al giorno.
I pazienti pediatrici che raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare a
14 mg una volta al giorno.
Teriflunomide Viatris è disponibile solo come compresse rivestite con film da 14 mg. Quindi, non è
possibile somministrare Teriflunomide Viatris a pazienti che richiedono una dose inferiore a quella
completa di 14 mg. Se è necessaria una dose alternativa, si devono utilizzare altri prodotti contenenti
teriflunomide.
Popolazioni particolari
Anziani
In considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, teriflunomide deve essere usata con
cautela nei pazienti di età pari e superiore a 65 anni.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve,
moderata e severa non sottoposti a dialisi.
I pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi non sono stati valutati. Teriflunomide
è controindicata in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve e
moderata. Teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere
paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica (meno di 10 anni di età)
La sicurezza e l’efficacia di teriflunomide nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state
stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film sono per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con
un po’ d’acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C).
Donne in stato di gravidanza o in età fertile che non utilizzano una contraccezione affidabile durante il
trattamento con teriflunomide e successivamente finché i suoi livelli plasmatici sono superiori a
0,02 mg/L (vedere paragrafo 4.6). Occorre escludere la presenza di una gravidanza prima dell’inizio
del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
Pazienti in stati di immunodeficienza severa, ad es. la sindrome da immunodeficienza acquisita
(AIDS).
Pazienti con funzionalità del midollo osseo compromessa in modo significativo o con forme
significative di anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.
Pazienti con infezione severa in atto fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi, perché l’esperienza clinica in questa
popolazione di pazienti è insufficiente.
Pazienti con ipoproteinemia severa, ad es. in sindrome nefrosica.

3

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Monitoraggio
Prima del trattamento
Prima di iniziare il trattamento con teriflunomide è necessario valutare:
•
Pressione arteriosa
•
Alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT)
•
Emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica.
Durante il trattamento
Durante il trattamento con teriflunomide è necessario monitorare:
•
Pressione arteriosa
o
Controllare periodicamente
•
Alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica (ALT/SGPT)
o
Gli enzimi epatici devono essere valutati almeno ogni 4 settimane durante i primi 6 mesi
di trattamento e successivamente con regolarità
o
Considerare un monitoraggio aggiuntivo quando Teriflunomide Viatris viene
somministrato a pazienti con patologie epatiche preesistenti, somministrato con altri
farmaci potenzialmente epatotossici oppure sulla base di segni e sintomi clinici come
episodi inesplicabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o
ittero e/o urine scure. Gli enzimi epatici devono essere valutati ogni due settimane
durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente almeno ogni 8 settimane per
almeno 2 anni dall'inizio del trattamento.
o
In caso di aumento di ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore di normalità, il
monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente.
•
L’emocromo completo deve essere effettuato in base ai segni e ai sintomi clinici (ad es.
infezioni) durante il trattamento.
Procedura di eliminazione accelerata
Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata,
sono necessari in media 8 mesi affinché vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche inferiori a
0,02 mg/L, sebbene in considerazione della variabilità individuale la clearance della sostanza può
richiedere anche 2 anni. È possibile utilizzare una procedura di eliminazione accelerata in qualsiasi
momento dopo l’interruzione della somministrazione di teriflunomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.2 per i
dettagli procedurali).
Effetti epatici
Si sono osservati aumenti degli enzimi epatici in pazienti trattati con teriflunomide (vedere
paragrafo 4.8). Questi aumenti si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento.
Durante il trattamento con teriflunomide sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci
(drug-induced liver injury, DILI), a volte pericolosi per la vita. La maggior parte dei casi di DILI si è
verificata con tempo di insorgenza di diverse settimane o diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con
teriflunomide, ma DILI può verificarsi anche con un uso prolungato.
Il rischio di aumenti degli enzimi epatici e DILI con teriflunomide può essere maggiore nei pazienti
con patologie epatiche preesistenti, trattamento concomitante con altri farmaci epatotossici e/o
consumo di notevoli quantità di alcool. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per
segni e sintomi di danno epatico.
Il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto e si deve prendere in considerazione una
procedura di eliminazione accelerata se si sospetta una lesione al fegato. In caso di conferma di enzimi
epatici elevati (oltre tre volte l’ULN), il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto.
In caso di interruzione del trattamento, è necessario eseguire esami del fegato fino alla
normalizzazione dei livelli di transaminasi.
Ipoproteinemia
Poiché teriflunomide ha un elevato legame con le proteine e poiché il legame dipende dalle
concentrazioni di albumina, ci si attende che le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide non legata
siano maggiori nei pazienti con ipoproteinemia, ad es. nella sindrome nefrosica. Teriflunomide non
deve essere usata in pazienti con condizioni di ipoproteinemia severa.
Pressione arteriosa
Durante il trattamento con teriflunomide può verificarsi un aumento della pressione arteriosa (vedere
paragrafo 4.8). Controllare la pressione arteriosa prima dell’inizio del trattamento con teriflunomide e
successivamente a intervalli regolari. L’aumento della pressione arteriosa deve essere gestito in modo
adeguato prima e durante il trattamento con teriflunomide.
Infezioni
Nei pazienti con infezione severa in atto, l’inizio del trattamento con teriflunomide deve essere
posticipato fino alla risoluzione dell’infezione.
Nel corso di studi controllati con placebo, non si è osservato un aumento delle infezioni severe con
teriflunomide (vedere paragrafo 4.8).
Con teriflunomide sono stati segnalati casi di infezioni da virus dell’herpes, inclusi herpes orale e
herpes zoster (vedere paragrafo 4.8), alcuni dei quali gravi, incluse meningoencefalite erpetica e
diffusione dell’herpes. Possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.
In base all’effetto immunomodulante di teriflunomide, se un paziente sviluppa qualsiasi infezione
grave, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con il farmaco e, prima della
ripresa della terapia, si devono rivalutare i benefici e i rischi. In considerazione dell’emivita
prolungata, è possibile effettuare l’eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo.
I pazienti trattati con teriflunomide devono essere informati della necessità di segnalare i sintomi di
infezioni al medico. I pazienti con infezioni acute o croniche in atto non devono iniziare il trattamento
con teriflunomide fino alla risoluzione delle infezioni.
La sicurezza di teriflunomide negli individui con tubercolosi latente non è nota, perché negli studi
clinici non è stato condotto sistematicamente uno screening per la tubercolosi. I pazienti che risultano
positivi allo screening per la tubercolosi devono essere trattati in base alla pratica clinica standard
prima di iniziare la terapia.
Reazioni respiratorie
Malattia polmonare interstiziale (ILD) così come casi di ipertensione polmonare sono stati riportati
con teriflunomide dopo l’immissione in commercio del medicinale.
Il rischio potrebbe essere maggiore nei pazienti con una storia di ILD.
ILD può verificarsi in maniera acuta in qualsiasi momento durante la terapia con una presentazione
clinica variabile.
ILD può essere fatale. Sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento, quali tosse
persistente e dispnea, possono essere motivi di interruzione della terapia e di ulteriori esami
diagnostici, se necessario. Se è necessaria l’interruzione del medicinale, si deve considerare l’avvio di
una procedura di eliminazione accelerata.
Effetti ematologici
È stata osservata una riduzione della conta leucocitaria media inferiore al 15% rispetto ai livelli basali
(vedere paragrafo 4.8). A titolo precauzionale, prima dell’inizio del trattamento deve essere
disponibile un emocromo completo recente con formula leucocitaria e conta delle piastrine;
l’emocromo completo deve essere inoltre valutato durante la terapia se indicato da segni e sintomi
clinici (ad es. infezioni).
Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia pre-esistenti, nonché nei pazienti con
compromissione della funzionalità del midollo osseo o quelli a rischio di soppressione del midollo
osseo, il rischio di disturbi ematologici è maggiore. Se si manifestano questi effetti, si deve prendere in
considerazione la procedura di eliminazione accelerata (vedere sopra) per ridurre i livelli plasmatici di
teriflunomide.
In caso di reazioni ematologiche severe, compresa la pancitopenia, il trattamento con teriflunomide e
con qualsiasi terapia mielosoppressiva concomitante deve essere interrotto e deve essere presa in
considerazione una procedura di eliminazione accelerata della teriflunomide.
Reazioni cutanee
Con teriflunomide sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee, a volte fatali, incluse sindrome di
Stevens Johnson (SJS) e necrolisi tossica epidermica (TEN), e reazione da farmaco con eosinofilia e
sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS).
Se si osservano reazioni cutanee e/o mucosali (stomatite ulcerosa) che suscitano il sospetto di reazioni
cutanee severe maggiori generalizzate (sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermicasindrome di Lyell o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), la somministrazione di
teriflunomide e di altri trattamenti eventualmente associati deve essere interrotta e deve essere iniziata
immediatamente una procedura di eliminazione accelerata. In questi casi, i pazienti non devono essere
nuovamente esposti alla teriflunomide (vedere paragrafo 4.3).
Durante l’uso di teriflunomide sono stati segnalati nuova insorgenza di psoriasi (inclusa psoriasi
pustolosa) e peggioramento della psoriasi preesistente. La sospensione del trattamento e l’avvio di una
procedura di eliminazione accelerata possono essere presi in considerazione tenendo conto della
patologia e dell’anamnesi del paziente.
Neuropatia periferica
Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con teriflunomide (vedere
paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione di teriflunomide.
Tuttavia si è osservata un’ampia variabilità del risultato finale, ovvero in alcuni pazienti la neuropatia
periferica si è risolta mentre in altri si sono registrati sintomi persistenti. Se un paziente trattato con
teriflunomide sviluppa una neuropatia periferica confermata, devono essere prese in considerazione
l’interruzione della terapia con teriflunomide e l’esecuzione di una procedura di eliminazione
accelerata.
Vaccinazione
Due studi clinici hanno mostrato che le vaccinazioni con neoantigene inattivato (prima vaccinazione)
o vaccinazioni di richiamo (riesposizione) erano sicure ed efficaci durante la terapia con teriflunomide.
L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e pertanto deve essere evitato.
Terapie immunosoppressive o immunomodulanti
Poiché la leflunomide è il composto di origine della teriflunomide, la somministrazione concomitante
di teriflunomide e leflunomide non è raccomandata. La somministrazione concomitante con terapie
antineoplastiche o immunosoppressive per il trattamento della SM non è stata valutata. Studi di
sicurezza, nel corso dei quali teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con interferone beta
o con glatiramer acetato per un massimo di un anno, non hanno rivelato preoccupazioni specifiche per
la sicurezza, tuttavia si è osservato un tasso più elevato di reazioni avverse rispetto alla
somministrazione di teriflunomide in monoterapia. La sicurezza a lungo termine di queste associazioni
nel trattamento della sclerosi multipla non è stata stabilita.
Passaggio al trattamento o dal trattamento con teriflunomide
In base ai dati clinici relativi alla somministrazione concomitante di teriflunomide con interferone beta
o con glatiramer acetato, non è necessario un periodo di attesa quando si inizia il trattamento con
teriflunomide dopo l’interferone beta o il glatiramer acetato o quando si inizia il trattamento con
l’interferone beta o il glatiramer acetato dopo teriflunomide.
In considerazione della lunga emivita del natalizumab, si può avere un’esposizione concomitante, e di
conseguenza effetti immunitari concomitanti, anche per 2-3 mesi dopo l’interruzione del natalizumab
se teriflunomide è stata iniziata immediatamente. Pertanto, occorre prestare cautela quando la terapia
dei pazienti viene cambiata dal natalizumab a teriflunomide.
In base all’emivita del fingolimod, sono necessari un intervallo di 6 settimane senza terapia per
garantire la clearance dalla circolazione e un periodo di 1-2 mesi affinché i linfociti ritornino
all’intervallo normale dopo l’interruzione del fingolimod. L’inizio di teriflunomide durante questo
intervallo determinerà un’esposizione concomitante al fingolimod, che può indurre un effetto
aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela.
Nei pazienti affetti da SM, il t1/2z mediano è risultato di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Se
viene presa la decisione di interrompere il trattamento con teriflunomide, l’inizio di altre terapie
durante l’intervallo di 5 emivite della teriflunomide (circa 3,5 mesi sebbene possa essere più lungo in
alcuni pazienti) determinerà un’esposizione concomitante a teriflunomide, che può indurre un effetto
additivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela.
Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato
La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il
trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo
di strumento utilizzato per l’analisi del calcio ionizzato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza
deve essere messa in questione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata
nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni
dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all’albumina.
Popolazione pediatrica
Pancreatite
Nella sperimentazione clinica pediatrica sono stati osservati casi di pancreatite, alcuni di essi acuti, nei
pazienti che ricevevano teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). I sintomi clinici includevano dolore
addominale, nausea e/o vomito. In questi pazienti, l’amilasi e la lipasi nel siero risultavano elevate. Il
tempo di insorgenza variava da alcuni mesi fino a tre anni. I pazienti devono essere informati dei
sintomi caratteristici della pancreatite. In caso di sospetta pancreatite, è necessario misurare i valori
degli enzimi pancreatici e dei parametri di laboratorio correlati. Se la pancreatite è confermata,
teriflunomide deve essere interrotta e deve essere avviata una procedura di eliminazione accelerata
(vedere paragrafo 5.2).
Eccipienti con effetti noti
Lattosio
Le compresse di Teriflunomide Viatris contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari
di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio,
non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente
‘senza sodio’.

7

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze sulla teriflunomide
La via di biotrasformazione primaria per teriflunomide è l’idrolisi, mentre l’ossidazione è una via
minore.
Induttori potenti del citocromo P450 (CYP) e induttori dei trasportatori
La somministrazione concomitante di dosi ripetute (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) di
rifampicina (un induttore del CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), così come quella di un induttore dei
trasportatori di efflusso P-glicoproteina [P-gp] e proteina di resistenza al carcinoma mammario
[BCRP] con teriflunomide (dose singola di 70 mg) ha determinato una riduzione di circa il 40%
dell’esposizione alla teriflunomide. La rifampicina e altri induttori potenti noti del CYP e dei
trasportatori, quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e iperico, devono essere usati con cautela
durante il trattamento con teriflunomide.
Colestiramina o carbone attivo
A meno che non si desideri un’eliminazione accelerata, si raccomanda di non trattare i pazienti che
assumono teriflunomide con colestiramina o carbone attivo perché ciò determina una riduzione rapida
e significativa della concentrazione plasmatica della teriflunomide. Si ritiene che il meccanismo sia
dovuto all’interruzione del ricircolo enteroepatico e/o la dialisi gastrointestinale della teriflunomide.
Interazioni farmacocinetiche di teriflunomide su altre sostanze
Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP2C8: repaglinide
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi
della Cmax e dell’AUC della repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), a indicare che
teriflunomide è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP2C8,
quali repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, devono essere usati con cautela durante il
trattamento con teriflunomide.
Effetto di teriflunomide sui contraccettivi orali: 0,03 mg etinilestradiolo e 0,15 mg levonorgestrel
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi
della Cmax e dell’AUC0-24 dell’etinilestradiolo (rispettivamente di 1,58 e di 1,54 volte) e della Cmax e
dell’AUC0-24 del levonorgestrel (rispettivamente di 1,33 e di 1,41 volte). Sebbene non ci si aspetti che
questa interazione della teriflunomide influisca negativamente sull’efficacia dei contraccettivi orali, se
ne deve tenere conto nella scelta o nell’aggiustamento del trattamento contraccettivo orale usato in
associazione con teriflunomide.
Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP1A2: caffeina
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservata una diminuzione dei valori
medi della Cmax e dell’AUC della caffeina (substrato del CYP1A2), rispettivamente del 18% e del
55%, a indicare che teriflunomide può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i
medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (quali duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono
essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide in quanto questa può determinare una
riduzione dell’efficacia di tali prodotti medicinali.
Effetto di teriflunomide sul warfarin
La somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide non ha determinato alcun effetto sulla
farmacocinetica di S-warfarin, a indicare che teriflunomide non è un inibitore o un induttore del
CYP2C9. Si è tuttavia osservata una riduzione del 25% nel picco del rapporto internazionale
normalizzato (INR) quando teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con il warfarin
rispetto al warfarin in monoterapia. Pertanto, quando il warfarin è somministrato in concomitanza con
teriflunomide, si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR.
Effetto di teriflunomide sui substrati del trasportatore anionico organico 3 (OAT3)
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi
della Cmax e dell’AUC del cefaclor (rispettivamente di 1,43 e di 1,54 volte), a indicare che
teriflunomide è un inibitore dell’OAT3 in vivo. Si raccomanda pertanto cautela quando si somministra
teriflunomide in concomitanza con substrati dell’OAT3, quali cefaclor, benzilpenicillina,
ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato e zidovudina.
Effetto di teriflunomide sui substrati della BCRP e/o dei polipeptidi B1 e B3 di trasporto anionico
organico (OATP1B1/B3)
Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi
della Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (rispettivamente di 2,65 e di 2,51 volte). Tuttavia, questo
aumento dell’esposizione plasmatica alla rosuvastatina non ha apparentemente influito sull’attività
della HMG-CoA reduttasi. Si raccomanda di ridurre la dose della rosuvastatina del 50% quando la si
somministra in concomitanza con teriflunomide. Per altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato,
topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare gli
inibitori della HMG-Co reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato,
nateglinide, repaglinide, rifampicina), si deve prestare cautela in caso di somministrazione
concomitante con teriflunomide. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare
eventuali segni e sintomi di un’esposizione eccessiva ai medicinali e si deve prendere in
considerazione la riduzione della dose di questi medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Uso nei soggetti di sesso maschile
Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con teriflunomide è
considerato basso (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di teriflunomide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli
animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza.
Teriflunomide è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e dopo il
trattamento fino a quando le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono superiori a 0,02 mg/L.
Durante questo periodo le donne devono discutere con il medico di qualsiasi intenzione di
interrompere o cambiare il metodo di contraccezione. Le bambine e/o i genitori/caregiver delle
bambine devono essere informati della necessità di contattare il medico una volta che la bambina in
trattamento con teriflunomide abbia il menarca. Alle pazienti che entrano in età fertile deve essere
fornita consulenza sulla contraccezione e sul potenziale rischio per il feto. Deve essere preso in
considerazione il rinvio a un ginecologo.
La paziente deve essere informata della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi
ritardo del ciclo mestruale o qualsiasi altro motivo che faccia sospettare una gravidanza; la paziente
deve interrompere l’assunzione di teriflunomide, dovrà essere eseguito un test di gravidanza e qualora
il risultato fosse positivo, il medico e la paziente dovranno parlare dei rischi per la gravidanza. È
possibile che una riduzione rapida del livello ematico di teriflunomide, ottenuta mediante la procedura
di eliminazione accelerata descritta di seguito, eseguita al primo ritardo del ciclo mestruale, possa
diminuire il rischio per il feto.
Per le donne trattate con teriflunomide, che desiderano iniziare una gravidanza, l’assunzione del
medicinale deve essere interrotta e si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata per
raggiungere in maniera più rapida una concentrazione inferiore a 0,02 mg/L (vedere di seguito).
Senza una procedura di eliminazione accelerata, ci si aspetta che i livelli plasmatici di teriflunomide
siano superiori a 0,02 mg/L mediamente per 8 mesi. Tuttavia, in alcuni pazienti possono essere
necessari anche 2 anni per raggiungere una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L. Pertanto
le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide devono essere misurate prima che la donna provi ad
iniziare una gravidanza. Una volta determinato che la concentrazione plasmatica di teriflunomide è
inferiore a 0,02 mg/L, la concentrazione plasmatica deve essere misurata nuovamente dopo un
intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/L,
non ci si aspetta che ci sia alcun rischio per il feto.
Per ulteriori informazioni sull’analisi dei campioni, contattare il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7).
Procedura di eliminazione accelerata
Dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide:
•
somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni; se la dose di
8 g di colestiramina 3 volte al giorno non è tollerata, si possono somministrare 4 g di
colestiramina tre volte al giorno
•
in alternativa, somministrare 50 g di carbone attivo in polvere ogni 12 ore per un periodo di
11 giorni.
Tuttavia, anche dopo una delle procedure di eliminazione accelerata, è necessario verificare il valore
della concentrazione plasmatica con 2 analisi separate eseguite a un intervallo di almeno 14 giorni e
lasciare trascorrere un periodo di un mese e mezzo tra la prima rilevazione di una concentrazione
plasmatica inferiore a 0,02 mg/L e la fecondazione.
Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influire sull’assorbimento degli estrogeni
e dei progestinici, quindi la contraccezione con contraccettivi orali può non essere affidabile durante la
procedura di eliminazione accelerata eseguita con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si
raccomanda l’uso di metodi contraccettivi alternativi.
Allattamento
Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di teriflunomide nel latte materno. Teriflunomide è
controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
I risultati degli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Sebbene non siano disponibili dati relativi all’uomo, non si prevedono effetti sulla fertilità maschile e
femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teriflunomide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare
macchinari.
In caso di reazioni avverse quali capogiro, che sono state segnalate con il composto di origine
leflunomide, la capacità del paziente di concentrarsi e di reagire in modo corretto può essere
compromessa. In questi casi, i pazienti devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con teriflunomide (7 mg e
14 mg) sono state: cefalea (17,8%, 15,7%), diarrea (13,1%, 13,6%), ALT aumentata (13%, 15%),
nausea (8%, 10,7%) e alopecia (9,8%, 13,5%). In generale, cefalea, diarrea, nausea e alopecia sono
risultate da lievi a moderate, transitorie e raramente hanno causato l’interruzione del trattamento.
Teriflunomide è il metabolita principale della leflunomide. Il profilo di sicurezza della leflunomide in
pazienti affetti da artrite reumatoide o artrite psoriasica può essere pertinente quando si prescriva
teriflunomide a pazienti affetti da SM.
Tabella delle reazioni avverse
Teriflunomide è stata valutata in un totale di 2 267 pazienti esposti a teriflunomide (1 155 a
teriflunomide 7 mg e 1 112 a teriflunomide 14 mg) una volta al giorno per una durata mediana di circa
672 giorni in quattro studi controllati con placebo (1 045 e 1 002 pazienti per teriflunomide 7 mg e
14 mg, rispettivamente) e uno studio di confronto con farmaco attivo (110 pazienti in ciascuno dei
gruppi di trattamento con teriflunomide) in pazienti adulti con forme recidivanti di SM (Sclerosi
multipla recidivante, RMS).
Di seguito sono elencate le reazioni avverse segnalate con teriflunomide in studi controllati con
placebo, segnalate con teriflunomide 7 mg o 14 mg da studi clinici in pazienti adulti. Le categorie di
frequenza erano definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,
<1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di
frequenza, le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di gravità.
Classificazione per
sistemi e organi
Infezioni ed
infestazioni

Molto comune

Patologie del
sistema
emolinfopoietico
Disturbi del sistema
immunitario

Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Disturbi psichiatrici
Patologie del
sistema nervoso
Patologie cardiache
Patologie vascolari

Comune

Non comune

Influenza,
Infezione delle vie
respiratorie
superiori,
Infezione delle vie
urinarie,
Bronchite,
Sinusite,
Faringite,
Cistite,
Gastroenterite
virale,
Infezione da virus
dell’herpesb,
Infezione dentaria,
Laringite,
Tinea pedis
Neutropeniab,
Anemia

Infezioni severe
inclusa la sepsia

Reazioni allergiche
lievi

Cefalea

Ansia
Parestesia, Sciatica,
Sindrome del
tunnel carpale
Palpitazioni
Ipertensioneb
Lieve
trombocitopenia
(piastrine
<100 G/L)
Reazioni di
ipersensibilità
(immediata o
ritardata) incluse
anafilassi e
angioedema
Dislipidemia

Iperestesia,
Nevralgia,
Neuropatia
periferica

Raro

Molto
raro

Frequenza
non nota

Classificazione per
sistemi e organi
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali

Molto comune

Patologie
epatobiliari

Aumento di
alanina
aminotransferasi
(ALT) b

Patologie della cute
e del tessuto
sottocutaneo

Alopecia

Patologie del
sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto
connettivo
Patologie renali e
urinarie
Patologie
dell’apparato
riproduttivo e della
mammella
Patologie
sistemiche e
condizioni relative
alla sede di
somministrazione
Esami diagnostici

Comune

Non comune

Raro

Malattia
polmonare
interstiziale
Diarrea, Nausea

Pancreatiteb,c,
Dolore addominale
superiore,
Vomito, Mal di
denti
Aumento di
gammaglutamiltransferasi
(GGT)b, Aumento
di aspartato
aminotransferasib
Eruzione cutanea,
Acne

Dolore
muscoloscheletrico,
Mialgia,
Artralgia

Molto
raro

Stomatite,
Colite

Epatite
acuta

Patologie delle
unghie, Psoriasi
(inclusa la
forma
pustolosa)a,b,
Reazioni
cutanee severea

Pollachiuria
Menorragia

Dolore, Asteniaa

Calo ponderale,
Diminuzione della
conta dei
neutrofilib,
Diminuzione della
conta leucocitariab,
Creatin
fosfochinasi
ematica aumentata

Traumatismo,
Dolore postavvelenamento e
traumatico
complicazioni da
procedura
a
: fare riferimento alla descrizione dettagliata nella sezione relativa
b
: vedere paragrafo 4.4
c
: in base a uno studio clinico controllato condotto in pazienti pediatrici la frequenza è “comune” nei
bambini; la frequenza è “non comune” negli adulti
Frequenza
non nota
Ipertensione
polmonare

Danno
epatico da
farmaci
(DILI)

Descrizione di reazioni avverse selezionate
Alopecia
È stata segnalata alopecia sotto forma di diradamento dei capelli, diminuzione della densità dei capelli,
perdita di capelli, associata o meno a variazione della consistenza dei capelli, nel 13,9% dei pazienti
trattati con 14 mg di teriflunomide rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior
parte dei casi è stata descritta come diffusa o generalizzata sul cuoio capelluto (non è stata segnalata
perdita totale dei capelli), si è verificata più spesso durante i primi 6 mesi e si è risolta in 121 dei 139
(87,1%) pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Il trattamento è stato interrotto a causa di alopecia
nell’1,3% dei pazienti nel gruppo teriflunomide 14 mg rispetto allo 0,1% dei pazienti nel gruppo
placebo.
Effetti epatici
Nel corso di studi controllati con placebo in pazienti adulti si è osservato:
Aumento dell’ALT (in base ai dati di laboratorio) rispetto allo stato basale - popolazione di
sicurezza in studi controllati con placebo
Placebo
Teriflunomide 14 mg
(N=997)
(N=1 002)
>3 ULN
66/994 (6,6%)
80/999 (8,0%)
>5 ULN
37/994 (3,7%)
31/999 (3,1%)
>10 ULN
16/994 (1,6%)
9/999 (0,9%)
>20 ULN
4/994 (0,4%)
3/999 (0,3%)
ALT >3 ULN e TBILI >2 ULN
5/994 (0,5%)
3/999 (0,3%)
Lievi aumenti della transaminasi, ALT inferiore o uguale a 3 volte l’ULN, si sono osservati più
frequentemente nei gruppi trattati con teriflunomide rispetto ai gruppi trattati con placebo. La
frequenza di aumenti oltre 3 volte l’ULN e superiori era equilibrata tra i gruppi di trattamento. Questi
aumenti delle transaminasi si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi della terapia e sono stati
reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Il tempo di recupero variava da qualche mese a qualche
anno.
Effetti sulla pressione arteriosa
Nel corso di studi controllati con placebo in pazienti adulti è stato stabilito che:
la pressione arteriosa sistolica era >140 mmHg nel 19,9% dei pazienti trattati con 14 mg/die di
teriflunomide, rispetto al 15,5% dei pazienti trattati con placebo;
la pressione arteriosa sistolica era >160 mmHg nel 3,8% dei pazienti trattati con 14 mg/die di
teriflunomide, rispetto al 2,0% dei pazienti trattati con placebo;
la pressione arteriosa diastolica era >90 mmHg nel 21,4% dei pazienti trattati con 14 mg/die di
teriflunomide, rispetto al 13,6% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni
Nel corso di studi controllati con placebo in pazienti adulti, non si è osservato un aumento delle
infezioni severe con teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Sono state contratte
infezioni opportunistiche severe nello 0,2% di ciascun gruppo. Dopo l’immissione in commercio del
medicinale sono state segnalate infezioni severe inclusa la sepsi, a volte fatali.
Effetti ematologici
Nel corso di studi controllati con placebo su teriflunomide in pazienti adulti, è stata osservata una
riduzione della conta leucocitaria media (<15% rispetto ai livelli basali, diminuzione prevalentemente
di neutrofili e linfociti), sebbene in alcuni pazienti sia stata riscontrata una diminuzione maggiore. La
riduzione nella conta media rispetto al basale si è verificata durante le prime 6 settimane, quindi i
valori si sono stabilizzati nel tempo durante il trattamento, ma a livelli inferiori (una riduzione
inferiore al 15% rispetto ai valori basali). L’effetto sui globuli rossi (<2%) e sulla conta piastrinica
(<10%) è risultato meno pronunciato.
Neuropatia periferica
Nel corso di studi controllati con placebo in pazienti adulti, è stata segnalata neuropatia periferica,
comprese polineuropatia e mononeuropatia (ad es. sindrome del tunnel carpale), con maggiore
frequenza nei pazienti trattati con teriflunomide che in quelli che assumevano il placebo. Negli studi
registrativi controllati con placebo, l’incidenza di neuropatia periferica confermata mediante esami di
conduzione nervosa era del 1,9% (17 pazienti su 898) con 14 mg di teriflunomide e dello 0,4% (4
pazienti su 898) con il placebo. Il trattamento è stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica
trattati con 14 mg di teriflunomide. In 4 di questi pazienti è stato segnalato un recupero dopo
l’interruzione del trattamento.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non sembra esserci un aumento nel rischio di malignità con teriflunomide nell’esperienza degli studi
clinici. Il rischio di malignità, in particolare di disturbi linfoproliferativi, è aumentato con l’uso di
alcuni altri farmaci che agiscono sul sistema immunitario (effetto di classe).
Reazioni cutanee severe
Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe
con teriflunomide (vedere paragrafo 4.4).
Astenia
Nel corso di studi controllati verso placebo in pazienti adulti, le frequenze di comparsa di astenia sono
state 2,0%, 1,6% e 2,2% nei gruppi placebo, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg,
rispettivamente.
Psoriasi
Negli studi controllati con placebo, la frequenza della psoriasi è stata pari rispettivamente a 0,3%,
0,3% e 0,4% nei gruppi placebo, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg.
Patologie gastrointestinali
La pancreatite è stata segnalata in maniera non frequente successivamente alla commercializzazione di
teriflunomide negli adulti, inclusi casi di pancreatite necrotizzante e pseudocisti pancreatica. Gli eventi
pancreatici possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con teriflunomide e
possono portare al ricovero in ospedale e/o possono richiedere un trattamento correttivo.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni) che
ricevevano teriflunomide ogni giorno è risultato simile a quello dei pazienti adulti. Tuttavia, nello
studio pediatrico (166 pazienti: 109 nel gruppo teriflunomide e 57 nel gruppo placebo), sono stati
segnalati casi di pancreatite nell’1,8% (2/109) dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto
all’assenza di casi nel gruppo placebo, nel corso della fase di doppio cieco. Uno di questi eventi ha
causato il ricovero in ospedale e ha richiesto un trattamento correttivo. Nei pazienti pediatrici trattati
con teriflunomide nella fase in aperto dello studio, sono stati segnalati altri 2 casi di pancreatite (uno di
essi come evento grave, l’altro come evento non grave di lieve intensità) e un caso di pancreatite acuta
grave (con pseudo-papilloma). In due di questi tre pazienti, la pancreatite ha richiesto il ricovero in
ospedale. I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito e i pazienti presentavano
livelli elevati di amilasi e lipasi nel siero. Tutti i pazienti si sono ripresi dopo l’interruzione del
trattamento, la procedura di eliminazione accelerata (vedere paragrafo 4.4) e il trattamento correttivo.
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate più frequentemente nella popolazione pediatrica
rispetto alla popolazione adulta:
•
È stata segnalata alopecia nel 22,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 12,3% dei
pazienti trattati con placebo.
•
Sono state segnalate infezioni nel 66,1% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 45,6%
dei pazienti trattati con placebo. Tra queste, rinofaringite e infezioni del tratto respiratorio
superiore sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con teriflunomide.
•
•
•

È stato segnalato un aumento della CPK nel 5,5% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto
allo 0% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi era associata a esercizio
fisico documentato.
È stata segnalata parestesia nell’11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all’1,8%
dei pazienti trattati con placebo.
È stato segnalato dolore addominale nell’11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto
all’1,8% dei pazienti trattati con placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi
Non vi è esperienza su sovradosaggio o intossicazione da teriflunomide nell’uomo. Teriflunomide
70 mg al giorno è stata somministrata fino a 14 giorni in soggetti sani e le reazioni avverse erano
compatibili con il profilo di sicurezza della teriflunomide nei pazienti affetti da SM.
Gestione
In caso di sovradosaggio o intossicazione rilevante, si raccomanda di somministrare colestiramina o
carbone attivo per accelerare l’eliminazione. La procedura di eliminazione raccomandata prevede 8 g
di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. Se questa posologia non è ben tollerata, è possibile
somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. In alternativa, qualora la
colestiramina non fosse disponibile, è possibile altresì somministrare 50 g di carbone attivo due volte
al giorno per 11 giorni. Inoltre, se necessario per motivi di tollerabilità, la somministrazione di
colestiramina o di carbone attivo non deve obbligatoriamente avvenire in giorni consecutivi (vedere
paragrafo 5.2).