TERIFLUNOMIDE TEVA ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Teriflunomide Teva Italia 14 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 14 mg di teriflunomide. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa contiene 71,09 mg di lattosio. Ogni compressa contiene 0,02 mg di Rosso Allura. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di circa 7 mm, di colore blu, rotonde, biconvesse, con impresso “14” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Teriflunomide Teva Italia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 10 anni affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (SM) (consultare il paragrafo 5.1 per informazioni importanti sulla popolazione per la quale è stata stabilita l’efficacia).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla. Posologia Adulti Negli adulti, la dose raccomandata di teriflunomide è di 14 mg una volta al giorno. Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 10 anni) Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 10 anni), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo: - Pazienti pediatrici con peso corporeo >40 kg: 14 mg una volta al giorno. - Pazienti pediatrici con peso corporeo ≤40 kg: 7 mg una volta al giorno. Per questi pazienti, sono disponibili altri medicinali contenenti teriflunomide a un dosaggio inferiore (compresse da 7 mg). I pazienti pediatrici che raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare a 14 mg una volta al giorno. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo.

Popolazioni speciali Popolazione anziana In considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, Teriflunomide Teva Italia deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa non sottoposti a dialisi. I pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi non sono stati valutati. Teriflunomide è controindicata in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica (di età inferiore a 10 anni) La sicurezza e l’efficacia di teriflunomide nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film sono per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C). Donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive affidabili durante il trattamento con teriflunomide e successivamente finché i suoi livelli plasmatici sono superiori a 0,02 mg/L (vedere paragrafo 4.6). Prima dell’inizio del trattamento occorre escludere la presenza di una gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Pazienti in stati di immunodeficienza severa, ad es. sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Pazienti con compromissione significativa della funzione del midollo osseo o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia significativa. Pazienti con infezione severa in atto fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi in quanto l’esperienza clinica in questo gruppo di pazienti è insufficiente. Pazienti con ipoproteinemia severa, ad es. in sindrome nefrosica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Monitoraggi

Prima del trattamento Prima di iniziare il trattamento con teriflunomide è necessario valutare: • Pressione arteriosa • Alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) • Emocromo con formula leucocitaria e conta delle piastrine. Durante il trattamento Durante il trattamento con teriflunomide è necessario monitorare: • Pressione arteriosa o Controlli periodici • Alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) o Gli enzimi epatici devono essere valutati almeno ogni quattro settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari. o Prendere in considerazione un monitoraggio aggiuntivo quando Teriflunomide Teva Italia viene somministrata a pazienti con patologie epatiche preesistenti o insieme ad altri farmaci potenzialmente epatotossici oppure se indicato da segni e sintomi clinici, come episodi inspiegabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure. Gli enzimi epatici devono essere valutati ogni due settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente almeno ogni 8 settimane per un minimo di 2 anni dall'inizio del trattamento. o In caso di aumenti dell’ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore di normalità, il monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente. • L’emocromo deve essere effettuato in base ai segni e ai sintomi clinici (ad es. infezioni) durante il trattamento. Procedura di eliminazione accelerata Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, sono necessari in media 8 mesi affinché vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/L, sebbene la clearance della sostanza possa richiedere fino a 2 anni per via della variabilità individuale. È possibile usare una procedura di eliminazione accelerata in qualsiasi momento dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.2 per i dettagli procedurali). Effetti epatici Nei pazienti trattati con teriflunomide sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Questi aumenti si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi di trattamento. Durante il trattamento con teriflunomide sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci (DILI), a volte pericolosi per la vita. La maggior parte dei casi di DILI si è verificata con tempo di insorgenza di diverse settimane o diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con teriflunomide. Il DILI può tuttavia verificarsi anche con un uso prolungato. Il rischio di aumenti degli enzimi epatici e DILI con teriflunomide può essere maggiore nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, trattamento concomitante con altri farmaci epatotossici e/o consumo di notevoli quantità di alcol. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di danno epatico. Se si sospetta un danno epatico, la terapia con teriflunomide deve essere interrotta e si deve prendere in considerazione una procedura di eliminazione accelerata. Se viene confermata la presenza di enzimi epatici elevati (oltre 3 volte l’ULN), la terapia con teriflunomide deve essere interrotta. In caso di interruzione del trattamento, è necessario eseguire esami del fegato fino alla normalizzazione dei livelli di transaminasi.

Ipoproteinemia Poiché teriflunomide ha un elevato legame con le proteine e dato che il legame dipende dalle concentrazioni di albumina, le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide non legata devono essere maggiori nei pazienti con ipoproteinemia, ad es. in sindrome nefrosica. Teriflunomide non deve essere usata in pazienti con condizioni di ipoproteinemia severa. Pressione arteriosa Durante il trattamento con teriflunomide può verificarsi un aumento della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento con teriflunomide e successivamente a intervalli regolari. L’aumento della pressione arteriosa deve essere gestito in modo adeguato prima e durante il trattamento con teriflunomide. Infezioni Nei pazienti con infezione severa in atto, l’inizio del trattamento con teriflunomide deve essere posticipato fino alla risoluzione. Negli studi controllati con placebo non è stato osservato alcun aumento delle infezioni gravi con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di infezioni da virus herpes associate a teriflunomide, compresi herpes orale e herpes zoster (vedere il paragrafo 4.8), di cui alcuni gravi, che includevano meningoencefalite erpetica e disseminazione di herpes. Queste possono verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In base all’effetto immunomodulatore di teriflunomide, se un paziente sviluppa un’infezione grave, è necessario prendere in considerazione la sospensione del trattamento con Teriflunomide Teva Italia e, prima della ripresa della terapia, rivalutare i benefici e i rischi. In considerazione dell’emivita prolungata, è possibile considerare l’eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo. Ai pazienti trattati con Teriflunomide Teva Italia deve essere indicato di segnalare i sintomi di infezioni a un medico. I pazienti con infezioni acute o croniche in atto non devono iniziare il trattamento con Teriflunomide Teva Italia fino alla risoluzione. Poiché negli studi clinici non è stato condotto sistematicamente uno screening per la tubercolosi, la sicurezza di teriflunomide in soggetti con infezione tubercolare latente non è nota. I pazienti che risultano positivi allo screening per la tubercolosi devono essere trattati in base alla pratica clinica standard prima della terapia. Reazioni respiratorie Sono stati segnalati malattia polmonare interstiziale (ILD) e casi di ipertensione polmonare con teriflunomide dopo l’immissione in commercio. Il rischio può essere maggiore nei pazienti con storia di ILD. L’ILD può verificarsi in maniera acuta in qualsiasi momento durante la terapia, con una presentazione clinica variabile. L’ILD può essere fatale. Sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento, quali tosse persistente e dispnea, possono essere motivi di interruzione della terapia e di ulteriori esami diagnostici, se pertinente. Se è necessario interrompere il trattamento con il medicinale, occorre prendere in considerazione l’avvio di una procedura di eliminazione accelerata. Effetti ematologici È stata osservata una riduzione media della conta dei leucociti inferiore al 15% rispetto ai livelli basali (vedere paragrafo 4.8). A titolo precauzionale, prima dell’inizio del trattamento deve essere disponibile un emocromo recente con formula leucocitaria e conta delle piastrine; l’emocromo deve essere inoltre valutato durante la terapia se indicato da segni e sintomi clinici (ad es. infezioni).

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, nonché nei pazienti con compromissione della funzione del midollo osseo o in quelli a rischio di soppressione del midollo osseo, il rischio di disturbi ematologici è più elevato. Se si manifestano questi effetti, si deve prendere in considerazione la procedura di eliminazione accelerata (vedere sopra) per ridurre i livelli plasmatici di teriflunomide. In caso di reazioni ematologiche gravi, compresa la pancitopenia, la somministrazione di Teriflunomide Teva Italia e di altri trattamenti mielosoppressivi concomitanti deve essere interrotta ed è necessario prendere in considerazione una procedura di eliminazione accelerata di teriflunomide. Reazioni cutanee Con teriflunomide sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee, a volte fatali, incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Se si osservano reazioni della pelle e/o della mucosa (stomatite ulcerosa) che suscitano il sospetto di reazioni cutanee gravi maggiori generalizzate (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica-sindrome di Lyell o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), la somministrazione di teriflunomide e di altri trattamenti eventualmente associati deve essere interrotta, ed è necessario avviare immediatamente una procedura di eliminazione accelerata. In questi casi, i pazienti non devono essere nuovamente esposti a teriflunomide (vedere paragrafo 4.3). Durante l’uso di teriflunomide sono stati segnalati nuova insorgenza di psoriasi (inclusa psoriasi pustolosa) e peggioramento di psoriasi preesistente. È possibile prendere in considerazione la sospensione del trattamento e l’avvio di una procedura di eliminazione accelerata tenendo conto della malattia e dell’anamnesi del paziente. Neuropatia periferica Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica nei pazienti trattati con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l’interruzione del trattamento con compresse di teriflunomide. Tuttavia si è osservata un’ampia variabilità del risultato finale, ossia in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta, mentre in altri sono stati registrati sintomi persistenti. Se un paziente trattato con Teriflunomide Teva Italia sviluppa una neuropatia periferica confermata, devono essere prese in considerazione l’interruzione della terapia con Teriflunomide Teva Italia e l’esecuzione di una procedura di eliminazione accelerata. Vaccinazione Due studi clinici hanno dimostrato che le vaccinazioni con neoantigene inattivato (prima vaccinazione) o di richiamo (ri-esposizione) erano sicure ed efficaci durante il trattamento con teriflunomide. L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezioni e pertanto deve essere evitato. Terapie immunosoppressive o immunomodulanti Poiché leflunomide è il composto di origine di teriflunomide, la somministrazione concomitante di teriflunomide e leflunomide non è raccomandata. La somministrazione concomitante con terapie antineoplastiche o immunosoppressive usate per il trattamento della SM non è stata valutata. Studi di sicurezza, nel corso dei quali teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con interferone beta o con glatiramer acetato per un massimo di un anno, non hanno evidenziato problemi specifici di sicurezza; tuttavia si è osservato un tasso più elevato di reazioni avverse rispetto a quanto riscontrato con teriflunomide in monoterapia. La sicurezza a lungo termine di queste associazioni nel trattamento della sclerosi multipla non è stata stabilita.

Passaggio al trattamento o dal trattamento con teriflunomide In base ai dati clinici relativi alla somministrazione concomitante di teriflunomide con interferone beta o con glatiramer acetato, non è necessario un periodo di attesa quando si avvia il trattamento con teriflunomide dopo interferone beta o glatiramer acetato o quando si inizia il trattamento con interferone beta o glatiramer acetato dopo teriflunomide. Data la lunga emivita di natalizumab, può verificarsi un’esposizione concomitante, e di conseguenza effetti immunitari concomitanti, fino a 2-3 mesi dopo aver interrotto la somministrazione di natalizumab se il trattamento con teriflunomide è stato iniziato immediatamente. Occorre pertanto prestare cautela quando i pazienti passano dal trattamento con natalizumab a quello con teriflunomide. In base all’emivita di fingolimod, sono necessari un intervallo di 6 settimane senza terapia per garantire la clearance dalla circolazione e un periodo di 1-2 mesi affinché i linfociti ritornino entro il range di normalità dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod. L’inizio del trattamento con teriflunomide durante questo intervallo determinerà un’esposizione concomitante a fingolimod, che può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela. Nei pazienti con SM, il t1/2z mediano è risultato di circa 19 giorni dopo la somministrazione di dosi ripetute di 14 mg. Se viene presa la decisione di interrompere il trattamento con teriflunomide, l’inizio di altre terapie durante l’intervallo di 5 emivite di teriflunomide (circa 3,5 mesi, anche se può essere più lungo in alcuni pazienti) determinerà un’esposizione concomitante a teriflunomideche può indurre un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario. È pertanto indicata cautela. Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato La misurazione dei livelli di calcio ionizzato può indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide), a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Nei pazienti sottoposti a trattamento con leflunomide o teriflunomide occorre pertanto mettere in discussione la plausibilità della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all’albumina. Popolazione pediatrica Pancreatite Nella sperimentazione clinica pediatrica sono stati osservati casi di pancreatite, alcuni di essi acuti, nei pazienti trattati con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito. In questi pazienti, l’amilasi e la lipasi nel siero risultavano elevate. Il tempo di insorgenza variava da alcuni mesi a un massimo di tre anni. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite. In caso di sospetta pancreatite, è necessario misurare i valori degli enzimi pancreatici e dei parametri di laboratorio correlati. Se la pancreatite viene confermata, occorre interrompere il trattamento con teriflunomide e avviare una procedura di eliminazione accelerata (vedere paragrafo 5.2). Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Coloranti azoici Questo medicinale contiene Rosso Allura AC (E129), che può causare reazioni allergiche. Sodi

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze su teriflunomide La via di biotrasformazione primaria di teriflunomide è l’idrolisi, mentre l’ossidazione è una via minore. Induttori potenti del citocromo P450 (CYP) e dei trasportatori La somministrazione concomitante di dosi ripetute (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) di rifampicina (un induttore del CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) e di un induttore dei trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) con teriflunomide (dose singola di 70 mg) ha determinato una riduzione dell’esposizione a teriflunomide pari al 40% circa. La rifampicina e altri induttori potenti noti del CYP e dei trasportatori, quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e iperico, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide. Colestiramina o carbone attivo A meno che non si desideri un’eliminazione accelerata, si raccomanda di non somministrare colestiramina o carbone attivo ai pazienti trattati con teriflunomide, in quanto questi determinano una riduzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di teriflunomide. Si ritiene che il meccanismo sia l’interruzione del ricircolo enteroepatico e/o la dialisi gastrointestinale di teriflunomide. Interazioni farmacocinetiche di teriflunomide su altre sostanze Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP2C8: repaglinide Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide si è osservato un aumento dei valori medi della Cmax e dell’AUC di repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), a indicare che teriflunomide è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP2C8, quali repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide. Effetto di teriflunomide sui contraccettivi orali: 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide si è osservato un aumento dei valori medi della Cmax e dell’AUC0-24 di etinilestradiolo (rispettivamente di 1,58 e di 1,54 volte) e della Cmax e dell’AUC0-24 di levonorgestrel (rispettivamente di 1,33 e di 1,41 volte). Anche se non si prevede che questa interazione di teriflunomide influisca negativamente sull’efficacia dei contraccettivi orali, se ne deve tenere conto nella scelta o nell’aggiustamento del trattamento contraccettivo orale usato in associazione a teriflunomide. Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP1A2: caffeina La somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide ha determinato una riduzione dei valori medi della Cmax e dell’AUC della caffeina (substrato del CYP1A2), rispettivamente del 18% e del 55%, a indicare che teriflunomide può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (quali duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide, in quanto questa può determinare una riduzione dell’efficacia di tali medicinali. Effetto di teriflunomide su warfari

La somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, a indicare che teriflunomide non è un inibitore o un induttore del CYP2C9. Si è tuttavia osservata una riduzione del picco del rapporto internazionale normalizzato (INR) pari al 25% quando teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con warfarin rispetto a warfarin in monoterapia. Pertanto, quando warfarin viene somministrato in concomitanza con teriflunomide, si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR. Effetto di teriflunomide sui substrati del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide si è osservato un aumento dei valori medi della Cmax e dell’AUC di cefaclor (rispettivamente di 1,43 e di 1,54 volte), a indicare che teriflunomide è un inibitore dell’OAT3 in vivo. Si raccomanda pertanto cautela quando si somministra teriflunomide in concomitanza con substrati dell’OAT3, quali cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato e zidovudina. Effetto di teriflunomide sui substrati della BCRP e/o dei polipeptidi di trasporto di anioni organici B1 e B3 (OATP1B1/B3) Dopo la somministrazione di dosi ripetute di teriflunomide, si è osservato un aumento dei valori medi della Cmax e dell’AUC di rosuvastatina (rispettivamente di 2,65 e di 2,51 volte). Tuttavia, questo aumento dell’esposizione plasmatica a rosuvastatina non ha apparentemente influito sull’attività della HMG-CoA reduttasi. Si raccomanda di ridurre la dose di rosuvastatina del 50% quando la si somministra in concomitanza con teriflunomide. Per altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), si deve prestare cautela in caso di somministrazione concomitante con teriflunomide. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di esposizione eccessiva ai medicinali ed è necessario prendere in considerazione di ridurre la dose di questi medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Uso nei soggetti di sesso maschile Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con teriflunomide è considerato basso (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza I dati relativi all’uso di teriflunomide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza. Teriflunomide è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e dopo il trattamento finché la concentrazione plasmatica di teriflunomide è superiore a 0,02 mg/L. Durante questo periodo, le donne che hanno intenzione di interrompere la contraccezione o cambiare metodo contraccettivo devono parlarne con il medico curante. Le bambine e/o i genitori/caregiver delle bambine devono essere informati della necessità di contattare il medico curante quando la bambina in trattamento con teriflunomide ha il menarca. Alle pazienti che entrano in età fertile deve essere fornita consulenza sulla contraccezione e sul potenziale rischio per il feto. Deve essere preso in considerazione il rinvio a un ginecologo. La paziente deve essere informata della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi ritardo del ciclo mestruale o qualsiasi altro motivo per cui si sospetti una gravidanza. In questi casi, il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto e deve essere effettuato un test di gravidanza. Se il risultato del test è positivo, il medico e la paziente devono parlare dei rischi per la gravidanza. È possibile che una riduzione rapida del livello ematico di teriflunomide, ottenuta mediante la procedura di eliminazione accelerata descritta di seguito, eseguita al primo ritardo del ciclo mestruale, possa diminuire il rischio per il feto.

Nelle donne trattate con teriflunomide che desiderano iniziare una gravidanza, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata per conseguire più rapidamente una concentrazione inferiore a 0,02 mg/L (vedere di seguito). Senza una procedura di eliminazione accelerata, si possono attendere livelli plasmatici di teriflunomide superiori a 0,02 mg/L per una media di 8 mesi; tuttavia, in alcuni pazienti, possono essere necessari fino a 2 anni per raggiungere una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L. Pertanto, prima che una donna tenti di iniziare una gravidanza, si devono misurare le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide. Una volta determinato che la concentrazione plasmatica di teriflunomide è inferiore a 0,02 mg/L, la concentrazione plasmatica deve essere misurata nuovamente dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/L, non si prevedono rischi per il feto. Per ulteriori informazioni sull’analisi dei campioni, contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7). Procedura di eliminazione accelerata Dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide: • somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni; se questa posologia non è tollerata, si possono somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno; • in alternativa, somministrare 50 g di carbone attivo in polvere ogni 12 ore per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, anche dopo una delle procedure di eliminazione accelerata, è necessario verificare il valore con 2 analisi separate eseguite a un intervallo di almeno 14 giorni e lasciare trascorrere un periodo di un mese e mezzo tra la prima rilevazione di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L e la fecondazione. Poiché sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influire sull’assorbimento degli estrogeni e dei progestinici, la contraccezione con contraccettivi orali può non essere affidabile durante la procedura di eliminazione accelerata eseguita con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi alternativi. Allattamento Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di teriflunomide nel latte materno. Teriflunomide è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità I risultati degli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sebbene non siano disponibili dati relativi all’uomo, non si prevedono effetti sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teriflunomide Teva Italia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In caso di reazioni avverse quali capogiro, che sono state segnalate con il composto di origine leflunomide, la capacità del paziente di concentrarsi e di reagire in modo corretto può essere compromessa. In questi casi, i pazienti devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con teriflunomide sono state: cefalea (17,8%, 15,7%), diarrea (13,1%, 13,6%), ALT aumentata (13%, 15%), nausea (8%, 10,7%)

10 alopecia (9,8%, 13,5%). In generale, cefalea, diarrea, nausea e alopecia sono risultate da lievi a moderate e transitorie, e raramente hanno causato l’interruzione del trattamento. Teriflunomide è il metabolita principale di leflunomide. Il profilo di sicurezza di leflunomide in pazienti affetti da artrite reumatoide o artrite psoriasica può essere pertinente quando si prescrive teriflunomide a pazienti con SM. Tabella delle reazioni avverse Teriflunomide è stata valutata in un totale di 2 267 pazienti esposti a teriflunomide (1 155 a teriflunomide 7 mg e 1 112 a teriflunomide 14 mg) una volta al giorno per una durata mediana di circa 672 giorni in quattro studi controllati con placebo (1 045 e 1 002 pazienti per teriflunomide rispettivamente 7 mg e 14 mg) e uno studio con comparatore attivo (110 pazienti in ciascuno dei gruppi di trattamento con teriflunomide) su pazienti adulti con forme recidivanti di SM (sclerosi multipla recidivante [SMR]). Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con teriflunomide in studi controllati con placebo su pazienti adulti, riferite con teriflunomide 7 mg o 14 mg in studi clinici su pazienti adulti. Le frequenze sono state definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono classificate in ordine decrescente di gravità. Classificazione per apparati e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molt o raro Non nota Infezioni e influenza, Gravi infestazioni infezione infezioni delle vie respiratorie tra cui superiori, sepsia infezione delle vie urinarie, bronchite, sinusite, faringite, cistite, gastroenterite virale, infezioni da Herpesb virus, infezioni dentarie, laringite, Tinea pedis Patologie del sistema emolinfopoietic o Neutropeniab , anemia Trombocitopeni a lieve (piastrine <100 G/L)

Classificazione per apparati e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molt o raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche lievi Reazioni di ipersensibilità (immediate o ritardate), incluse anafilassi e angioedema Disturbi psichiatrici Ansia Patologie del sistema nervoso Cefalea Parestesia, sciatica, sindrome del tunnel carpale Iperestesia, nevralgia, neuropatia periferica Patologie cardiache Palpitazioni Patologie vascolari Ipertensioneb Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare interstiziale Ipertensione polmonare Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea Pancreatiteb,c , dolore alla parte superiore dell’addome, vomito, mal di denti Stomatite colite Patologie epatobiliari Aumento di alanina aminotransfer asi (ALT)b Aumento di gammaglutamiltransfer asi (GGT)b , aumento di aspartato aminotransferasib Epatit e acuta Danno epatico da farmaci (DILI) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Dislipidemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Eruzione cutanea, acne Patologie delle unghie, psoriasi (inclusa la forma pustolosa)a, b , reazioni cutanee gravia Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletr ico, mialgia, artralgi

Classificazione in base ad apparati e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie renali e urinarie Pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Menorragia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore, asteniaa Esami diagnostici Calo ponderale, diminuzione della conta dei neutrofilib , diminuzione della conta dei leucocitib , creatinfosfochin asi ematica aumentata Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Dolore posttraumatico a: fare riferimento alla descrizione dettagliata nella relativa sezione b: vedere paragrafo 4.4 c: in base a uno studio clinico controllato su pazienti pediatrici, la frequenza è “comune” nei bambini; la frequenza è “non comune” negli adulti Descrizione di reazioni avverse selezionate Alopecia È stata segnalata alopecia in forma di assottigliamento dei capelli, diminuzione della densità dei capelli e perdita di capelli, associata o meno a variazione della consistenza dei capelli, nel 13,9% dei pazienti trattati con 14 mg di teriflunomide rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con il placebo. Nella maggior parte dei casi è stata descritta come diffusa o generalizzata sul cuoio capelluto (non è stata segnalata perdita totale dei capelli), si è verificata più spesso durante i primi 6 mesi e si è risolta in 121

13 dei 139 (87,1%) pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Il trattamento è stato interrotto a causa di alopecia nell’1,3% dei pazienti nel gruppo teriflunomide 14 mg rispetto allo 0,1% dei pazienti nel gruppo placebo. Effetti epatici Nel corso di studi controllati con placebo su pazienti adulti si è osservato quanto segue: Aumento di ALT (in base ai dati di laboratorio) rispetto allo stato basale – Popolazione di sicurezza in studi controllati con placebo Placebo (N=997) Teriflunomide 14 mg (N=1002) >3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT >3 ULN e TBILI >2 ULN 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) Lievi aumenti della transaminasi (ALT inferiore o uguale a 3 volte l’ULN) sono stati osservati più frequentemente nei gruppi trattati con teriflunomide rispetto ai gruppi trattati con il placebo. La frequenza di aumenti oltre 3 volte l’ULN e superiori era equilibrata tra i gruppi di trattamento. Questi aumenti della transaminasi si sono verificati prevalentemente nei primi 6 mesi della terapia e sono stati reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Il tempo di recupero variava da qualche mese a qualche anno. Effetti sulla pressione arteriosa Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti è stato stabilito quanto segue: - la pressione arteriosa sistolica era >140 mmHg nel 19,9% dei pazienti trattati con 14 mg/die di teriflunomide, rispetto al 15,5% dei pazienti trattati con il placebo; - la pressione arteriosa sistolica era >160 mmHg nel 3,8% dei pazienti trattati con 14 mg/die di teriflunomide, rispetto al 2,0% dei pazienti trattati con il placebo; - la pressione arteriosa diastolica era >90 mmHg nel 21,4% dei pazienti trattati con 14 mg/die di teriflunomide, rispetto al 13,6% dei pazienti trattati con il placebo. Infezioni Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti non è stato osservato un aumento delle infezioni gravi con teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Sono state contratte infezioni opportunistiche gravi nello 0,2% di ciascun gruppo. Dopo l’immissione in commercio del medicinale sono state segnalate infezioni gravi, inclusa sepsi, a volte fatali. Effetti ematologici Nelle sperimentazioni controllate con placebo su teriflunomide in pazienti adulti è stata osservata una riduzione media della conta dei leucociti (<15% rispetto ai livelli basali, diminuzione prevalentemente di neutrofili e linfociti), sebbene in alcuni pazienti sia stata riscontrata un diminuzione maggiore. La riduzione della conta media rispetto al basale si è verificata durante le prime 6 settimane, quindi i valori si sono stabilizzati nel tempo durante il trattamento, ma a livelli inferiori (riduzione inferiore al 15% rispetto al basale). L’effetto sugli eritrociti (<2%) e sulla conta delle piastrine (<10%) è risultato meno pronunciato. Neuropatia periferica Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti è stata segnalata neuropatia periferica, incluse sia polineuropatia che mononeuropatia (ad es. sindrome del tunnel carpale), con maggiore frequenza nei pazienti trattati con teriflunomide che in quelli trattati con il placebo. Negli studi registrativi controllati con placebo, l’incidenza di neuropatia periferica confermata mediante esami di conduzione nervosa era dell’1,9% (17 pazienti su 898) con 14 mg di teriflunomide e dello 0,4% (4 pazienti su 898) con i

14 placebo. Il trattamento è stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica trattati con 14 mg di teriflunomide. Quattro di questi pazienti si sono ristabiliti dopo l’interruzione del trattamento. Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Non sembra esserci un aumento del rischio di malignità con teriflunomide nell’esperienza delle sperimentazioni cliniche. Il rischio di malignità, in particolare di disturbi linfoproliferativi, è maggiore con l’uso di alcuni altri agenti che influiscono sul sistema immunitario (effetto di classe). Reazioni cutanee gravi Dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi con teriflunomide (vedere paragrafo 4.4). Astenia Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti, la frequenza dell’astenia è stata del 2,0%, dell’1,6% e del 2,2% rispettivamente nel gruppo placebo, nel gruppo teriflunomide 7 mg e nel gruppo teriflunomide 14 mg. Psoriasi Negli studi controllati con placebo, la frequenza della psoriasi è stata dello 0,3%, dello 0,3% e dello 0,4% rispettivamente nel gruppo placebo, nel gruppo teriflunomide 7 mg e nel gruppo teriflunomide 14 mg. Patologie gastrointestinali Con teriflunomide, dopo l’immissione in commercio, sono stati segnalati in modo non frequente casi di pancreatite negli adulti, inclusi casi di pancreatite necrotizzante e pseudocisti pancreatica. Gli eventi pancreatici possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con teriflunomide e possono causare il ricovero in ospedale e/o richiedere un trattamento correttivo. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 17 anni) trattati con teriflunomide ogni giorno è risultato simile a quello osservato nei pazienti adulti. Tuttavia, nello studio pediatrico (166 pazienti: 109 nel gruppo teriflunomide e 57 nel gruppo placebo), nel corso della fase di doppio cieco, sono stati segnalati casi di pancreatite nell’1,8% (2/109) dei pazienti trattati con teriflunomide, rispetto all’assenza di casi nel gruppo placebo. Uno di questi eventi ha causato il ricovero in ospedale e ha richiesto un trattamento correttivo. Nei pazienti pediatrici trattati con teriflunomide nella fase in aperto dello studio sono stati segnalati altri 2 casi di pancreatite (uno di essi come evento grave, l’altro come evento non grave di lieve intensità) e un caso di pancreatite acuta grave (con pseudo-papilloma). In due di questi 3 pazienti, la pancreatite ha causato il ricovero in ospedale. I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito, e i pazienti presentavano livelli elevati di amilasi e lipasi nel siero. Tutti i pazienti si sono ristabiliti dopo l’interruzione del trattamento, la procedura di eliminazione accelerata (vedere paragrafo 4.4) e il trattamento correttivo. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con maggiore frequenza nella popolazione pediatrica che nella popolazione adulta: • È stata segnalata alopecia nel 22,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 12,3% dei pazienti trattati con placebo. • Sono state segnalate infezioni nel 66,1% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 45,6% dei pazienti trattati con il placebo. Tra queste, rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori sono state segnalate più frequentemente con teriflunomide. • È stato segnalato un aumento della CPK nel 5,5% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto allo 0% dei pazienti trattati con il placebo. La maggior parte dei casi era associata a esercizi

15 fisico documentato. • È stata segnalata parestesia nell’11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con il placebo. • È stato segnalato dolore addominale nell’11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all’1,8% dei pazienti trattati con il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non vi è esperienza su sovradosaggio o intossicazione da teriflunomide nell’uomo. Sono stati somministrati 70 mg di teriflunomide al giorno per un massimo di 14 giorni in soggetti sani. Le reazioni avverse erano compatibili con il profilo di sicurezza di teriflunomide nei pazienti con SM. Gestione In caso di sovradosaggio o tossicità rilevante, si raccomanda di somministrare colestiramina o carbone attivo per accelerare l’eliminazione. La procedura di eliminazione raccomandata prevede 8 g di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. Se questa posologia non è ben tollerata, è possibile somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno per 11 giorni. In alternativa, se la colestiramina non è disponibile, è possibile altresì somministrare 50 g di carbone attivo due volte al giorno per 11 giorni. Inoltre, se necessario per motivi di tollerabilità, la somministrazione di colestiramina o carbone attivo non deve obbligatoriamente avvenire in giorni consecutivi (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di diidroorotato deidrogenasi (DHODH). Codice ATC: L04AK02 Meccanismo d’azione Teriflunomide è un agente immunomodulatore con proprietà antinfiammatorie che inibisce in modo selettivo e reversibile l’enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHO-DH), che si collega funzionalmente con la catena respiratoria. A seguito dell’inibizione, teriflunomide riduce generalmente la proliferazione delle cellule in rapida divisione che dipendono dalla sintesi de novo della pirimidina per espandersi. L’esatto meccanismo con il quale teriflunomide esercita il proprio effetto terapeutico nella SM non è completamente chiaro, ma è mediato da un numero ridotto di linfociti. Effetti farmacodinamici Sistema immunitario Effetti sul numero di cellule immunitarie nel sangue: negli studi controllati con placebo, teriflunomide 14 mg una volta al giorno ha determinato una lieve riduzione media della conta dei linfociti, inferiore a 0,3 x 109 /L, che si è verificata nei primi 3 mesi di trattamento; i livelli sono stati mantenuti fino alla fine del trattamento. Potenziale di prolungamento dell’intervallo Q

In uno studio approfondito di valutazione dell’intervallo QT controllato con placebo, condotto su soggetti sani, teriflunomide a concentrazioni medie allo stato stazionario non ha mostrato alcun potenziale di prolungamento dell’intervallo QTcF rispetto al placebo: la differenza media più elevata tra teriflunomide e il placebo a intervalli di tempo equivalenti è stata di 3,45 ms con il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 90% pari a 6,45 ms. Effetto sulle funzioni tubulari renali Negli studi controllati con placebo sono state osservate riduzioni medie dell’acido urico sierico a un intervallo del 20-30% nei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al placebo. La riduzione media del fosforo sierico era del 10% circa nel gruppo teriflunomide rispetto al placebo. Questi effetti sono considerati correlati all’aumento dell’escrezione tubulare renale e non correlati a variazioni delle funzioni glomerulari. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di teriflunomide è stata dimostrata in due studi controllati con placebo, TEMSO e TOWER, che hanno valutato dosi giornaliere di teriflunomide di 7 mg e 14 mg in pazienti adulti con SMR. Nello studio TEMSO, complessivamente 1 088 pazienti con SMR sono stati randomizzati al trattamento con 7 mg (n=366) o 14 mg (n=359) di teriflunomide o placebo (n=363) per 108 settimane. Tutti i pazienti presentavano una diagnosi confermata di SM (definita in base ai criteri di McDonald [2001]), mostravano un andamento clinico recidivante, con o senza progressione, e sono incorsi in almeno 1 recidiva nell’anno precedente la sperimentazione o in almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti la sperimentazione. All’ingresso nello studio, i pazienti presentavano un punteggio nella Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤5,5. L’età media della popolazione dello studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti era affetta da sclerosi multipla recidivante-remittente (91,5%), ma un sottogruppo di pazienti presentava sclerosi multipla secondariamente progressiva (4,7%) o recidivante progressiva (3,9%). Il numero medio di recidive nel corso dell’anno precedente l’inclusione nello studio era pari a 1,4, con il 36,2% dei pazienti che presentavano lesioni captanti gadolinio al basale. Il punteggio EDSS mediano al basale era di 2,50; 249 pazienti (22,9%) presentavano un punteggio EDSS al basale >3,5. La durata media della malattia, dalla comparsa dei primi sintomi, era di 8,7 anni. La maggior parte dei pazienti (73%) non aveva ricevuto una terapia modificante la malattia nel corso dei 2 anni precedenti l’ingresso nello studio. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 1. I risultati del follow-up a lungo termine relativi allo studio di estensione sulla sicurezza dello studio TEMSO (durata mediana complessiva del trattamento circa 5 anni, durata massima del trattamento circa 8,5 anni) non hanno evidenziato dati nuovi o inattesi in merito al profilo di sicurezza. Nello studio TOWER, complessivamente 1 169 pazienti con SMR sono stati randomizzati al trattamento con 7 mg (n=408) o 14 mg (n=372) di teriflunomide o placebo (n=389) per un periodo di tempo variabile, con conclusione 48 settimane dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente. Tutti i pazienti presentavano una diagnosi confermata di SM (definita in base ai criteri di McDonald [2005]), mostravano un andamento clinico recidivante, con o senza progressione, e sono incorsi in almeno 1 recidiva nell’anno precedente la sperimentazione o in almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti la sperimentazione. All’ingresso nello studio, i pazienti presentavano un punteggio nella Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤5,5. L’età media della popolazione dello studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti era affetta da sclerosi multipla recidivante-remittente (97,5%), ma un sottogruppo di pazienti presentava sclerosi multipla secondariamente progressiva (0,8%) o recidivante progressiva (1,7%). Il numero medio di recidive nel corso dell’anno precedente l’inclusione nello studio era pari a 1,4. Pazienti che presentavano lesioni captanti gadolinio al basale: nessun dato. Il punteggio EDSS mediano al basale era di 2,50; 298 pazienti (25,5%) presentavano un punteggio EDSS al basale >3,5. La durata media della malattia, dalla comparsa dei primi sintomi, era di 8,0 anni. La maggior parte dei pazienti (67,2%)

17 non aveva ricevuto una terapia modificante la malattia nel corso dei 2 anni precedenti l’ingresso nello studio. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 1. Tabella 1 – Principali risultati (per la dose approvata, popolazione ITT) Studio TEMSO Studio TOWER Teriflunomide 14 mg Placebo Teriflunomide 14 mg Placebo N 358 363 370 388 Outcome clinici Tasso annualizzato di recidive 0,37 0,54 0,32 0,50 Differenza di rischio (IC95%) -0,17 (-0,26, -0,08)∗∗∗ -0,18 (-0,27, -0,09)∗∗∗∗ Assenza di recidive settimana 108 56,5% 45,6% 57,1% 46,8% Hazard ratio (IC95%) 0,72, (0,58, 0,89)∗∗ 0,63, (0,50, 0,79)∗∗∗∗ Progressione della disabilità sostenuta per 3 mesi settimana 108 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% Hazard ratio (IC95%) 0,70 (0,51, 0,97)∗ 0,68 (0,47, 1,00)∗ Progressione della disabilità sostenuta per 6 mesi settimana 108 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% Hazard ratio (IC95%) 0,75 (0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33) Endpoint di RM Non misurati Variazione del BOD settimana 108(1) 0,72 2,21 Variazione rispetto al placebo 67%∗∗∗ Numero medio di lesioni captanti gadolinio alla settimana 108 0,38 1,18 Variazione rispetto al placebo (IC95%) -0,80 (-1,20, -0,39)∗∗∗∗ Numero di lesioni attive esclusive per esame 0,75 2,46 Variazione rispetto al placebo (IC95%) 69%, (59%; 77%)∗∗∗∗ ∗∗∗∗ p<0,0001 ∗∗∗ p<0,001 ∗∗ p<0,01 ∗ p<0,05 rispetto al placebo. (1) BOD (carico di malattia): volume totale delle lesioni (ipointense in T2 e T1) in mL. Efficacia nei pazienti con elevata attività di malattia: In un sottogruppo di pazienti dello studio TEMSO (n=127) con elevata attività di malattia è stato osservato un effetto costante del trattamento sulle recidive e sulla progressione della disabilità sostenuta per 3 mesi. In funzione del disegno dello studio, l’elevata attività di malattia è stata definita come 2 o più recidive in un anno, con una o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale. Non sono state effettuate analisi simili di sottogruppo nello studio TOWER, in quanto non sono stati raccolti dati RM. Non ci sono dati disponibili nei pazienti che non hanno risposto a un ciclo completo e adeguato (in genere, almeno un anno di trattamento) di interferone beta, ossia che hanno manifestato almeno 1 recidiva nell’anno precedente durante la terapia e almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o almeno 1 lesione captante gadolinio, oppure con un tasso di recidive invariato o maggiore nell’anno precedente rispetto a quello dei 2 anni prima. TOPIC era uno studio in doppio cieco controllato con placebo che ha valutato dosi giornaliere di teriflunomide di 7 mg e 14 mg per un massimo di 108 settimane in pazienti con primo evento clinico di demielinizzazione (età media 32,1 anni). L’endpoint primario era il tempo a un secondo episodi

18 clinico (recidiva). Complessivamente 618 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 7 mg (n=205) o 14 mg (n=216) di teriflunomide o placebo (n=197). Il rischio di un secondo attacco clinico nei 2 anni è stato del 35,9% nel gruppo placebo e del 24,0% nel gruppo teriflunomide 14 mg (hazard ratio: 0,57, intervallo di confidenza al 95%: 0,38-0,87, p=0,0087). I risultati dello studio TOPIC hanno confermato l’efficacia di teriflunomide nella SMRR (inclusa la SMRR in fase iniziale con primo evento di demielinizzazione e lesioni alla RM disseminate nel tempo e nello spazio). L’efficacia di teriflunomide è stata confrontata con quella di interferone beta-1a per via sottocutanea (alla dose raccomandata di 44 µg tre volte a settimana) in 324 pazienti randomizzati in uno studio (TENERE) con una durata minima del trattamento di 48 settimane (fino a un massimo di 114 settimane). Il rischio di fallimento (definito come il primo evento verificatosi tra recidiva confermata o interruzione definitiva del trattamento) è stato selezionato come endpoint primario. Il numero di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento nel gruppo teriflunomide 14 mg è risultato pari a 22 su 111(19,8%), a causa di eventi avversi (10,8%), mancanza di efficacia (3,6%) altri motivi (4,5%) o perdita al follow-up (0,9%). Il numero di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento nel gruppo interferone beta-1a per via sottocutanea è risultato pari a 30 su 104 (28,8%), a causa di eventi avversi (21,2%), mancanza di efficacia (1,9%) altri motivi (4,8%) o scarsa aderenza al protocollo (1%). Teriflunomide 14 mg/die non è risultata superiore a interferone beta-1a nell’endpoint primario: la percentuale stimata di pazienti con fallimento del trattamento a 96 settimane secondo il metodo di Kaplan-Meier era del 41,1% rispetto al 44,4% (gruppo teriflunomide 14 mg contro gruppo interferone beta-1a, p=0,595). Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) Lo studio EFC11759/TERIKIDS era uno studio internazionale in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con sclerosi multipla recidivanteremittente, che ha valutato dosi giornaliere di teriflunomide (aggiustate per ottenere un’esposizione equivalente alla dose di 14 mg negli adulti) per un massimo di 96 settimane, seguite da un’estensione in aperto. Tutti i pazienti hanno manifestato almeno 1 recidiva nel corso di 1 anno o almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti lo studio. Sono state eseguite valutazioni neurologiche allo screening e ogni 24 settimane fino al completamento e durante le visite non programmate dovute a sospette recidive. I pazienti con recidiva clinica o elevata attività RM di almeno 5 lesioni in T2 nuove o allargate in 2 scansioni consecutive sono passati prima delle 96 settimane all’estensione in aperto per garantire il trattamento attivo. L’endpoint primario era il tempo trascorso tra la randomizzazione e la prima recidiva clinica. Il tempo alla prima recidiva clinica confermata o ad elevata attività RM, a seconda della circostanza verificatasi per prima, è stato prestabilito come analisi di sensibilità, in quanto include sia le condizioni cliniche che le condizioni RM per il passaggio al periodo in aperto. Complessivamente 166 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con teriflunomide (n=109) o placebo (n=57). All’ingresso, i pazienti dello studio presentavano un punteggio EDSS ≤5,5, l’età media era di 14,6 anni, il peso medio era di 58,1 kg, la durata media della malattia dalla diagnosi era di 1,4 anni e il numero medio di lesioni in T1 captanti gadolinio per RM era pari a 3,9 al basale. Tutti i pazienti erano affetti da SM recidivante-remittente con un punteggio EDSS mediano di 1,5 al basale. Il tempo medio di trattamento è stato di 362 giorni con il placebo e di 488 giorni con teriflunomide. Il passaggio dal periodo in doppio cieco al trattamento in aperto a causa di elevata attività RM è risultato più frequente del previsto, e più frequente e precoce nel gruppo placebo rispetto al gruppo teriflunomide (26% nel gruppo placebo, 13% nel gruppo teriflunomide). Teriflunomide ha ridotto il rischio di recidiva clinica del 34% rispetto al placebo, senza raggiungere significatività statistica (p=0,29) (Tabella 2). Nell’analisi di sensibilità predefinita, con teriflunomide è stata raggiunta una riduzione statisticamente significativa del rischio combinato di recidiva clinica o elevata attività RM del 43% rispetto al placebo (p=0,04) (Tabella 2). Teriflunomide ha ridotto significativamente il numero di lesioni in T2 nuove e allargate per scansione del 55% (p=0,0006) (l’analisi post-hoc è stata inoltre aggiustata secondo i conteggi T2 al basale: 34%,

19 p=0,0446) e il numero di lesioni in T1 captanti gadolinio per scansione del 75% (p<0,0001) (Tabella 2). Tabella 2 - Risultati clinici e RM di EFC11759/TERIKIDS Popolazione ITT EFC11759 Teriflunomide (N=109) Placebo (N=57) Endpoint clinici Tempo alla prima recidiva clinica confermata, Probabilità (IC al 95%) di recidiva confermata alla Settimana 96 0,39 (0,29, 0,48) 0,53 (0,36, 0,68) Probabilità (IC al 95%) di recidiva confermata alla Settimana 48 0,30 (0,21, 0,39) 0,39 (0,30, 0,52) Hazard ratio (IC al 95%) 0,66 (0,39, 1,11) ^ Tempo alla prima recidiva clinica confermata o ad elevata attività RM, Probabilità (IC al 95%) di recidiva confermata o elevata attività RM alla Settimana 96 0,51 (0,41, 0,60) 0,72 (0,58, 0,82) Probabilità (IC al 95%) di recidiva confermata o elevata attività RM alla Settimana 48 0,38 (0,29, 0,47) 0,56 (0,42, 0,68) Hazard ratio (IC al 95%) 0,57 (0,37, 0,87) * Principali endpoint di RM Numero aggiustato di lesioni in T2 nuove o allargate, Stima (IC al 95%) 4,74 (2,12, 10,57) 10,52 (4,71, 23,50) Stima (IC al 95%), anche analisi post-hoc aggiustata secondo i conteggi T2 al basale 3,57 (1,97, 6,46) 5,37 (2,84, 10,16) Rischio relativo (IC al 95%) 0,45 (0,29, 0,71)** Rischio relativo (IC al 95%), anche analisi post-hoc aggiustata secondo 0,67 (0,45, 0,99) * conteggi T2 al basale Numero aggiustato di lesioni in T1 captanti gadolinio, Stima (IC al 95%) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70) Rischio relativo (IC al 95%) 0,25 (0,13, 0,51) *** ^p≥0,05 rispetto al placebo, *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 La probabilità è basata sullo stimatore di Kaplan-Meier e la Settimana 96 corrispondeva alla fine del trattamento in studio (EOT). L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto una deroga all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente teriflunomide nei bambini di età compresa tra la nascita e meno di 10 anni in trattamento per la sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime è compreso tra 1 e 4 ore post-dose dopo la somministrazione orale ripetuta di teriflunomide, con una biodisponibilità elevata (circa il 100%). Il cibo non esercita un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di teriflunomide.

Dai valori medi previsti dei parametri farmacocinetici calcolati con l’analisi di farmacocinetica di popolazione (PopPK) utilizzando dati provenienti da volontari sani e pazienti con SM, si osserva un avvicinamento lento alla concentrazione allo stato stazionario (ovvero circa 100 giorni [3,5 mesi] per raggiungere concentrazioni allo stato stazionario del 95%) e il tasso di accumulo stimato dell’AUC è di circa 34 volte. Distribuzione Teriflunomide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%), probabilmente all’albumina, e si distribuisce prevalentemente nel plasma. Il volume di distribuzione è di 11 L dopo una singola somministrazione per via endovenosa (e.v.). Molto probabilmente si tratta però di una sottostima, in quanto nel ratto si è osservata un’ampia distribuzione negli organi. Biotrasformazione Teriflunomide viene metabolizzata in misura moderata ed è l’unico componente rilevato nel plasma. La via di biotrasformazione primaria di teriflunomide è l’idrolisi, mentre l’ossidazione è una via minore. Le vie secondarie comprendono ossidazione, N-acetilazione e coniugazione con solfato. Eliminazione Teriflunomide viene escreta nel tratto gastrointestinale, prevalentemente attraverso la bile, sotto forma di sostanza attiva immodificata e molto probabilmente per secrezione diretta. Teriflunomide è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP, che può intervenire nella secrezione diretta. Nell’arco di 21 giorni, il 60,1% della dose somministrata viene escreto con le feci (37,5%) e con le urine (22,6%). Dopo la procedura di eliminazione accelerata con colestiramina ne è stato rinvenuto un altro 23,1% (prevalentemente nelle feci). In base alla previsione individuale dei parametri farmacocinetici con il modello PopPK di teriflunomide in volontari sani e pazienti con SM, il t1/2z mediano era di circa 19 giorni dopo la somministrazione di dosi ripetute di 14 mg. Dopo una singola somministrazione endovenosa, la clearance totale di teriflunomide dall’organismo è di 30,5 mL/h. Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo L’eliminazione di teriflunomide dalla circolazione può essere accelerata mediante la somministrazione di colestiramina o carbone attivo, che presumibilmente interrompe il processo di riassorbimento a livello intestinale. Le concentrazioni di teriflunomide misurate durante una procedura di 11 giorni per accelerare l’eliminazione del medicinale con 8 g di colestiramina tre volte al giorno, 4 g di colestiramina tre volte al giorno o 50 g di carbone attivo due volte al giorno, dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide, hanno mostrato che questi regimi erano efficaci nell’accelerare l’eliminazione di teriflunomide e determinavano una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di teriflunomide superiore al 98%; la colestiramina esercitava un effetto più rapido rispetto al carbone attivo. Dopo l’interruzione del trattamento con teriflunomide e la somministrazione di 8 g di colestiramina tre volte al giorno, la concentrazione plasmatica di teriflunomide si riduce del 52% alla fine del giorno 1, del 91% alla fine del giorno 3, del 99,2% alla fine del giorno 7 e del 99,9% alla fine del giorno 11. La scelta tra le 3 procedure di eliminazione dipende dalla tollerabilità del paziente. Se 8 g di colestiramina tre volte al giorno non sono ben tollerati, è possibile somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno. In alternativa, è possibile altresì somministrare carbone attivo (gli 11 giorni non devono essere necessariamente consecutivi a meno che vi sia l’esigenza di ridurre rapidamente la concentrazione plasmatica di teriflunomide). Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica aumenta in modo proporzionale alla dose dopo la somministrazione orale di 7-14 mg di teriflunomide. Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti Pazienti di sesso maschile/femminile e anzian

In base all’analisi PopPK sono state identificate diverse fonti di variabilità intrinseca nei soggetti sani e nei pazienti con SM: età, peso corporeo, sesso, progenie e livelli di albumina e bilirubina. Ciononostante, il loro impatto rimane limitato (≤31%). Compromissione epatica La compromissione epatica lieve e moderata non ha influito sulla farmacocinetica di teriflunomide. Pertanto, non è previsto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Teriflunomide è tuttavia controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Compromissione renale La compromissione renale grave non ha influito sulla farmacocinetica di teriflunomide. Pertanto, non è previsto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici con peso corporeo >40 kg trattati con 14 mg una volta al giorno, le esposizioni allo stato stazionario erano comprese nell’intervallo osservato nei pazienti adulti trattati con lo stesso regime posologico. Nei pazienti pediatrici con peso corporeo ≤40 kg, il trattamento con 7 mg una volta al giorno (in base a dati clinici limitati e simulazioni) ha determinato esposizioni allo stato stazionario comprese nell’intervallo osservato nei pazienti adulti trattati con 14 mg una volta al giorno. Le concentrazioni minime allo stato stazionario osservate erano estremamente variabili tra i soggetti, come osservato nei pazienti adulti con SM.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità da dosi ripetute La somministrazione orale ripetuta di teriflunomide a topi, ratti e cani per periodi rispettivamente fino a 3, 6 e 12 mesi ha rivelato che i bersagli principali della tossicità erano il midollo osseo, gli organi linfoidi, la cavità orale/il tratto gastrointestinale, gli organi riproduttivi e il pancreas. Si è inoltre evidenziato un effetto ossidativo sugli eritrociti. L’anemia, la conta delle piastrine diminuita e gli effetti sul sistema immunitario, tra cui leucopenia, linfopenia e infezioni secondarie, erano correlati agli effetti sul midollo osseo e/o sugli organi linfoidi. La maggior parte degli effetti riflette il meccanismo d’azione di base del composto (inibizione delle cellule in divisione). Gli animali sono più sensibili alla farmacologia, e quindi alla tossicità, di teriflunomide rispetto all’uomo. Di conseguenza si è osservata tossicità negli animali a esposizioni equivalenti o inferiori ai livelli terapeutici per l’uomo. Genotossicità e potenziale cancerogeno Teriflunomide non è risultata mutagena in vitro né clastogena in vivo. La clastogenicità osservata in vitro è stata considerata un effetto indiretto correlato allo squilibrio del pool di nucleotidi dovuto alla farmacologia dell’inibizione della DHO-DH. Il metabolita minore TFMA (4-trifluorometilanilina) ha causato mutagenicità e clastogenicità in vitro ma non in vivo. Non sono state osservate evidenze di carcinogenicità nei ratti e nei topi. Tossicità riproduttiva La fertilità è rimasta inalterata nel ratto, nonostante gli effetti avversi di teriflunomide sugli organi riproduttivi maschili, tra cui conta spermatica diminuita. Non sono state osservate malformazioni esterne nella prole di ratti maschi a cui è stata somministrata teriflunomide prima dell’accoppiamento con ratte non trattate.

Teriflunomide è risultata embriotossica e teratogena nei ratti e nei conigli a dosi corrispondenti all’intervallo terapeutico per l’uomo. Sono stati osservati effetti avversi sulla prole anche quando teriflunomide è stata somministrata a ratte gravide durante la gestazione e l’allattamento. Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata indotto dal trattamento con teriflunomide è considerato basso. Si prevede che l’esposizione plasmatica stimata nella femmina attraverso lo sperma di un paziente trattato sia 100 volte inferiore all’esposizione plasmatica dopo la somministrazione di 14 mg di teriflunomide per via orale. Tossicità negli animali giovani I ratti giovani trattati con teriflunomide per via orale per 7 settimane dallo svezzamento fino alla maturità sessuale non hanno mostrato effetti avversi su crescita, sviluppo fisico e neurologico, apprendimento e memoria, attività locomotoria, sviluppo sessuale o fertilità. Gli effetti avversi comprendevano anemia, riduzione della responsività linfoide, riduzione dose-dipendente della risposta anticorpale T-dipendente e notevole riduzione delle concentrazioni di IgM e IgG, generalmente coincidenti con le osservazioni degli studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti adulti. Tuttavia, l’aumento delle cellule B osservato nei ratti giovani non è stato osservato nei ratti adulti. La significatività di questa differenza non è nota, ma è stata dimostrata la completa reversibilità, come per la maggior parte degli altri risultati. A causa dell’elevata sensibilità degli animali a teriflunomide, i ratti giovani sono stati esposti a livelli più bassi rispetto ai bambini e agli adolescenti alla dose umana massima raccomandata (MRHD).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Diossido di titanio (E171) Indigotina lacca di alluminio (E132) Glicerolo Talco Blu brillante FCF lacca di alluminio (E133) Rosso Allura AC lacca di alluminio (E129)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister OPA/Al/PVC//Al inseriti in portafogli (di 14 o 28 compresse rivestite con film) e confezionati in una scatola contenente 14 (1 portafoglio da 14), 28 (1 portafoglio da 28), 84 (3 portafogli da 28) e 98 (7 portafogli da 14) compresse rivestite con film. Blister OPA/Al/PVC//Al confezionati in una scatola contenente 14, 28, 84 e 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 Milano, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 052118015 “14 mg compresse rivestite con film” 14 Compresse in blister OPA/AL/PVC/AL in confezione portafoglio AIC 052118027 “14 mg compresse rivestite con film” 28 Compresse in blister OPA/AL/PVC/ in confezione portafoglio AIC 052118039 “14 mg compresse rivestite con film” 84 (28X3) Compresse in blister OPA/AL/PVC/AL in confezione portafoglio AIC 052118041 “14 mg compresse rivestite con film” 98 (14X7) Compresse in blister OPA/AL/PVC/AL in confezione portafoglio AIC 052118054 “14 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC 052118066 "14 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC 052118078 "14 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC 052118080 "14 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

24

10. Data di revisione del testo