TOBRAL

1. Denominazione del medicinale

TOBRAL 0,3% collirio, soluzione TOBRAL 0,3% unguento oftalmico

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Collirio, soluzione 100 ml contengono: Principio attivo: tobramicina 0,3 g. Eccipienti con effetti noti: benzalconio cloruro, acido borico. Unguento oftalmico 100 grammi contengono: Principio attivo: tobramicina 0,3 g. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Unguento oftalmico.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche TOBRAL è indicato negli adulti e nei bambini a partire da un anno di età per il trattamento delle infezioni dell'occhio e degli annessi oculari, causate da batteri sensibili alla tobramicina: congiuntiviti catarrali acute, sub-acute e croniche; blefariti; cheratiti batteriche; dacriocistiti; profilassi pre e post-operatorie negli interventi sul segmento anteriore. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Collirio, soluzione Instillare nel sacco congiuntivale due gocce quattro volte al giorno nelle forme acute e tre volte al giorno nelle forme croniche, secondo valutazione medica. Unguento oftalmico Applicare nel sacco congiuntivale da due a quattro volte al giorno, secondo valutazione medica. Popolazione pediatrica TOBRAL collirio, soluzione e TOBRAL unguento oftalmico possono essere utilizzati nei bambini a partire da un anno di età allo stesso dosaggio previsto per gli adulti. Tuttavia, a causa del contenuto di acido borico, nei bambini di età compresa tra 1 e 2 anni non deve essere superata la dose giornaliera massima di 14 gocce di TOBRAL collirio, soluzione (vedere paragrafo 4.4.). La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore ad un anno non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1.

Modo di somministrazione Solo per uso oftalmico Conservare il flacone ben chiuso quando non lo si utilizza. Dopo aver tolto il tappo, se l’anello di sicurezza si è allentato rimuoverlo prima di usare il prodotto. Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale o l’abbassamento della palpebra dopo l’instillazione. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico del medicinale somministrato per via oftalmica e risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici. Per evitare di contaminare il contagocce e la soluzione, è necessario fare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flacone. Se si sta utilizzando più di un medicinale per uso topico oculare, lasciar passare almeno 5 minuti tra l’instillazione di ogni medicinale. L’unguento oftalmico deve essere utilizzato per ultimo. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego - In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica. La gravità delle reazioni di ipersensibilità può variare da effetti locali a reazioni generalizzate come eritema, prurito, orticaria, rash cutaneo, anafilassi, reazioni anafilattoidi o reazioni bollose. Se durante l’uso di questo medicinale si sviluppa ipersensibilità, il trattamento deve essere sospeso. - Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica. - In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando TOBRAL è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. - Si deve usare cautela nel prescrivere TOBRAL collirio o unguento oftalmico a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare. - Come con gli altri antibiotici, l’uso prolungato di TOBRAL collirio o unguento oftalmico può indurre una crescita anomala di organismi non sensibili, inclusi i funghi. Se si verifica una sovrainfezione, è necessario instaurare una terapia adeguata. - Si raccomanda di non indossare lenti a contatto durante il trattamento di un’infezione oculare. - TOBRAL collirio contiene boro che in futuro può compromettere la fertilità nei bambini di età inferiore ai 2 anni se non utilizzato ai dosaggi autorizzati. Si raccomanda pertanto di non superare la dose massima giornaliera di 14 gocce nei bambini di età compresa tra 1 e 2 anni. - TOBRAL collirio contiene benzalconio cloruro, di cui è nota l’azione decolorante nei confronti delle lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Nel caso i pazienti siano autorizzati ad indossare lenti a contatto, si deve dare loro istruzione di toglierle prima della somministrazione di TOBRAL collirio e di attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di riapplicarle. - Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. - I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono state descritte interazioni clinicamente rilevanti con l’uso topico oculare. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non ci sono dati riguardanti l’effetto sulla fertilità umana a seguito della somministrazione topica oculare di TOBRAL collirio e TOBRAL unguento oftalmico. In studi preclinici la tobramicina non ha compromesso la fertilità nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza per fornire informazioni sul rischio associato al prodotto. La tobramicina passa nel feto attraverso la placenta dopo somministrazione endovenosa. Secondo uno studio caso-controllo appaiato condotto su donne che avevano ricevuto aminoglicosidici per via sistemica durante la gravidanza, il rischio di sordità nei bambini non può essere escluso. L’esiguo numero di madri trattate con tobramicina in questo studio non permette di trarre conclusioni specifiche sull’esposizione in utero a questo medicinale. Tuttavia, la tossicità all'ottavo nervo cranico nel feto è ben nota a seguito dell'esposizione ad altri aminoglicosidi e può potenzialmente verificarsi con la tobramicina. Gli studi negli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio nell’uomo di tobramicina collirio o unguento. La tobramicina non ha mostrato di indurre teratogenicità in ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3). La tobramicina, formulata in collirio o unguento oftalmico, deve essere utilizzata in gravidanza solamente quando il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se la tobramicina sia escreta nel latte materno dopo somministrazione topica oculare. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Dopo somministrazione topica del medicinale, è improbabile che nel latte materno umano si ritrovino quantità di tobramicina misurabili o in grado di produrre effetti nei bambini allattati con latte materno. Tuttavia, il rischio per i lattanti non può essere escluso. TOBRAL non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari TOBRAL non altera o altera in maniera transitoria la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. L’offuscamento transitorio della visione o altri disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli e usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono state riportate durante gli studi clinici con tobramicina collirio e/o unguento oftalmico e sono classificate secondo MedDRA con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avvers

MedDRA Disturbi del sistema immunitario Non comune: ipersensibilità. Patologie del sistema nervoso Non comune: cefalea. Patologie dell’occhio Comune: fastidio oculare, iperemia oculare. Non comune: cheratite, abrasione corneale, compromissione della visione, visione annebbiata, edema palpebrale, eritema palpebrale, edema congiuntivale, occhio secco, aumento della lacrimazione, dolore oculare, prurito oculare, secrezione oculare. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, dermatite, madarosi, leucoderma, prurito, cute secca. La tabella seguente riporta ulteriori reazioni avverse identificate durante l’esperienza postmarketing. La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili. Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono classificate in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi MedDRA Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche. Patologie dell’occhio Allergia oculare, irritazione oculare, prurito palpebrale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, rash. Descrizione degli eventi avversi evidenziati In pazienti trattati con tobramicina per via sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli aminoglicosidi somministrati per via topica (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio A causa delle caratteristiche di questo medicinale, non sono attesi effetti tossici in caso di sovradosaggio oftalmico o di ingestione accidentale di un intero flacone di collirio o di un tubo di unguento.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco terapeutica: oftalmologici – antinfettivi – antibiotici. Codice ATC: S01AA12 tobramicina.

Meccanismo d'azione TOBRAL collirio e unguento oftalmico contengono tobramicina, un antibiotico aminoglicosidico potente, ad ampio spettro e a rapida azione battericida. Esso esercita il suo effetto primario sulle cellule batteriche inibendo la sintesi e l'assemblaggio dei peptidi nel ribosoma. Meccanismo di resistenza La resistenza alla tobramicina si sviluppa attraverso diversi meccanismi che comprendono: 1) alterazioni della subunità ribosomiale nella cellula batterica; 2) interferenza con il trasporto della tobramicina all'interno della cellula; 3) inattivazione della tobramicina tramite un insieme di enzimi adenilanti, fosforilanti e acetilanti. L'informazione genetica per la produzione di enzimi inattivanti può essere trasportata sui cromosomi batterici o su plasmidi. Può verificarsi resistenza crociata con altri aminoglicosidi. Breakpoints I breakpoints e lo spettro in vitro di seguito riportati sono basati sull'uso sistemico. Questi breakpoints possono non essere applicabili all'uso topico oculare del medicinale perchè localmente si ottengono concentrazioni più elevate e le caratteristiche fisico/chimiche possono influenzare l'attività del farmaco nella sede di somministrazione. In accordo a quanto stabilito dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST), per la tobramicina sono definiti i seguenti breakpoints: • Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l • Pseudomonas spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l • Acinetobacter spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l • Staphylococcus spp. S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l • Non specie-correlato S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l Efficacia clinica verso patogeni specifici Le informazioni elencate sotto forniscono solo una guida approssimativa circa la probabilità che i microorganismi siano suscettibili alla tobramicina presente in TOBRAL. Vengono qui riportate le specie batteriche che sono state riscontrate in infezioni dell'occhio esterno come le congiuntiviti. La prevalenza di resistenza per le specie individuate può variare geograficamente e nel tempo; sono pertanto auspicabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente durante il trattamento di gravi infezioni. Secondo le necessità, ricorrere al consiglio di un esperto nel caso in cui la prevalenza di resistenza locale sia tale da rendere discutibile l'utilità della tobramicina in almeno qualche tipo di infezione. SPECIE COMUNEMENTE SUSCETTIBILI Microrganismi Gram-positivi Bacillus cereus Bacillus megaterium Bacillus pumilus Bacillus thuringiensis Corynebacterium macginleyi Corynebacterium pseudodiphtheriticum Kocuria kristinae Staphylococcus aureus (suscettibile alla meticillina - MSSA) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus (suscettibile alla meticillina - MSSH) Staphylococcus, altre specie coagulasi-negative Microrganismi Gram-negativ

Acinetobacter baumanii Acinetobacter calcoaceticus Acinetobacter junii Acinetobacter ursingii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Escherichia coli Haemophilus aegyptius Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Kocuria rhizophila Morganella morganii Moraxella catarrhalis Moraxella lacunata Moraxella oslonensis Neisseria perflava Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia liquifaciens Serratia marcescens ORGANISMI RESISTENTI Microrganismi Gram-positivi Enterococcus faecalis Propionibacterium acnes Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina – MRSA) Staphylococcus haemolyticus (resistente alla meticillina – MRSH) Streptococcus mitis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus sanguis Microrganismi Gram-negativi Chryseobacterium indologenes Haemophilus influenzae Stenotrophomonas maltophilia Popolazione pediatrica Oltre 600 pazienti pediatrici sono stati arruolati in 10 studi clinici con tobramicina collirio o unguento oftalmico per il trattamento di congiuntiviti batteriche, blefariti o blefarocongiuntiviti. Tali pazienti avevano un’età compresa tra 1 e 18 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici si è dimostrato paragonabile a quello dei pazienti adulti. Per i bambini di età inferiore a 1 anno non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia per mancanza di dati. Pazienti anziani Non sono state osservate differenze per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia nei pazienti anziani rispetto alla popolazione adulta. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbiment

La tobramicina nell’uomo è scarsamente assorbita attraverso la cornea e la congiuntiva, con picco di concentrazione di 3 µg/ml nell’umore acqueo dopo 2 ore dalla somministrazione topica di tobramicina allo 0,3%, seguito da un rapido declino. Inoltre, l’assorbimento sistemico di tobramicina nell’uomo dopo somministrazione topica oculare è scarso. Comunque, dopo singola somministrazione topica oculare nell’uomo di tobramicina allo 0,3%, si rilevano nelle lacrime 527±428 µg/ml di farmaco. La concentrazione sulla superficie oculare è generalmente superiore alla MIC della maggior parte dei microorganismi resistenti (MIC > 64 µg/ml). Distribuzione Il volume di distribuzione sistemico è pari a 0,26 l/kg nell’uomo. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, inferiore al 10%. Biotrasformazione La tobramicina è escreta nelle urine essenzialmente come farmaco immodificato. Eliminazione La tobramicina è escreta nelle urine in modo rapido ed esteso attraverso filtrazione glomerulare, principalmente come farmaco immodificato. La clearance sistemica è di 1,43 ± 0,34 ml/min/kg nei pazienti di peso normale dopo somministrazione endovenosa e decresce proporzionalmente alla funzione renale. L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore. Linearità/non linearità L’assorbimento sistemico o oculare a seguito della somministrazione topica oculare di dosi crescenti di tobramicina non è stato valutato. Di conseguenza, la linearità dell’esposizione a dosi topiche oculari non è stata stabilita. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata stabilita una specifica relazione farmacocinetica/farmacodinamica per TOBRAL. La tobramicina presenta una attività battericida concentrazione-dipendente e una maggiore efficacia con l’aumento dei livelli di antibiotico al di sopra della MIC (Minima Concentrazione Inibitoria) o della MBC (Minima Concentrazione Battericida). Uso in pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica della tobramicina dopo somministrazione di collirio in questa popolazione di pazienti non è stata studiata. Effetto dell’età sulla farmacocinetica Non ci sono variazioni nella farmacocinetica della tobramicina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità oculare per dosi ripetute, studi di genotossicità o studi di cancerogenesi, non hanno rilevato rischi particolari per l’uomo dovuti all’esposizione topica oculare alla tobramicina. Negli animali di laboratorio, a seguito di esposizione sistemica a dosi elevate, sono state osservate tossicità renale e cocleovestibolare (ototossicità).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Collirio, soluzione tyloxapol, acido borico, sodio solfato anidro, sodio cloruro, benzalconio cloruro, acido solforico e sodio idrossido (per aggiustare il PH), acqua depurata.

Unguento oftalmico clorobutanolo, paraffina liquida, vaselina. 6.2. Incompatibilità Collirio, soluzione: il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. 6.3. Periodo di validità 3 anni, sia per il collirio che per l’unguento oftalmico. Collirio, soluzione: il prodotto non deve essere usato oltre 30 giorni dopo la prima apertura del contenitore Unguento oftalmico: il prodotto non deve essere utilizzato oltre 28 giorni dopo la prima apertura del contenitore 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Collirio, soluzione: conservare a temperatura inferiore a 25°C. Unguento oftalmico: conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere il paragrafo 6.3. Non usare dopo la data di scadenza. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone contagocce in polietilene a bassa densità contenente 5 ml di soluzione. Tubo di alluminio da 3,5 g con punta oftalmica in HDPE/LDPE o in HDPE. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Farma S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano MI Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Collirio, soluzione: AIC n. 025860026 Unguento oftalmico: AIC n. 025860077

9. Data della prima autorizzazionerinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: collirio, soluzione: 20 agosto 1985 unguento oftalmico: 27 luglio 1987 Data del rinnovo più recente: maggio 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

TOBRAL 0,3% gocce auricolari, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 3 mg di tobramicina. Eccipiente con effetti noti: 1 ml di soluzione contiene 0,1 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce auricolari, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche TOBRAL 0,3% gocce auricolari, soluzione è indicato nel trattamento delle infezioni del condotto uditivo esterno causate da batteri sensibili alla tobramicina. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Instillare nel condotto uditivo esterno quattro gocce tre volte al giorno per 5-6 giorni. Durata massima del trattamento: 7 giorni (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Popolazione pediatrica TOBRAL 0,3% gocce auricolari, soluzione non deve essere usato nei bambini di età inferiore o uguale ai 2 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 4.4). Per bambini di età superiore ai 2 anni, TOBRAL 0,3% gocce auricolari, soluzione deve essere utilizzato solo in caso di effettiva necessità e dopo attenta valutazione clinica. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Perforazione nota o sospetta della membrana timpanica. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Nel caso in cui la somministrazione topica di tobramicina si accompagni a trattamento sistemico con antibiotici aminoglicosidici, deve essere attentamente controllata la concentrazione serica totale. In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando TOBRAL gocce auricolari è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. I pazienti dovrebbero essere informati della possibile ototossicità associata all’utilizzo della tobramicina e della necessità di rivolgersi al medico alla comparsa di sintomi quali capogiri, vertigini, tinnito e diminuzione dell’udito a seguito dell’instillazione di TOBRAL. Per diminuire eventuali rischi di ototossicità associati all’uso di gocce otologiche contenenti tobramicina, TOBRAL non deve essere applicato su ferite e ulcerazioni del condotto uditivo esterno e dell’orecchio medio e non deve essere usato per più di 7 giorni. Come per tutti gli antibiotici l’uso prolungato può permettere la crescita di germi resistenti, inclusi i funghi. Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrat

per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica. Si deve usare cautela nel prescrivere TOBRAL a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare. Un più attento controllo medico è richiesto nei pazienti in età avanzata, nei pazienti già in trattamento con aminoglicosidi o con alterata funzionalità renale e soggetti a trattamento concomitante con diuretici a struttura ciclica. Il prodotto non deve essere iniettato. TOBRAL gocce auricolari contiene benzalconio cloruro. Il benzalconio cloruro è irritante, può causare reazioni cutanee locali. TOBRAL gocce auricolari contiene boro. Non somministrare a bambini al di sotto dei 2 anni di età poiché in futuro può compromettere la fertilità. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Non sono state descritte interazioni clinicamente rilevanti con la somministrazione topica auricolare. Non sono stati effettuati studi di interazione. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto sulla fertilità umana dopo somministrazione topica auricolare di TOBRAL. Gravidanza I dati relativi all’uso topico auricolare di tobramicina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo medico. Allattamento Non è noto se la tobramicina sia escreta nel latte materno dopo somministrazione topica otologica. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Il prodotto non deve essere usato durante l'allattamento. Se il medico ritenesse necessario il trattamento, l'allattamento dovrà essere sospeso. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono noti effetti di TOBRAL sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati In seguito alla somministrazione topica di aminoglicosidi si sono verificate reazioni di ototossicità, anche se non è possibile stimare un’incidenza esatta della reazione avversa per la mancanza del denominatore dei pazienti trattati con tobramicina. Raramente si sono manifestati casi di ipersensibilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9. Sovradosaggio Non sono noti casi di sovradosaggio correlati all’uso di TOBRAL.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco terapeutica: otologici, antinfettivi. ATC S02AA La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico isolato da un complesso prodotto dallo Streptomices tenebrarius, attivo su una vasta gamma di patogeni gram-positivi e gramnegativi, in modo particolare su Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa. Lo spettro antimicrobico della tobramicina è paragonabile a quello della gentamicina; comunque essa ha rivelato una migliore attività in vitro e in vivo, in particolare contro lo Pseudomonas, ed inoltre presenta un effetto nefro ed ototossico inferiore rispetto ad altri antibiotici aminoglicosidici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L'ototossicità della tobramicina è paragonabile a quella della gentamicina per la quale si manifesta quando la concentrazione serica supera i 10-12 g/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 della tobramicina somministrata per via endovenosa nel topo è di 118 mg/Kg. Tutti gli antibiotici aminoglicosidici sono potenzialmente ototossici, non solo in seguito a somministrazione parenterale, ma anche dopo applicazione topica su ferite e ulcerazioni, in quanto vengono assorbiti attraverso le membrane mucose e le superfici sierose. La loro ototossicità è dovuta al fatto che tendono ad accumularsi progressivamente nella perilinfa ed endolinfa da cui vengono eliminati lentamente. L'accumulo si verifica prevalentemente quando i livelli plasmatici sono elevati e viene ulteriormente ridotto il loro deflusso nella corrente sanguigna. Ciò fa sì che gli effetti ototossici possano manifestarsi anche dopo che la terapia è stata interrotta. L'entità degli effetti tossici è dovuta al numero di cellule auditive sensoriali distrutte o alterate ed è strettamente collegato al tempo di esposizione al farmaco. Dal momento che con l'età si osserva una naturale diminuzione del numero di tali cellule, i pazienti anziani sono più a rischio. L'ototossicità della tobramicina appare uguale a quella della gentamicina. L'esperienza clinica permette di affermare che raramente si osservano fenomeni di ototossicità correlati all'uso topico di gocce per l'orecchio. Fattori di rischio generalmente riconosciuti sono: età, durata della terapia, dose totale dell'antibiotico, precedente terapia con aminoglicosidici, elevati livelli serici, non perfetta funzionalità renale e concomitante uso di diuretici a struttura ciclica. In conclusione quindi il rischio di effetti ototossici non dovrebbe sussistere con TOBRAL 0,3% gocce auricolari, soluzione in quanto somministrato per via topica, a basso dosaggio giornaliero e per un numero limitato di giorni. Tossicità embrio-fetale, cancerogenesi e mutagenesi. Studi condotti sul ratto e sul coniglio con dosi 33 volte superiori alla dose umana normale sistemica hanno evidenziato che questo antibiotico non è mutageno nè cancerogeno e non esplica effetti tossici a livello embrio-fetale. Studi clinici hanno dimostrato che TOBRAL 0,3% gocce auricolari, soluzione è sicuro ed efficace nell'uso pediatrico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Tyloxapol, acido borico, sodio solfato anidro, sodio cloruro, benzalconio cloruro, acqua depurata. 6.2. Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con le tetracicline. 6.3. Periodo di validità 36 mesi. Il prodotto non deve essere usato oltre 30 giorni dopo la prima apertura del contenitore. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Farma S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano MI Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC: 025860053 Flacone contagocce da 5 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: novembre 1994 Ultimo rinnovo: maggio 2010

10. Data di revisione del testo