TOBRAMICINA SUN

1. Denominazione del medicinale

Tobramicina SUN 300 mg/5 ml soluzione per nebulizzatore

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala da 5 ml contiene tobramicina 300 mg come singola dose. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per nebulizzatore. Soluzione limpida,daincolore agiallina,privadi particelle conpHcompresotra 5,5 e 6,5 e osmolalità tra 135 e 285 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamentoa lungotermine dell'infezione polmonare cronicadovutaa Pseudomonasaeruginosanei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC)a partire dai 6 anni di età. Deve essere tenuta in considerazione la linea guida ufficiale sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Tobramicina SUN è destinato all'uso tramite inalazione e non all'uso parenterale. Posologia La dose raccomandata per adulti e bambini è pari ad una fiala due volte al giorno per un periodo di 28 giorni.L'intervallotrale due dosi deve essere il piùvicinopossibile alle 12 ore e non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia, i pazienti devono interrompere la terapia con tobramicina per i 28 giorni successivi.Si deverispettare unciclodi 28 giorni di terapia,seguitoda28 giorni di interruzione del trattamento. Il dosaggio non è stabilito in base al peso. È previsto che tutti i pazienti ricevano una fiala di Tobramicina SUN (300 mg di tobramicina) due volte al giorno. Studi clinici controllati, condotti per un periodo di 6 mesi usando il seguente regime di dosaggio di tobramicina,hannodimostratoche il miglioramento della funzione polmonare si è mantenuto al di sopra del valore iniziale anche nel corso dei periodi di interruzione di 28 giorni. Regime di dosaggio di tobramicina negli studi clinici controllat

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 2 Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 28 giorni 28 giorni 28 giorni 28 giorni 28 giorni 28 giorni Tobramicina 300 mg due volte al giorno più trattamento standard Trattamento standard Tobramicina 300 mg due volte al giorno più trattamento standard Trattamento standard Tobramicina 300 mg due volte al giorno più trattamento standard Trattamento standard La sicurezzae l'efficacianel trattamentoalungotermine dell’infezione polmonarecronicada Pseudomonas aeruginosa sonostate valutate instudi clinici siacontrollati siainapertofinoa96 settimane (12cicli di terapia),manon sonostate studiate inpazienti di etàinferiore ai 6anni,in pazienti conunvolume espiratorioforzatoin1 secondo(FEV1) <25% o >75% del previsto,oppure in pazienti infettati dacolonie di Burkholderia cepacia. La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Il trattamento con tobramicina deve essere continuato su base ciclica fino a che il medico curante ritengache il paziente tragga benefici dall'inclusione di tobramicina nel regime di trattamento. Nel caso in cui si presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deve considerare l'opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonas aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultati microbiologici, indicanti resistenza al farmaco in vitro, non precludono necessariamente un beneficio clinico per il paziente. Popolazioni speciali Pazienti anziani Ci sonodati insufficienti inquestapopolazione persostenereunaraccomandazione afavore o contro un aggiustamento del dosaggio. Danno renale Non ci sono dati in questa popolazione per sostenere una raccomandazione a favore o contro un aggiustamentodel dosaggiodi tobramicina.Si pregadi fare riferimentoanche alle informazioni sulla nefrotossicità nel paragrafo 4.4 ed alle informazioni sull'escrezione nel paragrafo 5.2. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Dal momento che la tobramicinanonè metabolizzata,nonè previstaunacompromissione epatica dopo esposizione alla tobramicina. Dopo trapianto di organi Non esistono dati adeguati per l'uso di tobramicina in pazienti dopo trapianto di organi. Popolazione pediatrica La sicurezzae l'efficaciadellatobramicinanei bambini di etàinferiore ai 6anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Il contenutodi una fialadeve essereversatonel nebulizzatore e somministratotramite un'inalazione delladuratadi circa 15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabile manuale PARI LC PLUS con un compressore adeguato(velocitàdi somministrazione del farmaco 7,2 mg/min, somministrazione di farmaco totale 115 mg, diametro aerodinamico mediano in massa 4,3 ; distribuzione dell

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 3 dimensione dellegoccioline:D10 1.7 µm, D50 4.7 µm, D90 11.4 µm; dose di particelle fini 48,8 mg/fiala, deviazionestandardgeometrica 2,2). Si considerano adeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatore PARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o una contropressione di 110217 kPa.Perl'utilizzoe lamanutenzione del nebulizzatore e del compressore devono essere seguite le istruzioni del produttore. La tobramicinavieneinalatamentre il paziente è sedutooinpiedi e respira normalmente attraverso il boccagliodel nebulizzatore.Unamollettaperil nasopuòaiutare il paziente arespirare attraversola bocca. Il paziente deve continuare il proprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L'uso di broncodilatatori appropriativacontinuatoasecondadellanecessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie, si raccomanda che vengano assunte nel seguente ordine: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri medicinali inalati ed infine tobramicina. Massima dose giornaliera tollerata La dose massima giornaliera tollerata di tobramicina non è stata stabilita.

4.3 Controindicazioni

La somministrazione di tobramicina è controindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità nota nei confronti di qualsiasi aminoglicoside o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative su gravidanza e allattamento vedere il paragrafo 4.6. La tobramicina deve essere usata con cautela nei pazienti con accertata o sospetta disfunzione renale, uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto. Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina La concentrazione siericadi tobramicinadeve essere monitoratainpazienticondisfunzioneuditiva o renale notao sospetta.Se inun paziente in trattamento con Tobramicina SUN si manifestasse oto o nefrotossicità,laterapiacontobramicinadeve essere interrottafinché la concentrazione sierica non scende al di sotto di 2 µg/ml. Le concentrazioni sieriche di tobramicina devono essere monitorate in pazienti in trattamento concomitante con una terapia di aminoglicosidi per via parenterale (o altri medicinali che possono influenzare l'escrezione renale). Questi pazienti devono essere monitorati in modo clinicamente appropriato. La concentrazione siericadi tobramicina deve essere monitorata attraverso il prelievo di sangue da venae nondallaraccolta di sangue mediante punturadi un dito. La contaminazione della cute delle dita con tobramicina può portare a misurazioni erroneamente aumentate dei livelli sierici del medicinale.Questacontaminazione non può essere completamente evitata lavando le mani prima del test. Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere con l'inalazione di medicinali ed è stato segnalato con tobramicina nebulizzata.Laprimadose di tobramicinadeve essere somministratasottocontrollomedico, usando un broncodilatatore pre-nebulizzazione,se questofagiàparte del trattamentoinattoper il paziente.

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 4 Il FEV1 deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi è evidenza di broncospasmo indottodallaterapiainunpaziente che nonriceve unbroncodilatatore,il testdeve essere ripetutoin un'altra occasione usando un broncodilatatore. L'insorgenza di broncospasmo in presenza di una terapiacon broncodilatatore puòindicare unareazione allergica.Se si sospettaunareazione allergica la tobramicinadeve essere sospesa.Il broncospasmovatrattatonel modoclinicamente appropriato. Disturbi neuromuscolari La tobramicinadeve essere usatacongrande cautelanei pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti quali parkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la miastenia gravis,poiché gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curaro-simile sulla funzione neuromuscolare. Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata alla terapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c'è stata evidenza di nefrotossicità negli studi clinici con tobramicina. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con nota o sospetta disfunzione renale e devono essere controllate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con grave danno renale, creatinina serica >2 mg/dl (176,8 µmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici. L 'attuale pratica clinicasuggerisce che lafunzionalitàrenale di base debbaessere valutata.I livelli di urea e creatinina vanno rivalutati ogni 6 cicli completi di terapia con tobramicina (180 giorni di terapia con aminoglicoside nebulizzato). Vedere anche sopra "Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina". Ototossicità Con l'usodi aminoglicosidi perviaparenterale è stata segnalata ototossicità che si è manifestata sia come tossicità uditiva, che come tossicità vestibolare. La tossicità vestibolare si può manifestare tramite vertigini, atassia o capogiri. Nel corso della terapia con tobramicina, nell'ambito di studi clinici controllati,nonsi è verificataototossicità,misurata in base alla comparsa di perdita di udito o tramite valutazioni audiometriche. Negli studi in aperto e nelle esperienze successive alla commercializzazione,alcunipazienti conunastoriadi uso prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi somministratiperviaendovenosa,hanno manifestato perdita di udito. I pazienti con perditadi uditohanno segnalatodi frequentetinnito.Il medicodeve considerare lapossibilità che gli aminoglicosidi causinotossicitàvestibolaree cocleare edeseguire controlli appropriati dellafunzione uditivanel corsodellaterapiacontobramicina.Nei pazienticonunrischiopredisponente, dovuto ad una precedente terapia con aminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessario considerare l'opportunitàdi accertamenti audiologici primadell'inizio della terapia con tobramicina. La comparsa di tinnito impone cautela, poiché si tratta di un sintomo di ototossicità. Si deve esercitare cautela quando la tobramicina è prescritta a pazienti con disfunzione uditiva o vestibolare notaosospetta.I medici devono considerare una valutazione audiologica per i pazienti che mostrano una qualsiasi evidenza di disfunzione uditiva o che sono a rischio aumentato di disfunzione uditiva. Se il paziente riferisce tinnitooperditadi udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, il medico deve considerare l'opportunità di predisporre accertamenti audiologici. Vedere anche sopra "Monitoraggio della concentrazione sierica di tobramicina". I pazienti con mutazioni del DNA mitocondriale, in particolare con la sostituzione A con G al nucleotide 1555 nel gene 12S rRNA, possono essere a maggiore rischio di ototossicità, anche s

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 5 livelli sierici di aminoglicosidi del paziente rientravano nell’intervallo raccomandato. In caso di anamnesi familiare di sorditàindottadaaminoglicosidi o mutazioni note del DNA mitocondriale nel gene 12S del rRNA, potrebbe essere necessario considerare trattamenti alternativi diversi dagli aminoglicosidi. Emottisi L'inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflesso della tosse. L'uso di tobramicina nei pazienti affettidaemottisi grave inattoè consentitosolamente se i benefici connessi al trattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulteriore emorragia. Resistenza microbica Negli studi clinici, alcuni pazienti sotto terapia con tobramicina hanno mostrato un aumento delle Concentrazioni MinimeInibentidi aminoglicosidiperisolati di P.aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti in trattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati di P. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa (vedere paragrafo 5.1)

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi di interazione con tobramicina. Nell'ambito degli studi clinici, i pazienti che hanno assunto tobramicina contemporaneamente a dornase alfa, β agonisti, corticosteroidi inalatori ed altri antibiotici anti-pseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato un profilo di eventi avversi simile a quello del gruppo di controllo. L'uso concomitante e/osequenzialedi tobramicinaconaltri medicinali potenzialmente neurotossici, nefrotossici o ototossici deve essere evitato. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi alterandole concentrazioni dell'antibioticonel siero e nei tessuti. La tobramicina non deve essere somministratacontemporaneamente adacidoetacrinico,furosemide, urea o mannitolo per via endovenosa. Altri medicinali che sono stati segnalati per aumentare la potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale includono: - Amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixine (rischio di aumentata nefrotossicità); - Composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); - Anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

La tobramicinanondeve essereutilizzatanel corso dellagravidanzae dell'allattamento,ameno che i benefici per la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato. Gravidanza Nonesistonoadeguati dati sull'usodi tobramicinasomministratatramite inalazione adonne gravide. Studi su animali non indicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).Tuttavia,gli aminoglicosidipossonocausare danni al feto(peresempiosordità congenita) quando alte concentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida. Se la tobramicina viene usata nel corso della gravidanza, o se la paziente rimane incinta nel corso della terapia con tobramicina, è necessario informarla del rischio potenziale per il feto. Allattament

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 6 La tobramicina somministrata per via sistemica viene escreta nel latte materno. Non è noto se la somministrazione di tobramicina determini concentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire la rilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolo potenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all'assunzione della tobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con tobramicina. Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in studi su animali dopo somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sullabase delle reazioni avverse del farmaco segnalate, è da considerarsi improbabile la possibilità che la tobramicina influenzi la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Sonostati condotti contobramicinadue studi clinici randomizzati agruppi paralleli,dalladurata di 24 settimane,indoppiocieco,controllativersoplacebo in520 pazienti confibrosi cisticadi età variabile da 6 a 63 anni. Gli eventi avversi più comunemente segnalati (≥10%) negli studi controllati verso placebo con tobramicina sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, malattia polmonare, cefalea,doloreal torace,alteratocolore dell'espettorato,emottisi,anoressia,ridottotest di funzionalità polmonare, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso. La maggioranza degli eventi è stata segnalata con frequenze simili o maggiori nei pazienti in trattamento con placebo. Disfonia e tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati segnalati con maggiorfrequenza nei pazienti trattati con tobramicina, rispettivamente 12,8% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto al 6,5% nel gruppo placebo e 3,1% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l'interruzione della terapia con tobramicina e non sono stati associati ad una perdita permanente di uditocontrollatatramite audiogramma.Il rischiodi tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a tobramicina (vedere paragrafo 4.4 Ototossicità). Riassunto tabulato delle reazioni avverse Negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane e nelle loro fasi di estensione in aperto in trattamento con farmaco attivo, un totale di 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente. La Tabella1 fornisce l'incidenzadi reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento, secondo i seguenti criteri:quelle segnalate conun'incidenza≥2% perpazienti in trattamento con tobramicina, che si verificavano con una frequenza maggiore nel braccio di trattamento tobramicina e valutate come correlate al medicinale in ≥1% dei pazienti. Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA.All'interno di ciascuna classe di sistemi ed organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, partendo dalle più frequenti. All'interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sonoriportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni reazione avversa, viene fornita anche la categoria di frequenza corrispondente, in base alla seguente convenzion

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 7 (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000) molto raro (<1/10.000), incluse segnalazioni isolate. Tabella 1 Reazioni avverse in studi clinici Reazioni avverse Categoria di frequenza Infezioni ed infestazioni Laringite Comune Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare Molto comune Rinite Molto comune Disfonia Molto comune Alterazione del colore dell’espettorato Molto comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malessere Comune Esami diagnostici Test di funzionalità polmonare diminuito Molto comune Poiché ladurata di esposizione allatobramicinaè aumentatanel corsodei due studi di estensione in aperto, l'incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalità polmonare sono sembrate aumentate; tuttavia l'incidenza di disfonia è sembrata diminuita. Complessivamente l'incidenza di eventi avversi correlati allaseguenteclassificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) è diminuita con l'aumentare dell'esposizione allatobramicina:patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali e patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee Reazioni avverse segnalate spontaneamente, presentate di seguito, sono segnalate su base volontariae non è sempre possibile stabilire in modo affidabile la frequenza o la relazione causale con l'esposizione al farmaco. Patologie del sistema nervoso Afonia, disgeusia Patologie dell'orecchio e del labirinto Perdita dell’udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo, dolore orofaringeo, aumento dell'espettorato, dolore toracico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ipersensibilità, prurito, orticaria, eruzione cutanea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Riduzione dell’appetito Negli studi cliniciinapertoe nelle esperienze post-marketingalcuni pazienti conanamnesi di utilizzo prolungatoprecedenteo concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa hanno manifestato la perditadell’udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 8 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

La somministrazione per via inalatoria della tobramicina ne determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio di aerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestione accidentale di tobramicina, la tossicità è improbabile, poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale integro. In caso di somministrazione involontaria di tobramicina per via endovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di un sovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito,vertigini,perditadi acuitàuditiva,difficoltàrespiratoria e/o blocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta deve essere trattata interrompendo immediatamente la somministrazione di tobramicina ed eseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni di tobramicina nel siero possonoessere utilipercontrollare il sovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio deve essere consideratalapossibilitàdi interazionitra farmaci,con alterazioni dellaeliminazione di tobramicinao di altri medicinali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici aminoglicosidici, codice ATC: J01GB01 Meccanismo d’azione La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto dallo Streptomyces tenebrarius. Essa agisce principalmente interrompendo la sintesi proteica, causando così l'alterazione della permeabilitàdellamembranacellulare,laprogressivadisgregazionedell'involucrocellulare ed infine la morte della cellula. La tobramicina svolge un'azione battericida a concentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle che svolgono un'azione inibitoria. Breakpoints I breakpointsdi sensibilitàstabiliti per la somministrazione parenterale della tobramicina non sono appropriati nella somministrazione del farmaco per via aerosolica. L'espettorato di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) possiede un'azione inibitoria sull'attività biologica locale degli aminoglicosidi nebulizzati. Ciò richiede concentrazioni nell'espettorato di tobramicina somministrata tramite aerosol da dieci a venticinque volte superiori alla MIC (concentrazioni minime inibenti), rispettivamente per la soppressione della crescita e per l'attività battericida di P. aeruginosa. In studi clinici controllati, nel 97% dei pazienti che hanno assunto tobramicina,le concentrazioni nell'escreatosonorisultate 10 volte maggiori della più alta MIC per la P. aeruginosa proveniente dai pazienti e nel 95% dei pazienti che hanno ricevuto tobramicina le concentrazioni sonorisultate25volte superiori alle MICpiùelevate.Nellamaggioranzadei pazienti,

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 9 cui ceppi coltivati presentano valori di MIC al di sopra del breakpoint parenterale, si ottengono comunque benefici clinici. Sensibilità In assenzadei breakpointsdi sensibilità convenzionali per la via di somministrazione nebulizzata, si deve usare cautela nel definire gli organismi come sensibili o non sensibili alla tobramicina nebulizzata.Tuttavia, gli studi clinici con tobramicina hanno mostrato che un referto microbiologico indicativo di resistenza al medicinale in vitro non aveva precluso necessariamente un beneficio clinico per il paziente. La maggior parte dei pazienti con isolati di P. aeruginosa con MICs per la tobramicina <128 μg/ml prima del trattamento hanno presentato una migliorata funzione polmonare in seguito al trattamento con tobramicina. Nei pazienti con un isolato di P. aeruginosa con una MIC ≥128 μg/ml primadel trattamento,è meno probabile il manifestarsi di una risposta clinica. Tuttavia, negli studi controllati inconfrontoconplacebo, sette su 13 pazienti (54%) che hanno acquisito isolati con MICs ≥128 μg/ml nel corso dell'usodi tobramicinahanno presentato una migliorata funzione polmonare. Nel corso dell'intera durata di 96 settimane degli studi di estensione, la MIC50 di tobramicina per P. aeruginosa è aumentata da 1 a 2 μg/ml e la MIC90 è aumentata da 8 a 32 μg/ml. In base ai dati in vitro e/oall’esperienzeottenute nell'ambitodi studi clinici,è possibile supporre che gli organismi associati alle infezioni polmonari nella FC rispondano alla terapia con tobramicina nel modo seguente: Sensibile Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Non sensibile Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans Il trattamento con tobramicina nell'ambito di studi clinici ha fatto rilevare un piccolo ma chiaro aumentodelle Concentrazioni Minime Inibenti di tobramicina,amikacinae gentamicina per isolati di P. aeruginosa testati. Ogni 6 mesi aggiuntivi di trattamento hanno prodotto un aumento incrementaledi ampiezzasimile aquelloosservatonei 6mesi degli studi controllati.Il meccanismodi resistenzaall'aminoglicoside piùprevalente osservatonegli isolati di P. aeruginosa di pazienti affetti da FC cronica è l'impermeabilità, definita come una perdita generale di sensibilità a tutti gli aminoglicosidi. P. aeruginosa isolata da pazienti con FC ha anche mostrato di avere una resistenza adattativa agli aminoglicosidi caratterizzata da un ritorno alla sensibilità quando viene sospeso l'antibiotico. Altre informazioni Nonci sonoevidenze che pazienti trattati finoa18 mesi contobramicina abbiano un maggior rischio di acquisire B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans rispetto a pazienti non trattati con tobramicina.Specie di Aspergillus sonostate piùfrequentemente rilevate nell'espettoratodi pazienti che hanno ricevuto tobramicina; tuttavia sequele cliniche come l'Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (ABPA) sono state segnalate raramente e con frequenza simile al gruppo di controllo. I dati clinici di sicurezza ed efficacia nei bambini di età < 6 anni sono insufficienti. In uno studio non controllato in aperto, 88 pazienti con FC (37 pazienti tra 6 mesi e 6 anni di età, 41 pazienti tra 6 e 18 anni di età e 10 pazienti sopra i 18 anni di età) con prima infezione da P. aeruginosa (noncronica),sono stati trattati per 28 giorni con tobramicina. Dopo 28 giorni, i pazient

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 10 sono stati randomizzati 1:1 per interrompere il trattamento (n=45) o per ricevere un ulteriore trattamento di 28 giorni (n=43). L'obiettivoprimarioconsistevanel tempomedioallarecidiva da P. aeruginosa (qualsiasi ceppo) che era rispettivamente di 26,1 e 25,8 mesi peri gruppi di 28 giorni e 56 giorni.Si è riscontrato che il 93% edil 92% dei pazienti eralibero dall'infezione di P. aeruginosa 1 mese dopo la fine del trattamento rispettivamente nei gruppi di 28 giorni e 56 giorni. Non è approvato l'uso di tobramicina con un regime di dosaggio superiore a 28 giorni di trattamento continuo. In unostudiorandomizzato,indoppiocieco,controllatoversoplacebo,51pazienti di etàcompresa tra 3 mesi e inferiore a7 anni con diagnosi confermatadi fibrosi cisticae colonizzazione precoce da P. aeruginosa (definitasiacome primacolturapositivainassoluto,siacome primacolturapositiva dopoalmeno1 anno di colture negative) sonostati trattati con tobramicinaoplacebo,entrambi inalati due volte al giornoper28 giorni utilizzandounnebulizzatore (PARILCPlus).Sonostati esclusi i pazienti trattati negli anni precedenti conterapiaanti-pseudomonas.Intotale sonostati randomizzati 26 pazienti aricevere tobramicinae 25 pazienti aricevere placebo.L’obiettivoprimario era basatosullapercentuale di pazienti senza colonizzazione daP.aeruginosa,valutati mediante colturadi escreato/tamponedellagoladopo completamentodi unperiododi trattamentodi 28 giorni,che è risultata84,6% (22 pazienti su26) per il gruppointrattamentocon tobramicinae 24% (6 pazienti su25) peril gruppo intrattamentocon placebo(p<0,001). La frequenza,il tipoe lagravitàdegli eventi avversi osservati nei bambini di età<7 anni sonostati in lineaconil profilodi sicurezzaconosciutodi tobramicina. L’usodi tobramicinanonè indicatonei bambini di età<6 anni (vedere paragrafo4.2 Posologiae mododi somministrazione). Efficacia clinica Due studi clinici con lo stesso disegno, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso placebo, a gruppi paralleli della durata di 24 settimane (Studio 1 e Studio 2) sono stati condotti in pazienti con fibrosi cistica con P. aeruginosa per supportare la registrazione iniziale avvenuta nel 1999. Questi studi avevano arruolato 520 soggetti che avevano un valore basale di FEV1 compreso tra il 25% e il 75% del loro valore normale previsto. Erano stati esclusi i pazienti di età inferiore a sei anni o che avevanounvalore di creatininaal basale >2 mg/dl o coloronei quali erastata isolatanell'espettorato Burkholderia cepacia.Inquesti studi clinici, 258pazienti sonostati trattati con tobramicina in regime ambulatoriale mediante l'uso di un nebulizzatore riutilizzabile manuale PARI LC PLUSTM con un compressore DeVilbiss® Pulmo-Aide®. In ogni studio,i pazienti trattati con tobramicina hanno manifestato un miglioramento significativo dellafunzionalitàpolmonaree unasignificativariduzionedel numerodi unitàformanti colonie(CFUs, Colony-forming units) di P. aeruginosa nell'espettorato durante i periodi di trattamento. Il FEV1 medio si è mantenuto sopra il basale nei 28 giorni di interruzione del trattamento, sebbene si sia abbastanzainvertitonellamaggiorparte dei casi. La densità batterica dell'espettorato è ritornata al valore basale durante i periodi di interruzione.Riduzioni delladensitàbattericadell'espettorato sono state più piccole in ogni ciclo successivo. I pazienti trattati con tobramicina in media hanno avuto esperienza di meno giorni di ospedalizzazione e hanno richiesto meno giorni di terapia antibiotica per via parenterale antipseudomonas rispetto ai pazienti in placebo. Nell’estensioni in aperto degli studi 1 e 2, sono stati coinvolti 396 pazienti sui 464 che hanno completato uno dei due studi in doppio cieco della durata di 24 settimane. In totale 313, 264 e 120 pazienti hannocompletatoil trattamentocontobramicinaper48, 72 e 96 settimane rispettivamente. La percentuale di declino della funzionalità polmonare è stata significativamente più bassa dop

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 11 l'inizio della terapia con tobramicina rispetto a quanto osservato nei pazienti in trattamento con placebodurate il periododi trattamentorandomizzatoindoppiocieco.Nel modellodi regressione la pendenzastimatadel declino della funzionalità polmonare è stata -6,52% durante il trattamento in cieco con placebo e -2,53% durante il trattamento con tobramicina (p=0,0001).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La tobramicinaè unamolecolacationicapolare che nonattraversafacilmentele membraneepiteliali. Si stima che l'esposizione sistemica alla tobramicina dopo l'inalazione di tobramicina derivi dall'assorbimentopolmonare della frazione di dose erogata ai polmoni poiché la tobramicina non è assorbita in misura apprezzabile quando somministrata per via orale. La biodisponibilità di tobramicinapuòvariare a causa delle differenze individuali nel funzionamento del nebulizzatore e nella patologia delle vie aeree. Concentrazioni nell'espettorato Dieci minuti dopo l'inalazione della prima dose di 300 mg di tobramicina, la concentrazione media della tobramicina nell'espettorato è stata pari a 1,237 μg/g (range: da 35 a 7,414 μg/g). La tobramicina non si accumula nell'espettorato; dopo 20 settimane di terapia a regime con tobramicina,laconcentrazione mediadellatobramicinanell'espettorato 10 minuti dopo l'inalazione è stata pari a 1,154 μg/g (range: da 39 a 8,085 μg/g). È stata osservata un’elevata variabilità delle concentrazioni della tobramicina nell'espettorato. Due ore dopo l'inalazione, le concentrazioni nell'espettorato sono diminuite fino a raggiungere approssimativamente il 14% dei livelli di tobramicina misurati 10 minuti dopo l'inalazione. Concentrazioni sieriche La concentrazione sierica media della tobramicina 1 ora dopo l'inalazione di una dose singola di 300 mg di tobramicinadaparte di pazienti affettidaFCè stata pari a 0,95 μg/ml (range:sottoil limite di quantificazione [BLQ] - 3,62 μg/ml). Dopo 20 settimane di terapia a regime con tobramicina la concentrazione siericadella tobramicina 1 ora dopo il dosaggio è stata pari a 1,05 μg/ml (range: BLQ - 3,41 μg/ml).A confronto:il piccodelle concentrazioni doposomministrazioneperviaendovenosa o intramuscolare di unadose singola di tobramicina da 1,5 a 2 mg/kg normalmente ha un range da 4 a 12 μg/ml. Distribuzione A seguitodellasomministrazionedi tobramicina,la tobramicina rimane concentrata principalmente nelle vie aeree. Meno del 10% della tobramicina si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione La tobramicina non viene metabolizzata ed è escreta principalmente immodificata nelle urine. Eliminazione L'eliminazione della tobramicina somministrata tramite inalazione non è stata studiata. A seguito della somministrazione endovenosa, la tobramicina viene eliminata principalmente attraversola filtrazione glomerulare del farmacoimmodificato. L'apparente emivita terminale della tobramicinanel sierodopo l'inalazione di una dose singola di 300 mg è stata di 3 ore in pazienti con fibrosi cistica. Ci si aspettache la funzionalitàrenale siainfluenzata dall'esposizione alla tobramicina, tuttavia non sonodisponibili dati su pazienti con creatinina sierica di 2 mg/dl (176,8 µmol/l) o superiore o azoto ureico nel sangue (BUN) di 40 mg/dl o superiore perché non sono stati inclusi negli studi clinici. Probabilmente latobramicinache nonviene assorbitadopolasomministrazionedi tobramicinaviene eliminata principalmente con l'espettorato.

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 12

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici rivelano che il principale rischio per gli esseri umani, basato su studi di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità o tossicità della riproduzione, consiste in nefro e ototossicità. Negli studi di tossicità per dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzioni vestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici di tobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili tramite inalazione alla dose clinicamente raccomandata. Studi di cancerogenecità con tobramicina inalata non hanno aumentato l'incidenza di qualsiasi varietà di tumore. La tobramicina non ha mostrato alcun potenziale genotossico in una batteria di test di genotossicità. Non sono stati effettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicina somministrata per via inalatoria,malasomministrazione sottocutedurante l'organogenesi della dose di 100 mg/kg/die nel ratto e della massima dose tollerata di 20 mg/kg/die nel coniglio, non si è rivelata teratogena. La teratogenicità non può essere valutata a più alte dosi (uguali o maggiori di 40 mg/kg/die) per via parenterale nel conigliopoiché queste hanno provocatotossicitàmaternae aborto. Durante gli studi non clinici di tossicità riproduttiva con tobramicina non è stata valutata l'ototossicità nella prole. Tenendo conto dei dati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità (ad es. ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. La somministrazione sottocutanea di tobramicina fino a 100 mg/kg non ha influenzato il comportamento dell'accoppiamento o causato compromissione della fertilità nei ratti maschi o femmine.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido solforico (E513) (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (E524) (per la regolazione del pH) Azoto (E941)

6.2 Incompatibilità

In assenzadi studi di compatibilità,questomedicinale non deve essere miscelato nel nebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità

2 anni Solo monouso. Il contenuto dell'intera fiala deve essere utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vedere paragrafo 6.6). Eliminare il contenuto residuo.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare infrigoriferoa2 - 8 °C. Conservare nellaconfezioneoriginale perproteggere il medicinale dalla luce. Una voltatolti dal frigorifero, ose unfrigoriferonon è disponibile,i sacchetti contenenti Tobramicina SUN (intatti o aperti) possono essere conservati fino a 25 °C per un periodo massimo di 28 giorni.

IT-Tobramicina SUN_SPC_R001 13

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TobramicinaSUN 300 mg/5 ml è confezionatain fiale di polietilene a bassa densità pronte per l'uso contenenti 5ml di soluzione danebulizzare.Le fialesonoconfezionatein sacchetti di alluminio, ogni sacchetto contiene 4 fiale che corrispondono a 2 giorni di trattamento. Confezioni da 56, 112 o 168 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il contenutodell'interafiala deve essere usato immediatamente dopo l'apertura e la soluzione non utilizzata deve essere scartata. Le fiale aperte non devono mai essere conservate per un loro riutilizzo. La soluzionedelle fiale di Tobramicina SUN è normalmente incolore o di colore giallino, ma questo puòvariare e qualche voltapuòessere di ungiallopiùscuro;ciònon indicaunaperdita di attività del prodotto se lo stesso è stato conservato come raccomandato. Il medicinale nonutilizzatoe i rifiuti derivatidatale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044611010 - "300 Mg/5 Ml SoluzionePerNebulizzatore"56 Fiale InLdpe Da 5 Ml 044611022 - "300 Mg/5 Ml SoluzionePerNebulizzatore"112 Fiale InLdpe Da 5 Ml 044611034 - "300 Mg/5 Ml Soluzione Per Nebulizzatore" 168 Fiale In Ldpe Da 5 Ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 luglio 2017 Data del rinnovo più recente: 21 dicembre 2021

10. Data di revisione del testo