TRAMADOLO E PARACETAMOLO AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo 37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 37,5 mg di tramadolo cloridrato e 325 mg di paracetamolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, di forma oblunga, biconvesse, con impresso “I 03” su un lato e lisce sull’altro lato. Le dimensioni sono circa mm 15,5 x mm 6,35.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Le compresse di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo sono indicate per il trattamento sintomatico del dolore da moderato a grave. L’uso delle compresse di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo deve essere riservato a quei pazienti nei quali, per il trattamento del dolore da moderato a grave, è richiesta l’associazione di tramadolo e paracetamolo (vedere anche paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni) L’uso di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo deve essere riservato a quei pazienti nei quali, per il trattamento del dolore da moderato a grave, è richiesta l’associazione di tramadolo e paracetamolo. La dose deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità del singolo paziente. Per l’analgesia, il dosaggio iniziale raccomandato è di 2 compresse di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo. Se necessario, potrà essere aumentato il numero di somministrazioni, fino a 8 compresse al giorno (equivalenti a 300 mg di tramadolo e 2600 mg di paracetamolo). L’intervallo fra le somministrazioni non deve essere inferiore a 6 ore. Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo non deve essere in alcun caso somministrato per un periodo di tempo superiore a quello strettamente necessario (vedere anche paragrafo 4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Se, data la natura e la gravità della malattia, è richiesto un trattamento ripetuto o a lungo termine con Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo, deve essere effettuato un monitoraggio attento e regolare (con periodi di interruzione del trattamento, quando possibile), in modo da valutare se sia necessaria la continuazione della terapia.

Bambini La sicurezza e l’efficacia di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 12 anni. Quindi, il trattamento in questa popolazione va evitato. Pazienti anziani In tali soggetti può essere utilizzato il dosaggio usuale, sebbene sia stato osservato che in soggetti volontari di età superiore a 75 anni, l’emivita di eliminazione di tramadolo sia aumentata del 17% dopo somministrazione orale. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, si raccomanda che il minimo intervallo fra la somministrazione di due dosi sia non inferiore a 6 ore, questo a causa della presenza di tramadolo. Insufficienza renale A causa della presenza di tramadolo, va evitato l’uso di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min). Nei casi di moderata insufficienza renale (clearance della creatinina tra 10 e 30 ml/min), gli intervalli di somministrazione devono essere aumentati a 12 ore. Poiché tramadolo viene rimosso molto lentamente attraverso l’emodialisi o l’emofiltrazione, ai fini del mantenimento dell’analgesia, la somministrazione successiva alla dialisi, non è generalmente richiesta. Insufficienza epatica Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo non deve essere usato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). In caso di moderata compromissione deve essere attentamente considerato il prolungamento dell’intervallo di somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere, con una sufficiente quantità di liquido. Non devono essere rotte o masticate. Obiettivi del trattamento e sospensione Prima di iniziare il trattamento con [nome del prodotto], deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi dello stesso, nonché un piano per la conclusione del trattamento, in conformità con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, vi deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerarne l’interruzione e, se necessario, aggiustarne la posologia. Quando un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità a tramadolo, paracetamolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1); - intossicazione acuta da alcol, farmaci ipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o sostanze psicotrope; - Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con inibitori di monoaminossidasi o entro 2 settimane dalla loro sospensione (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione); - grave compromissione epatica; - epilessia non controllata dal relativo trattamento (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze: - Negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 12 anni. Non deve essere superato il dosaggio massimo di 8 compresse di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo. Al fine di evitare problemi di sovradosaggio accidentale, si deve ricordare al paziente di non superare il dosaggio raccomandat

di non utilizzare contemporaneamente altri farmaci contenenti paracetamolo (inclusi i prodotti da banco) o tramadolo cloridrato senza il parere di un medico. - In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min), l’uso di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo va evitato. - In pazienti con grave compromissione epatica, Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo non deve essere usato (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di un sovradosaggio di paracetamolo è maggiore in pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica. In caso di moderata compromissione, deve essere attentamente considerato il prolungamento dell’intervallo di somministrazione. - Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo va evitato in caso di grave insufficienza respiratoria. - Tramadolo non è adatto per il trattamento sostitutivo in pazienti con dipendenza da oppioidi. Tramadolo, sebbene sia un agonista degli oppioidi, non è in grado di bloccare i sintomi di astinenza da morfina. - Sono state osservate convulsioni in pazienti sensibili in trattamento con tramadolo, o in trattamento con farmaci che abbassano la soglia convulsiva, in particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici ad azione centrale o anestetici locali. I pazienti epilettici con un buon controllo farmacologico o i pazienti soggetti a convulsioni devono essere trattati con Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo solo se assolutamente necessario. Sono state osservate convulsioni in pazienti in trattamento con tramadolo alle dosi consigliate. Il rischio può aumentare se le dosi consigliate di tramadolo superano il limite massimo di dose previsto. - Va evitato l’uso contemporaneo di oppioidi agonisti-antagonisti (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione). Rischi derivanti dall’uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: L’uso concomitante di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo e medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali deve essere riservata ai pazienti per i quali non siano disponibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chiunque si prenda cura di loro al fine di renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) Si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD) in seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi come [nome del prodotto]. L'uso ripetuto di [nome del prodotto] può portare all'OUD. La somministrazione di dosi elevate e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di |nome del prodotto] può provocare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con [nome del prodotto] e nel corso del trattamento, si devono concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, si deve anche informare il paziente sui rischi e sui sintomi dell’OUD. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico.

Si dovranno monitorare i pazienti per individuare eventuali segnali di un comportamento di ricerca di sostanza da abuso (ad es. richieste di nuove somministrazioni troppo ravvicinate), in particolare nei pazienti a rischio aumentato. Ciò include un riesame per individuare un uso concomitante di oppioidi e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in considerazione la consultazione con uno specialista delle dipendenze. Precauzioni d’impiego La necessità clinica di un trattamento analgesico deve essere regolarmente valutata (vedere sezione 4.2). Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo deve essere usato con cautela in pazienti con trauma cranico, in pazienti con tendenza agli attacchi convulsivi, disturbi del tratto biliare, in stato di shock, con alterazioni dello stato di coscienza per cause sconosciute, con disturbi del centro del respiro o della funzione respiratoria, o con un aumento della pressione endocranica. Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. In alcuni pazienti il sovradosaggio di paracetamolo può causare tossicità epatica. Sintomi da astinenza, simili a quelli che si verificano durante l’interruzione degli oppiacei, possono verificarsi anche alle dosi terapeutiche e per trattamenti a breve termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi da astinenza possono essere evitati al momento dell’interruzione del trattamento attraverso una graduale riduzione della dose, in particolare dopo periodi di trattamento prolungati. Raramente sono stati osservati casi di dipendenza e di abuso (vedere paragrafo 4.8). In uno studio, riguardante la somministrazione di tramadolo durante l’anestesia generale effettuata con enflurano e ossido d’azoto, è stato osservato un aumento dei ricordi intra-operatori. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, deve essere evitato l’uso di tramadolo in corso di anestesia leggera. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana / Etiope 29% Afroamericana da 3,4 a 6,5% Asiatica da 1,2 a 2% Caucasica da 3,6 a 6,5% Greca 6,0% Ungherese 1,9% Nordeuropea da 1 a 2% Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.

Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale. Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Eccipienti: Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

È controindicato l’uso concomitante con: • Inibitori non selettivi delle monoaminossidasi (MAO) Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, sudorazione, tremori, confusione e anche coma. • Inibitori selettivi delle monoaminossidasi-A Estrapolazione da inibitori non selettivi delle monoaminossidasi.

Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, sudorazione, tremori, confusione e anche coma. • Inibitori selettivi delle monoaminossidasi-В Sintomi da eccitazione centrale che evocano una sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, sudorazione, tremori, confusione e anche coma. In caso di recente terapia con MAO inibitori, devono trascorrere 2 settimane prima del trattamento con tramadolo. Va evitato l’uso concomitante con: • Alcol. L’alcol aumenta l’effetto sedativo degli analgesici oppioidi. L’effetto sul livello di attenzione può rendere pericolosa la guida di veicoli o l’uso di macchinari. Evitare l’assunzione di bevande alcoliche e di medicinali contenenti alcol. • Carbamazepina ed altri induttori enzimatici Rischio di riduzione dell’efficacia e di una minor durata d’azione, dovuta a diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tramadolo. • Oppioidi agonisti-antagonisti (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) Riduzione dell’effetto analgesico conseguente al blocco competitivo dei recettori, con rischio di comparsa di sindrome da astinenza. Usi concomitanti che devono essere tenuti in considerazione: • L’uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaci serotoninergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), antidepressivi triciclici e mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). • Altri derivati oppioidi (compresi i farmaci antitussivi e i trattamenti sostitutivi), benzodiazepine e barbiturici. L’aumentato rischio di depressione respiratoria può essere fatale nei casi di sovradosaggio. • Altri depressivi del sistema nervoso centrale, quali altri derivati degli oppioidi (compresi i farmaci antitussivi e i trattamenti sostitutivi), barbiturici, benzodiazepine, altri ansiolitici, ipnotici, antidepressivi sedativi, antistaminici sedativi, neurolettici, farmaci antiipertensivi ad azione centrale, talidomide e baclofen. Tali farmaci possono causare un aumento della depressione. L’effetto sullo stato di attenzione per la guida di veicoli e l’uso di macchinari, può risultare pericoloso. • Quando clinicamente appropriato, deve essere effettuata la valutazione periodica del tempo di protrombina quando l’associazione di tramadolo e paracetamolo viene somministrata contemporaneamente a composti simili a farfari, a causa delle osservazioni che hanno evidenziato un aumento del tempo di protrombina. • Altri farmaci noti per la capacità di inibire l’enzima CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo di tramadolo (N-demetilazione) e, probabilmente, anche il metabolismo del metabolita attivo O-demetilato. L’importanza clinica di tale interazione non è stata studiata. • I farmaci che riducono la soglia di crisi convulsive, quali bupropione, antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici e neurolettici. L’uso contemporaneo di tramadolo con tali farmaci può aumentare il rischio di convulsioni. La velocità di assorbimento di paracetamolo può essere incrementata da metoclopramide o domperidone e l’assorbimento ridotto da colestiramina. • In un limitato numero di studi, la somministrazione preo post-operatoria dell’antiemetico ondansetron, antagonista del recettore 5-HT3, ha aumentato la necessità di tramadolo nei pazienti con dolore post-operatorio. Medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati:

L’uso concomitante di oppioidi con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) e medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione profonda, depressione respiratoria, ipertensione, coma e morte, a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo è un’associazione fissa di principi attivi che include tramadolo, pertanto non deve essere usato durante la gravidanza. • Dati riguardanti il paracetamolo Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. • Dati riguardanti il tramadolo Tramadolo non deve essere usato in gravidanza in quanto non sono disponibili evidenze adeguate per stabilirne la sicurezza nelle donne in gravidanza. Tramadolo somministrato prima o durante il parto non influenza la motilità uterina. Nei neonati può modificare la frequenza respiratoria in modo, generalmente, non clinicamente rilevante. Durante la gravidanza, il trattamento a lungo termine può portare a sintomi da astinenza nel neonato dopo la nascita, come conseguenza dell’assuefazione. Allattamento Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo è un’associazione fissa di principi attivi che includono tramadolo, pertanto non deve essere somministrato durante l’allattamento. • Dati riguardanti il paracetamolo Paracetamolo viene escreto nel latte materno ma non in quantità clinicamente rilevanti. I dati pubblicati disponibili non portano a controindicare l’allattamento in donne che utilizzano medicinali contenenti paracetamolo, come unico ingrediente. • Dati riguardanti il tramadolo Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo. Fertilità La sorveglianza successiva alla commercializzazione non induce a pensare ad effetti di tramadolo sulla fertilità. Gli studi sugli animali non evidenziano effetti di tramadolo sulla fertilità. Nessuno studio sulla fertilità è stato realizzato utilizzando la combinazioni di tramadolo e paracetamolo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tramadolo può causare sonnolenza o vertigini, che possono essere aggravate dall’alcol o da altri farmaci ad azione depressiva sul SNC.

Se il paziente accusa tali effetti, non deve guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante gli studi clinici effettuati con l’associazione tramadolo/paracetamolo sono stati nausea, vertigini e sonnolenza, osservati in più del 10% di pazienti. Patologie cardiovascolari • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): ipertensione, palpitazioni, tachicardia, aritmia. Patologie del sistema nervoso centrale e periferico • Molto comuni (≥1/10): vertigini, sonnolenza. • Comuni (da ≥1/100 a <1/10): cefalea, tremori. • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): contrazioni muscolari involontarie, parestesie, tinnito. • Rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000): atassia, convulsioni, sincope, disturbi del linguaggio. Disturbi psichiatrici • Comuni (da ≥1/100 a <1/10): confusione, alterazioni dell’umore (ansia, nervosismo, euforia), disturbi del sonno. • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): depressione, allucinazioni, incubi, amnesia. • Rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000): farmaco-dipendenza. Sorveglianza successiva alla commercializzazione Molto rari (<1/10.000): abuso. Patologie dell’occhio • Rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000): visione annebbiata, miosi, midriasi. Patologie respiratorie • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): dispnea. • Frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili): singhiozzo. Patologie gastrointestinali • Molto comuni (≥1/10): nausea. • Comuni (da ≥1/100 a <1/10): vomito, stitichezza, bocca secca, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza. • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): disfagia, melena. Patologie epatobiliari • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): aumento delle transaminasi epatiche. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo • Comuni (da ≥1/100 a <1/10): sudorazione, prurito. • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): reazioni cutanee (per es. irritazione, orticaria). Patologie renali e urinarie • Non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100): albuminuria, disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria). Intero organismo • Non comuni (da ≥1/1000 a < 1/100): brividi, vampate di calore, dolore toracico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione • Non nota: ipoglicemia.

Sebbene non siano stati osservati durante gli studi clinici, non si può escludere la comparsa dei seguenti effetti indesiderati relativi alla somministrazione di tramadolo o paracetamolo: Tramadolo • Ipotensione posturale, bradicardia, collasso (tramadolo). • La sorveglianza successiva alla commercializzazione di tramadolo ha rivelato rare alterazioni dell’effetto di warfarin, incluso l’aumento del tempo di protrombina. • Casi rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000): reazioni allergiche con sintomi respiratori (per esempio dispnea, broncospasmo, difficoltà respiratoria, edema angioneurotico) e anafilassi. • Casi rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000): alterazione dell’appetito, debolezza muscolare e depressione respiratoria. • Dopo somministrazione di tramadolo, potrebbero comparire effetti indesiderati di tipo psichico, con variabilità individuale in termini di intensità e natura (in funzione della personalità e della durata della terapia). Tali effetti comprendono alterazioni dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), dell’attività (generalmente soppressione, occasionalmente aumento) e delle capacità cognitive e sensoriali (per es., disturbi del comportamento decisionale e della percezione). • È stato osservato peggioramento dell’asma anche se una relazione causale non è stata stabilita. • Possono comparire sintomi da astinenza, simili a quelli che si verificano con l’interruzione degli oppioidi: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. • Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sindrome da serotonina. Altri sintomi osservati molto raramente, quando tramadolo cloridrato viene bruscamente interrotto, includono: attacchi di panico, grave ansia, allucinazioni, parestesia, tinnito e sintomi insoliti a livello del Sistema Nervoso Centrale. Paracetamolo • Gli effetti indesiderati di paracetamolo sono rari ma possono comparire sintomi da ipersensibilità incluso irritazione cutanea. Sono stati segnalati casi di discrasia ematica, comprese trombocitopenia ed agranulocitosi, ma certamente non correlate a paracetamolo. • Sono stati riferiti numerosi casi che suggeriscono che paracetamolo possa determinare ipoprotrombinemia quando somministrato contemporaneamente a farmaci warfarino-simili. In altri studi il tempo di protrombinemia non si è modificato. • Sono stati osservati casi molto rari di gravi reazioni cutanee. • Non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili): acidosi metabolica con gap anionico elevato. Descrizione di reazioni avverse selezionate Acidosi metabolica con gap anionico elevato In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Dipendenza da farmaco L’uso ripetuto di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo può portare alla dipendenza da farmaco, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza dal farmaco può variare in base ai fattori di rischio individuali del paziente, alla dose e alla durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agl

operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo è un’associazione fissa di principi attivi. In caso di sovradosaggio, i sintomi possono includere segni e sintomi di tossicità da tramadolo, paracetamolo o da entrambi. Sintomi da sovradosaggio di tramadolo: In linea di principio, l’intossicazione da tramadolo può determinare sintomi simili a quelli degli altri farmaci analgesici ad azione centrale (oppioidi). Questi includono in particolare miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. È stata riferita anche la sindrome da serotonina. Sintomi da sovradosaggio di paracetamolo: Il sovradosaggio può essere particolarmente problematico nei bambini. I sintomi da sovradosaggio di paracetamolo durante le prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può manifestarsi dopo 12-48 ore dall’ingestione. Possono comparire alterazioni del metabolismo glucidico ed acidosi metabolica. In caso di grave avvelenamento, l’insufficienza epatica può progredire fino a encefalopatia, coma e morte. Può svilupparsi insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta, anche in assenza di grave danno epatico. Sono state osservate aritmia cardiaca e pancreatite. Negli adulti sono possibili danni epatici dopo assunzione di 7,5-10 g o più di paracetamolo. Va considerato che eccessive quantità di un metabolita tossico (di norma adeguatamente detossificato dal glutatione, dopo assunzione di dosi normali di paracetamolo), si legano in modo irreversibile al tessuto epatico. Trattamento d’emergenza: - Trasferimento immediato in una unità specializzata. - Mantenimento delle funzioni respiratoria e circolatoria. - Prima di iniziare il trattamento, il prima possibile dopo il sovradosaggio, è necessario prelevare un campione di sangue per dosare la concentrazione plasmatica di paracetamolo e tramadolo ed effettuare i test epatici. - Eseguire test epatici all’inizio (del sovradosaggio) e ripeterli ogni 24 ore. Si osserva solitamente un aumento degli enzimi epatici (ASAT, ALAT), che si normalizza dopo una o due settimane. - Favorire lo svuotamento gastrico mediante vomito (se il paziente è cosciente) con stimolanti o lavanda gastrica. - Devono essere instaurate tutte le misure di supporto quali il mantenimento della pervietà delle vie aeree e supporto alla funzione cardiocircolatoria. deve essere utilizzato naloxone per antagonizzare la depressione respiratoria; le convulsioni possono essere controllate con diazepam. - Tramadolo viene eliminato solo in minima parte dall’emodialisi o dall’emofiltrazione. Quindi, emodialisi ed emofiltrazione, da sole, non sono adatte per la disintossicazione ed il trattamento dell’intossicazione acuta da Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo. L’intervento immediato è essenziale per il trattamento dei casi di sovradosaggio da paracetamolo. Nonostante la mancanza di significativi sintomi precoci, il paziente deve essere trasferito urgentemente in ospedale per immediati controlli medici. Adulti ed adolescenti che abbiano ingerito circa 7,5 gr. o più di paracetamolo nelle precedenti 4 ore o bambini che abbiano ingerito dosi pari o superiori a 150 mg/kg di paracetamolo, devono essere sottoposti a lavanda gastrica. Le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo devono essere dosate dopo 4 ore dall’avvenuto sovradosaggio per poter valutare il rischio di sviluppo di danni epatici (utilizzando il nomogramma per il sovradosaggio di paracetamolo). Può essere necessaria la somministrazione di metionina per via orale o di N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa, questo può avere un effetto favorevole al massimo entro 48 ore dall’avvenuto sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di NAC fornisce la massima efficacia quando viene iniziata entro 8 ore dall’ingestione del sovradosaggio. Comunque, NAC deve essere somministrato anche se sono trascorse pi

di 8 ore dal sovradosaggio e continuato per un intero ciclo di terapia. Il trattamento con NAC deve essere iniziato immediatamente quando si sospetta un sovradosaggio massivo. Devono essere disponibili le generali misure di supporto. Indipendentemente dalla quantità di paracetamolo ingerita, l’antidoto per paracetamolo, NAC, deve essere somministrato, per via orale o endovenosa, il più presto possibile, se possibile entro 8 ore dal sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: tramadolo e paracetamolo. Codice ATC: N02AJ13. ANALGESICI Tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Tramadolo è un agonista puro, non selettivo, dei recettori oppioidi ,  e  con una più elevata affinità per i recettori . Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione di noradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina. Tramadolo ha un effetto anti-tosse. A differenza della morfina, il tramadolo nell’ampio intervallo di dosi analgesiche non deprime la funzione respiratoria. Analogamente, non risulta alterata la motilità gastrointestinale. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente lievi. La potenza di tramadolo è considerata pari a 1/10 -1/6 rispetto a quella della morfina. L’esatto meccanismo dell’azione analgesica di paracetamolo è sconosciuto e può comprendere effetti centrali e periferici. Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo si posiziona al II gradino della scala OMS per il dolore e deve essere somministrato secondo prescrizione medica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tramadolo è somministrato in forma racemica. Sia gli enantiomeri [-] e [+] di tramadolo che il suo metabolita M1 sono rilevabili nel sangue. Sebbene tramadolo sia rapidamente assorbito dopo la somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) rispetto al paracetamolo. Dopo singola somministrazione orale di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo (37,5 mg/325 mg), i picchi di concentrazione plasmatica sono pari a 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 4,2 g/ml (paracetamolo) e sono raggiunti, rispettivamente, dopo 1,8 h [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 0,9 h (paracetamolo). L’emivita media di eliminazione (t½) è pari a 5,1/4,7 h [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 2,5 h (paracetamolo). Durante gli studi di farmacocinetica condotti su volontari sani non sono state osservate modificazioni significative dei parametri farmacocinetici di ogni singolo principio attivo, dopo somministrazione orale singola e ripetuta di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo. Assorbimento Tramadolo in forma racemica è assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità media assoluta di una dose singola di 100 mg è approssimativamente del 75%. Dopo somministrazioni ripetute, la biodisponibilità aumenta e raggiunge approssimativamente il 90%. Dopo somministrazione di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo l’assorbimento orale di paracetamolo è rapido e pressoché completo ed avviene prevalentemente nell’intestino tenue. Il picco della concentrazione plasmatica di paracetamolo viene raggiunto entro 1 ora e non viene modificato dalla contemporanea somministrazione di tramadolo.

La somministrazione orale di Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo con il cibo non ha significativi effetti sul picco di concentrazione plasmatica e sulla velocità di assorbimento sia di tramadolo che di paracetamolo; pertanto Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Distribuzione Tramadolo ha un’alta affinità per i tessuti (Vd = 203 ± 40 l). Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 20%. Paracetamolo appare ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti ad eccezione di quello adiposo. Il suo volume di distribuzione apparente è di circa 0,9 l/Kg. Una porzione relativamente piccola (~20%) di paracetamolo si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Tramadolo è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose è escreta nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose è escreta sotto forma di metaboliti. Tramadolo è trasformato nel metabolita M1 attraverso O-demetilazione (catalizzata dall’enzima CYP2D6), e nel metabolita M2 attraverso una N-demetilazione (catalizzata dall’enzima CYP3A). M1 viene ulteriormente metabolizzato attraverso N-demetilazione e coniugazione con acido glucuronico. L’emivita di eliminazione plasmatica di M1 è di 7 ore. Il metabolita M1 ha attività analgesica ed è più potente della molecola da cui proviene. La concentrazione plasmatica di M1 è molto inferiore a quella di tramadolo ed è improbabile che l’effetto clinico si modifichi dopo somministrazioni ripetute. Paracetamolo viene prevalentemente metabolizzato nel fegato attraverso 2 principali vie: glucuronidazione e sulfazione. La seconda via può essere rapidamente saturata a dosi superiori di quelle terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P 450 ad un intermedio attivo (Nacetilbenzochinoneimina) che, nelle normali condizioni d’uso, viene rapidamente detossificato dal glutatione ridotto ed escreto con le urine coniugato a cisteina e acido mercapturico. Comunque, in caso di massivo sovradosaggio, la quantità di questo metabolita aumenta. Eliminazione Tramadolo ed i suoi metaboliti sono eliminati prevalentemente dai reni. L’emivita di paracetamolo è approssimativamente di 2-3 ore nell’adulto. L’emivita è più breve nei bambini e leggermente più lunga nei neonati e nei pazienti cirrotici. Paracetamolo è eliminato principalmente a seguito della formazione, dosedipendente, di derivati glucuroe sulfo-coniugati. Una quantità inferiore al 9% di paracetamolo è escreta immodificata con le urine. In caso di insufficienza renale, l’emivita di entrambi i componenti è prolungata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati eseguiti studi preclinici con l’associazione fissa (tramadolo e paracetamolo) per valutarne gli effetti carcinogenici o mutageni o i suoi effetti sulla fertilità. Nella prole di ratti trattati con l’associazione tramadolo/paracetamolo per via orale, non sono stati osservati effetti teratogeni attribuibili al farmaco stesso. È stato dimostrato che l’associazione tramadolo/paracetamolo è embriotossica e fetotossica nel ratto a dosi tossiche per la madre (50/434 mg/kg tramadolo/paracetamolo), pari, cioè, a 8,3 volte la dose massima terapeutica nell’uomo. Non sono stati dimostrati effetti teratogeni a questa dose. La tossicità per l’embrione ed il feto determina una diminuzione del peso fetale e un aumento del numero di costole soprannumerarie. Dosi inferiori, che possono causare un effetto tossico meno grave nella madre (10/87 e 25/217 mg/kg tramadolo/paracetamolo) non hanno causato effetti tossici nell’embrione o nel feto. I risultati degli studi standard di mutagenesi non hanno rilevato un potenziale rischio genotossico di tramadolo nell’uomo.

I risultati dei tests di carcinogenesi non suggeriscono un potenziale rischio di tramadolo nell’uomo. Studi condotti sugli animali con dosi di tramadolo estremamente elevate, hanno evidenziato effetti su sviluppo degli organi, ossificazione e mortalità neonatale, associati a tossicità materna. La fertilità, la capacità riproduttiva e lo sviluppo dei neonati non risultano modificati. Tramadolo attraversa la barriera placentare. Sulla fertilità nessun effetto è stato osservato, dopo somministrazione orale di tramadolo con dosaggi fino a 50 mg/Kg nei ratti maschi e 75 mg/Kg nei ratti femmina. Numerosi studi hanno dimostrato che paracetamolo non presenta rischi genotossici rilevanti a dosi terapeutiche (cioè non tossiche). Studi a lungo termine in ratti e topi non hanno evidenziato, per paracetamolo, effetti cancerogeni rilevanti a dosaggi non epatotossici. Studi sugli animali e la grande esperienza clinica dimostrano che non vi sono evidenze di tossicità riproduttiva. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Eccipienti

Nucleo della compressa: Amido di mais Cellulosa polverizzata Sodio amido glicolato (tipo A) Amido pregelatinizzato Magnesio stearato. Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ferro ossido giallo (E172) Polisorbato 80

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Tramadolo e Paracetamolo Aurobindo compresse rivestite con film è disponibile in confezioni contenenti blister in PVC/PVdC-foglio d’alluminio e in contenitore di colore bianco opaco in HPDE, con chiusura in polipropilene.

Confezioni: Confezione in blister: 10, 20, 30, 60, 90 e 100 compresse rivestite con film. Confezione in HDPE: 30, 250 e 1000 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l., via San Giuseppe 102 - 21047 Saronno (VA)

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

044323018 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister PVC/PVDC/Al 044323020 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al 044323032 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 044323044 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/PVDC/Al 044323057 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC/Al 044323069 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 044323071 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in flacone HDPE 044323083 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 250 compresse in flacone HDPE 044323095 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 1000 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10/02/2017 Data del rinnovo più recente: 16/12/2017

10. Data di revisione del testo