TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG

1. Denominazione del medicinale

TRAMADOLO E PARACETAMOLO EG37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 37,5 mg di tramadolo cloridrato e 325 mg di paracetamolo. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 0,34 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, oblunga, biconvessa e liscia su entrambi i lati.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Tramadolo/paracetamolo è indicato per il trattamento sintomatico del dolore da moderato a grave negli adulti e negli adolescenti con più di 12 anni. L’uso di Tramadolo/Paracetamolo deve essere limitato a quei pazienti nei quali per il trattamento del dolore da moderato a severo è considerata necessaria l’utilizzazione della combinazione a base di tramadolo e paracetamolo (vedere anche paragrafo 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti ed adolescenti (a partire dai 12 anni di età) L’uso di Tramadolo/Paracetamolo deve essere limitato a quei pazienti nei quali per il trattamento del dolore da moderato a grave è considerata necessaria l’utilizzazione della combinazione a base di tramadolo e paracetamolo. Il dosaggio deve essere individualmente adattato all’intensità del dolore e alla risposta del singolo paziente. Generalmente, deve essere considerato il dosaggio efficace più basso per ottenere l’effetto analgesico. Il dosaggio iniziale raccomandato di TRAMADOLO E PARACETAMOLO EGè di 2 compresse rivestite con film. Se necessario, potrà essere somministrato un dosaggio addizionale che non deve superare le 8 compresse rivestite con film al giorno (equivalenti a 300 mg di tramadolo e 2600 mg di paracetamolo). L’intervallo fra le somministrazioni non deve essere inferiore a 6 ore. Tramadolo/Paracetamolo, in nessun caso potrà essere somministrato per un periodo di tempo superiore a quello strettamente necessario (vedere paragrafo 4.4). In considerazione della natura e della gravità della malattia, se sarà richiesto un trattamento ripetuto o a lungo termine con Tramadolo/Paracetamolo, deve essere effettuato un monitoraggio attento e regolare (con periodi di sospensione del trattamento, quando possibile) in modo da valutare se è necessaria la continuazione della terapia.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tramadolo/Paracetamolo nei bambini con meno di 12 anni non sono state stabilite. Si sconsiglia pertanto il trattamento in questa popolazione di pazienti. Pazienti geriatrici Di solito non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti fino a 75 anni, senza insufficienza renale o epatica clinicamente manifeste. Nei pazienti anziani oltre i 75 anni, l’eliminazione può essere prolungata. Pertanto, se necessario, l’intervallo di somministrazione dovrà essere adeguato sulla base delle necessità del paziente. Insufficienza renale/dialisi e compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica, l’eliminazione del tramadolo è ritardata. In tali pazienti deve essere attentamente considerato un prolungamento degli intervalli di somministrazione, sulla base delle necessità del paziente (vedere paragrafo 4.4). L’uso di Tramadolo/Paracetamolo non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) (vedere paragrafo 4.4) e non deve essere usato neipazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Poiché il tramadolo viene rimosso molto lentamente tramite emodialisi o emofiltrazione, per mantenere l’analgesia non è generalmente necessaria la somministrazione post–dialitica. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con una quantità sufficiente di liquido. Non devono essere rotte o masticate. 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Intossicazione acuta da alcool, farmaciipnotici, analgesici ad azione centrale, oppioidi o sostanze psicotrope.  Trattamento concomitane con MAO-inibitori o entro 2 settimane dalla loro sospensione (vedere paragrafo 4.5).  Grave insufficienza epatica.  Grave anemia emolitica;  Gravidanza;  Epilessia non controllata dal trattamento (vedere paragrafo 4.4). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze:  Negli adulti e nei ragazzi con età superiore a 12 anni non deve essere superato il dosaggio massimo di 8 compresse di TRAMADOLO E PARACETAMOLO EGal giorno. Per evitare problemi di sovradosaggio, si deve consigliare al paziente di non superare il dosaggio raccomandato e di non utilizzare contemporaneamente altri farmacicontenenti paracetamolo (inclusi i prodotti da banco), o tramadolo, senza il parere di un medico.  In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 10 ml/min), l’uso di Tramadolo e paracetamolo EG non è raccomandato.  Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arterios

3 bassa,stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale.  In pazienti con grave insufficienza epatica, Tramadolo e paracetamolo EG non deve essere usato (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di un sovradosaggio di paracetamolo è maggiore in pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica. In caso di moderata insufficienza epatica deve essere considerato attentamente il prolungamento dell’intervallo di somministrazione.  Tramadolo e paracetamolo EG non è raccomandato in caso di grave insufficienza respiratoria.  Il tramadolo non è indicato per il trattamento sostitutivo in pazienti con dipendenza agli oppioidi. Sebbene tramadolo sia un agonista oppioide, non è in grado di sopprimere i sintomi da sospensione da morfina.  Sono state osservate convulsioni in pazienti predisposti o in trattamento con farmaciche possono abbassare la soglia convulsiva, in particolare inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici ad azione centrale o anestetici locali. I pazienti epilettici controllati farmacologicamente o i pazienti predisposti a convulsioni, devono essere trattaticon Tramadolo e paracetamolo EG solo se assolutamente necessario. Sono state riportate convulsioni in pazienti in trattamento con tramadolo alle dosi raccomandate. Ilrischio può aumentare se le dosi di tramadolo superano il limite massimo raccomandato di dose (vedere paragrafo 4.5).  L’uso concomitante di agonisti/antagonisti oppiacei (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).  Sindrome da serotonina: la sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaciserotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento.  Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall'enzima epatico CYP2D6. Se un paziente ha una carenza o è completamente privo di questo enzima, è possibile che non si riesca ad ottenere un adeguato effetto analgesico. Si stima che fino al 7% della popolazione caucasica possa soffrire di questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultrarapido, esiste il rischio che sviluppi effettiindesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. I sintomi generali di una tossicità da oppioidi consistono in confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupille ristrette, nausea, vomito, stitichezza e mancanza di appetito. Nei casi più gravi, questi possono comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale. Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Africana/Etiope Afroamericana Asiatica Caucasica Greca Ungheresa Nordeuropea Prevalenza % 29 % da 3,4 % a 6,5 % da 1,2 % a 2 % da 3,6 % a 6,5 % 6,0 % 1,9 % da 1 % a 2 %  Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CentralSleep Apnea,CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

4  Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari, ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore postoperatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.  Bambini con funzione respiratoria compromessa Il tramadolo non è raccomandato per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, il che include patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Precauzioni d’impiego:  Può svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica, anche a dosaggi terapeutici, soprattutto dopo un impiego a lungo termine. La necessità clinica del trattamento analgesico deve essere rivalutata regolarmente (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con dipendenza da oppiacei e nei pazienti con un’anamnesi di abuso o di dipendenza da farmaci, il trattamento deve avvenire solo per un breve periodo e sotto supervisione medica.  Tramadolo e paracetamolo EG deve essere usato con cautela in pazienti con trauma cranico, in pazienti con tendenza agli attacchi convulsivi, disturbi del tratto biliare, in stato di shock, con alterazioni dello stato di coscienza per cause sconosciute, con disturbi del centro del respiro o della funzione respiratoria o con un aumento della pressione endocranica.  In alcuni pazienti il sovradosaggio di paracetamolo può causare tossicità epatica.  Anche a dosi terapeutiche e nel trattamento a breve termine possono verificarsi sintomi di reazioni da astinenza, simili a quelli che si verificano con la sospensione degli oppioidi (vedere paragrafo 4.8).I sintomi di astinenza possono essere evitati riducendo gradualmente la dose al momento dell’interruzione della terapia, specialmente dopo lunghi periodi di trattamento. Raramente sono stati riportati casi di dipendenza e di abuso (vedere paragrafo 4.8).  In uno studio, a seguito della somministrazione di tramadolo durante un’anestesia generale con enfluorano e protossido d’azoto, è stato riportato un aumento dei ricordi intra-operatorio. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, deve essere evitato l’uso di tramadolo in corso di anestesia.  Tramadolo deve essere usato con cautela in pazienti diabetici a causa della possibile occorrenza di ipoglicemia.  Si consiglia cautela se il paracetamolo viene somministrato in concomitanza con flucloxacillina a causa dell'aumentato rischio di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA), in particolare nei pazienti con grave compromissione renale, sepsi, malnutrizione e altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico), così come in quelli che utilizzano le dosi massime giornaliere di paracetamolo. Si raccomanda un attento monitoraggio, inclusa la misurazione della 5-oxoprolina urinaria. Rischio derivante dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o sostanze correlati: L'uso concomitante di Tramadolo e paracetamolo EG e farmacisedativi come le benzodiazepine o sostanze correlate può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata aipazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere Tramadolo e paracetamolo EG in concomitanza con farmacisedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’individuazione di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e coloro che si prendono cura di loro di fare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). TRAMADOLO E PARACETAMOLO EGcontiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senz

5 sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione È controindicato l’uso concomitante di:  Inibitori non selettivi della mono-aminossidasi (MAO) Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, stato confusionale e coma.  Inibitori selettivi della mono-aminossidasi A (MAO-A) Estrapolazione da inibitori non selettivi delle mono-aminossidasi (MAO). Rischio di sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, stato confusionale e coma.  Inibitori selettivi della mono-aminossidasi B (MAO-B) Sintomi di eccitazione centrale che evocano una sindrome serotoninergica: diarrea, tachicardia, iperidrosi, tremori, confusione e coma. In caso di recente terapia con inibitori delle mono-aminossidasi (MAO), devono trascorrere 2 settimane prima del trattamento con tramadolo. Non è raccomandato l’uso concomitante di:  Alcool L’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici oppioidi. L’effetto sul livello di attenzione può rendere pericolosa la guida di veicoli e l’uso di macchinari. Evitare l'assunzione di bevande alcoliche e di farmaci contenenti alcool.  Carbamazepina e altri induttori enzimatici Rischio di riduzione dell’efficacia e di una minor durata d’azione, dovuta a diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tramadolo.  Agonisti-antagonisti oppioidi (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) Riduzione dell’effetto analgesico dovuto al blocco competitivo dei recettori, con il rischio di insorgenza della sindrome da astinenza. Usi concomitanti che devono essere tenuti in considerazione: L’uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaciserotoninergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), antidepressivi triciclici, triptani e mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi4.4 e 4.8).  Altri derivati degli oppioidi (inclusi farmaci anti-tosse e trattamenti sostitutivi) e barbiturici: aumento del rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio.  Altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale, quali i derivati degli oppioidi (inclusi farmaciantitosse e trattamenti sostitutivi), barbiturici, altri ansiolitici, ipnotici, antidepressivi sedativi, antistaminici sedativi, neurolettici, farmaci antiipertensivi ad azione centrale, talidomide e baclofene. Questi principi attivi possono causare un peggioramento della depressione centrale. L’effetto sul livello di attenzione può rendere pericolosa la guida di veicoli e l’uso di macchinari.  L’uso concomitante di oppioidi e farmaci sedativi come le benzodiazepine e sostanze correlate (per es. barbiturici) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose di Tramadolo e paracetamolo EG e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).

6  Si consiglia una valutazione periodica del tempo di protrombina durante il trattamento concomitante di Tramadolo e paracetamolo EG e medicinali warfarina simili a seguito di segnalazioni relative ad un aumento dei valori di INR, con significativo sanguinamento ed ecchimosi.  Altri farmaci noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo e eritromicina, possono inibire il metabolismo di tramadolo (N-demetilazione) e probabilmente anche il metabolismo del metabolita attivo O-demetilato. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.  Il tramadolo può indurre convulsioni e aumentare il potenziale di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e norepinefrina (SNRI), antidepressivi triciclici, antipsicotici e altri medicinali che riducono la soglia delle convulsioni (come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo) (vedere paragrafo 4.4).  Metoclopramide o domperidone possono determinare un aumento della velocità di assorbimento del paracetamolo. La colestiramina può ridurne l’assorbimento.  In un numero limitato di studi la somministrazione preo post-operatoria di ondansetrone antiemetico antagonista del 5-HT3, ha aumentato la necessità di tramadolo nei pazienti con dolore post-operatorio.  Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina poiché l'assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Poiché TRAMADOLO E PARACETAMOLO EGè un’associazione fissa di principi attivi che includono il tramadolo, non deve essere usato durante la gravidanza. Dati riguardanti il paracetamolo: I risultati degli studi epidemiologici sulla gravidanza nell’uomo non hanno mostrato effettinegativi del paracetamolo utilizzato alle dosi raccomandate. Dati riguardanti il tramadolo: Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza del tramadolo durante la gravidanza, pertanto esso non deve essere usato in tale situazione. Il tramadolo somministrato prima o durante il parto non ha effetto sulla contrattilità uterina. Nei neonati il farmaco può causare delle modifiche della frequenza respiratoria, di solito clinicamente non rilevanti. Il trattamento a lungo termine durante la gravidanza, può portare, nel neonato, dopo la nascita, e come conseguenza dell’assuefazione, a sintomi da astinenza. Allattamento Poiché TRAMADOLO E PARACETAMOLO EGè un’associazione fissa di principi attivi che includono il tramadolo, non deve essere assunto durante l’allattamento. Dati riguardanti il paracetamolo: Il paracetamolo viene escreto nel latte materno ma non in quantità clinicamente rilevanti. I dati pubblicati disponibili non portano a controindicare l’allattamento al seno in donne che utilizzano medicinali contenenti paracetamolo, come unico principio attivo. Dati riguardanti il tramadolo: Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunta dalla madre viene escreto nellatte materno. Nell’immediato post-partum, una dose orale materna giornaliera fino a 400 mg corrisponde ad un quantitativo medio di tramadolo ingerito dal neonato allattato al seno pari al 3% della dose materna aggiustata secondo il peso. Per questo motivo il tramadolo non deve essere utilizzato durante l’allattamento; in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. Generalmente, l’interruzione dell’allattamento a

7 seno non è necessaria dopo la somministrazione di una singola dose di tramadolo. Fertilità I dati di post-marketing non suggeriscono effettidel tramadolo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con l’associazione tramadolo-paracetamolo. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il tramadolo può causare sonnolenza e vertigini, che possono essere aggravate dall’alcool o da altri farmaci ad azione depressiva sul SNC. In tal caso il paziente non deve guidare o utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente durante gli studi clinici effettuaticon l’associazione tramadolo/paracetamolo sono stati nausea, vertigini e sonnolenza, osservati in più del 10% di pazienti. È stata usata la seguente terminologia per classificare l’incidenza degli effetti indesiderati: Molto comune ( 1/10) Comune (da  1/100 a < 1/10) Non comune (da  1/1.000 a < 1/100) Raro (da  1/10.000 a < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili) Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effettiindesiderati sono presentati in ordine decrescente digravità. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non nota: Ipoglicemia Disturbi psichiatrici: Comune: Stato confusionale, alterazioni dell’umore (ansia, nervosismo, euforia), disturbi del sonno Non comune: Depressione, allucinazioni, incubi, amnesia Raro: Delirium, farmaco dipendenza Sorveglianza post-marketing: Molto raro: Abuso Patologie del sistema nervoso: Molto comune: Capogiri, sonnolenza Comune: Cefalea,tremore Non comune: Contrazioni muscolari involontarie, parestesia Raro: Atassia, convulsioni, disturbi dell’eloquio, sincope Patologie dell’occhio: Raro: Visione offuscata,miosi, midriasi Patologie dell’orecchio e del labirinto: Non comune: Tinnito Patologie cardiache: Non comune: Palpitazioni, tachicardia, aritmia Patologie vascolari: Non comune: Ipertensione, vampate di calor

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non comune: Dispnea Patologie gastrointestinali: Molto comune: Nausea Comune: Vomito, stipsi, secchezza delle fauci, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza Non comune: Disfagia, melena Esami diagnostici: Non comune: Aumento delle transaminasi epatiche Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: Iperidrosi, prurito Non comune: Reazioni cutanee (ad es. rash, orticaria) Patologie renali e urinarie: Non comune: Albuminuria, disturbi della minzione (disuria, ritenzione urinaria) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: Brividi, dolore toracico. Sebbene non osservati durante gli studi clinici, non si può escludere la comparsa dei seguenti effetti indesiderati relativi ai singoli componenti tramadolo o paracetamolo: Tramadolo  Ipotensione, bradicardia, collasso.  Seppur raramente è emersa dalla sorveglianza post-marketing (post marketing surveillance PMS) la possibilità di interazione farmacologica fra tramadolo e warfarin, con modificazione dell’effetto di quest’ultimo farmaco,incluso l’aumento del tempo di protrombina.  Casi rari: reazioni allergiche con sintomi respiratori (per esempio dispnea, broncospasmo, difficoltà respiratoria, edema angioneurotico) e anafilassi.  Casi rari: alterazione dell’appetito, debolezza muscolare e depressione respiratoria.  Dopo somministrazione di tramadolo, potrebbero comparire effettiindesiderati di tipo psichico, con variabilità interindividuale per quanto riguarda intensità e natura (in relazione alla personalità e durata della terapia). Questi effetti comprendono: alterazioni dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia associata ad irrequietezza), dell’attività (generalmente diminuzione, occasionalmente aumento) e delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione).  È stato segnalato un peggioramento dell’asma anche se non è stata dimostrata una relazione causale con il medicinale.  Potrebbero comparire i seguenti sintomi da astinenza, simili a quelli indotti dagli oppioidi: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. I seguenti sintomi sono stati osservati molto raramente dopo brusca sospensione del tramadolo e includono: attacchidi panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC.  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche con frequenza non nota: singhiozzo, sindrome da apnea centrale nel sonno.  Patologie endocrine: in letteratura sono stati riportati casi di SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), sebbene non sia stata stabilita una relazione causale per tramadolo.  Disturbi del metabolismo e della nutrizione: in letteratura sono stati riportati casi di iponatriemia, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale per tramadolo.  Patologie del sistema nervoso con frequenza non nota: sindrome da serotonina. Paracetamolo  Sono stati segnalati casimolto rari di gravi reazioni cutanee.  Gli effetti avversi di paracetamolo sono rari, ma possono comparire sintomi da ipersensibilità incluso ras

9 cutaneo. Sono stati segnalati casidi discrasia ematica, incluse trombocitopenia e agranulocitosi, ma non necessariamente correlatial paracetamolo.  Sono stati osservati numerosi casi che suggeriscono che il paracetamolo possa determinare ipoprotrombinemia quando somministrato contemporaneamente a farmaciwarfarino-simili. In altri studi il tempo di protrombinemia non si è modificato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Tramadolo e paracetamolo EG è un’associazione fissa di principi attivi. In caso di sovradosaggio, i sintomi potrebbero comprendere segni e sintomi di tossicità da tramadolo, paracetamolo o di entrambi i principi attivi. Sintomi da sovradosaggio di tramadolo: In linea di principio, ci si può aspettare che l’intossicazione da tramadolo possa determinare sintomi simili a quelli degli altri farmaci analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare questi includono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. È stata riferita anche la sindrome da serotonina. Sintomi da sovradosaggio da paracetamolo: Il sovradosaggio può essere particolarmente pericoloso nei bambini. I sintomi durante le prime 24 ore sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può manifestarsi dopo 12-48 ore dall’ingestione. Possono comparire alterazioni del metabolismo glucidico e acidosi metabolica. In caso di grave di avvelenamento, l’insufficienza epatica può progredire fino ad encefalopatia, coma e morte. Può svilupparsi insufficienza renale acuta con necrosi tubulare anche in assenza di grave danno epatico. Sono state segnalate aritmia cardiaca e pancreatite. Negli adulti sono possibili danni epatici dopo assunzione di 7,5 - 10 g o più di paracetamolo. Va considerato che eccessive quantità di metabolita tossico si legano in modo irreversibile al tessuto epatico (contrariamente a quanto accade disolito quando vengono ingerite quantità normali di paracetamolo, che sono adeguatamente detossificate dal glutatione). Trattamento d’emergenza:  Trasferimento immediato in unità specializzata.  Mantenimento delle funzioni respiratoria e circolatoria.  Prima di iniziare il trattamento è necessario effettuare dopo il sovradosaggio e il prima possibile, un prelievo di sangue per dosare le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e tramadolo ed eseguire, quindi, i test epatici.  Eseguire test epatici all’inizio (del sovradosaggio) e ripeterli ogni 24 ore. Si osserva solitamente un aumento degli enzimi epatici (ASAT, ALAT) che si normalizza dopo una o due settimane.  Favorire lo svuotamento gastrico attraverso l’induzione del vomito (se il paziente è cosciente) con stimolanti o con lavanda gastrica.  Devono essere intraprese misure di supporto per mantenere pervie le vie aeree e il mantenimento della funzione cardiovascolare. Il naloxone deve essere utilizzato per antagonizzare la depressione respiratoria; le convulsioni possono essere controllate con diazepam.  Il tramadolo viene eliminato dal siero solo in minima parte attraverso l’emodialisi o l’emofiltrazione. Pertanto, in caso di intossicazione acuta da Tramadolo e paracetamolo EG, tali procedure non sono utili. Il trattamento immediato è essenziale per la gestione dei casidi sovradosaggio da paracetamolo. Nonostant

10 la mancanza di significativa e precoce sintomatologia, il paziente deve essere trasferito urgentemente in ospedale per cure mediche immediate. Se un adulto o un adolescente ha ingerito circa 7,5 g o più di paracetamolo nelle precedenti 4 ore o se un bambino ha ingerito dosi superiori a 150 mg/Kg di paracetamolo, devono essere sottoposti a lavanda gastrica. Le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo devono essere determinate dopo non meno di 4 ore dall’avvenuto sovradosaggio, al fine di potere valutare il rischio di sviluppo di danni epatici (utilizzando il nomogramma per il sovradosaggio da paracetamolo). Può essere necessaria la somministrazione di metionina per via orale o di N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa, che può avere un effetto benefico entro le 48 ore dall’avvenuto sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di NAC è molto più efficace quando inizia entro 8 ore dall’avvenuto sovradosaggio. Comunque, NAC deve essere somministrato anche se sono trascorse più di 8 ore dall’assunzione di dosi eccessive e continuato durante tutta la terapia. Il trattamento con NAC deve essere iniziato immediatamente quando si sospetta un sovradosaggio. Devono essere disponibili le generali misure di supporto. Indipendentemente dalla quantità di paracetamolo assunta, NAC, antidoto del paracetamolo, deve essere somministrato per via orale o endovenosa il più presto possibile. Se possibile entro 8 ore dal sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:Analgesici, altri oppioidi, codice ATC: N02AJ13 Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Il tramadolo è un agonista puro, non selettivo, dei recettorioppioidi ,  e , con affinità più elevata per i recettori. Altri meccanismi che contribuiscono al suo effetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione della noradrenalina e l’aumento del rilascio della serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitussivo. A differenza della morfina, il tramadolo, nell’ampio intervallo di dosi analgesiche, non deprime la funzione respiratoria. Analogamente, non risulta alterata la motilità gastrointestinale. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente lievi. La potenza del tramadolo è considerata essere parida 1/10 ad 1/6 di quella della morfina. L’esatto meccanismo dell’azione analgesica del paracetamolo è sconosciuto e potrebbe comprendere effetti centrali e periferici. Tramadolo/Paracetamolo si posiziona al II gradino della scala analgesica della OMS relativa al dolore e deve essere somministrato a seguito di prescrizione medica. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Il tramadolo è somministrato in forma racemica. Sia gli isomeri [-] e [+] del tramadolo che il suo metabolita M1 sono rilevabili nel sangue. Sebbene il tramadolo sia rapidamente assorbito dopo somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita più lunga) rispetto a quelli del paracetamolo. Dopo somministrazione orale singola di una compressa di tramadolo/paracetamolo (37,5 mg/325 mg), i picchi di concentrazione plasmatica sono pari a 64,33/55,5 ng/ml [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 4,2 g/ml (paracetamolo), sono raggiunti, rispettivamente, dopo 1,8 h [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 0,9 h (paracetamolo). Le emivite medie di eliminazione (t½) sono pari a 5,1/4,7 h [(+)-tramadolo/(-)-tramadolo] e 2,5 h (paracetamolo). Durante studi di farmacocinetica effettuatisu volontari sani, non sono state osservate modificazioni cliniche significative dei parametri farmacocinetici, dopo somministrazione orale singola e ripetuta di Tramadolo/Paracetamolo rispetto agli stessi parametri dei due principi attivi utilizzati singolarmente. Assorbimento Il tramadolo in forma racemica è rapidamente e quasi completamente assorbito, dopo somministrazione orale. La biodisponibilità media assoluta di una dose singola di 100 mg è approssimativamente del 75%. Dopo somministrazioni ripetute, la biodisponibilità aumenta e raggiunge approssimativamente il 90%.

Dopo somministrazione di Tramadolo/Paracetamolo, l’assorbimento orale di paracetamolo è rapido e pressoché completo ed avviene prevalentemente nell’intestino tenue. Il picco della concentrazione plasmatica del paracetamolo viene raggiunto in 1 ora e non è modificato dalla concomitante somministrazione di tramadolo. La somministrazione orale di Tramadolo/Paracetamolo con il cibo non ha significativi effettisul picco della concentrazione plasmatica o sulla velocità dell’assorbimento sia per tramadolo che per paracetamolo, conseguentemente Tramadolo/Paracetamolo può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Distribuzione Il tramadolo ha un’alta affinità per i tessuti (Vα,  = 203 ± 40 l). Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 20%. Il paracetamolo appare ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti ad eccezione di quello adiposo. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 l/Kg. Una piccola porzione (~ 20%) di paracetamolo si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Il tramadolo è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose è escreta nelle urine immodificata mentre il 60% della dose è escreta sotto forma di metaboliti. Il tramadolo è trasformato nel metabolita M1 attraverso O-demetilazione (catalizzata dall’enzima CYP2D6), e nel metabolita M2 attraverso N-demetilazione (catalizzata dall’enzima CYP3A). M1 viene ulteriormente metabolizzato attraverso N-demetilazione e coniugazione con acido glucuronico. L’emivita di eliminazione plasmatica di M1 è di 7 ore. Il metabolita M1 ha attività analgesica ed è più potente della molecola da cui proviene. La concentrazione plasmatica di M1 è molto inferiore a quella del tramadolo ed il contributo all’effetto clinico è improbabile si modifichi a seguito di somministrazioni ripetute. L'inibizione di uno o di entrambi gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione del tramadolo potrebbe influire sulla concentrazione plasmatica del tramadolo o del suo metabolita attivo. Il paracetamolo viene prevalentemente metabolizzato nel fegato attraverso 2 principali vie di metabolizzazione epatica: glucuronidazione e sulforonazione. La seconda via può essere rapidamente saturata a dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola frazione (meno del 4%) è metabolizzata dal citocromo P450 in un intermedio attivo (N-acetilbenzochinonimmina) che, nelle normali condizioni d’uso, viene rapidamente inattivato dal glutatione ridotto ed escreto nelle urine coniugato alla cisteina e all’acido mercapturico. Comunque, in caso di massivo sovradosaggio, la quantità di questo metabolita aumenta. Eliminazione Il tramadolo e i suoi metaboliti sono eliminati prevalentemente per via renale. Nell’adulto, l’emivita del paracetamolo è approssimativamente di 2-3 ore. L’emivita è più breve nei bambini e leggermente più lunga nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo è eliminato principalmente a seguito della formazione, dose dipendente, di derivati glucuroe sulfoconiugati. Una quantità inferiore al 9% di paracetamolo è escreta immodificata nelle urine. In caso di insufficienza renale, l’emivita di entrambi i componenti è prolungata. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Non sono disponibili studi convenzionali secondo gli standard attualmente accettatiper la valutazione della tossicità riproduttiva e di sviluppo. Non sono stati eseguiti studi preclinici con l’associazione fissa (tramadolo e paracetamolo) al fine di valutarne gli effetti carcinogenici o mutageni o i suoi effetti sulla fertilità. Nella prole di ratti trattati per via orale con l’associazione tramadolo/paracetamolo, non sono stati osservati effetti teratogeni attribuibili al trattamento.

È stato dimostrato che l’associazione tramadolo/paracetamolo è embriotossica e fetotossica nel ratto a dosi tossiche per la madre (50/434 mg/kg tramadolo/paracetamolo), pari, cioè, a 8,3 volte la massima dose terapeutica nell’uomo. Non sono stati osservati effetti teratogeni a questa dose. La tossicità per l’embrione ed il feto determina una diminuzione del peso del feto stesso e un aumento del numero di costole soprannumerarie. Dosi inferiori, che possono causare un effetto tossico meno grave nella madre (10/87 e I risultati degli studi standard di mutagenesi non hanno rilevato un potenziale rischio genotossico del tramadolo nell’uomo. I risultati dei test di carcinogenesi non suggeriscono un potenziale rischio del tramadolo nell’uomo. Studi condotti sugli animali con dosi di tramadolo estremamente elevate,hanno rilevato effettisullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale associati a tossicità materna. La fertilità, la performance riproduttiva e lo sviluppo dei neonati non risultano modificati. Il tramadolo attraversa la barriera placentare. La fertilità dei maschi e delle femmine non è stata influenzata dagli studi tossicologici richiesti per la registrazione. I dati pubblicati suggeriscono un’influenza negativa del tramadolo nei roditori sulla funzione sessuale e testicolare maschile, che può provocare una ridotta fertilità. Numerosi studi hanno evidenziato che paracetamolo, a dosi terapeutiche (cioè non tossiche), non presenta rilevanti rischi genotossici. Studi a lungo termine in ratti e topi non hanno evidenziato effetti cancerogenirilevanti per i dosaggi non epatotossici di paracetamolo. Studi sugli animali e la grande esperienza clinica dimostrano che non vi sono evidenze di tossicità a livello riproduttivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Amido pre-gelatinizzato Amido di mais Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Cellulosa microcristallina (Avicel PH 102) Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Opadry giallo 03K82345 (Ipromellosa 6 cPs (E464), titanio diossido (E171), triacetina, ossido di ferro giallo (E172)) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

13 6.5. Natura e contenuto del contenitore 20 compresse rivestite con film. Blister in PVC bianco opaco-PVdC/Alluminio o in PVC/Alluminio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

046703017 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister Pvc-Pvdc/Al 046703029 - "37,5 mg/325 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister Pvc/Al

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 8 Febbraio 2019

10. Data di revisione del testo