TRIGON

1. Denominazione del medicinale

TRIGON 3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: Principi attivi: tobramicina 750 microgrammi, desametasone 250 microgrammi (pari a desametasone sodio fosfato 329 microgrammi).

3. Forma farmaceutica

Gocce auricolari, soluzione in contenitore monodose.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche TRIGON è indicato nel trattamento delle infiammazioni del condotto uditivo esterno quando si ritenga necessario l’impiego di un corticosteroide, in presenza di infezione causata da batteri sensibili alla tobramicina o quando esista il rischio di un’infezione. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Instillare nel condotto uditivo esterno quattro gocce tre volte al giorno o secondo prescrizione medica. Durata massima del trattamento: 7 giorni (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. TRIGON non deve essere usato:  In bambini al di sotto dei 2 anni di età.  Nei pazienti affetti da tubercolosi cutanea ed Herpes simplex nonché da malattia virale con localizzazione cutanea, micosi dell’orecchio.  In caso di perforazione nota o sospetta della membrana timpanica.  Durante l’allattamento. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Ognuno degli effetti indesiderati descritti per i corticosteroidi sistemici, tra cui l’iposurrenalismo, può verificarsi anche con i cortcosterioidi topici. Usare le precauzioni legate all’uso di steroidi, evitare l’uso prolungato del prodotto. I pazienti dovrebbero essere informati della possibile ototossicità associata all’utilizzo della tobramicina e di informare il medico alla comparsa di sintomi quali capogiri, vertigini, tinnito e diminuzione dell’udito a seguito dell’instillazione di TRIGON. Per diminuire eventuali rischi ototossici associati all’uso di gocce otologiche contenenti tobramicina, TRIGON non deve essere usato per più di 7 giorni. Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica. In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando TRIGON è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. Nel caso in cui la somministrazione topica di tobramicina si accompagni a trattamento sistemico con antibiotici aminoglicosidici, deve essere attentamente controllata la concentrazione sierica totale.

Si deve usare cautela nel prescrivere TRIGON a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare. Come per tutti gli antibiotici, l'uso prolungato può favorire la crescita di germi resistenti inclusi i funghi; qualora non si osservi un miglioramento clinico in un ragionevole periodo di tempo, è opportuno sospendere l’uso del prodotto e consultare il medico. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Un più attento controllo medico è richiesto nei pazienti in età avanzata, nei pazienti già in trattamento con antibiotici aminoglicosidici o con alterata funzionalità renale e soggetti in trattamento concomitante con diuretici a struttura ciclica. In caso di irritazione o sensibilizzazione correlate con l’impiego del prodotto, sospendere il trattamento. Il prodotto non deve essere applicato su ferite o ustioni. Il canale uditivo deve essere pulito prima dell’applicazione delle gocce. Da usare sotto il diretto controllo del medico. Il prodotto non deve essere iniettato. Popolazione pediatrica Ognuno degli effetti indesiderati descritti per i corticosteroidi sistemici, tra cui l’iposurrenalismo, può verificarsi anche con i corticosteroidi topici, soprattutto in pazienti pediatrici. I pazienti pediatrici possono dimostrarsi più sensibili degli adulti agli effetti dei corticosteroidi esogeni e in particolare alla depressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene indotta dai cortisonici topici. In bambini trattati con cortisonici topici sono stati descritti depressione dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene, sindrome di Cushing, ritardo della crescita staturale e ponderale ed ipertensione endocranica. Nei bambini, le manifestazioni di iposurrenalismo secondario includono bassi livelli di cortisolemia e mancata risposta alla stimolazione con ACTH. Le manifestazioni di ipertensione endocranica includono tensione delle fontanelle, cefalea e parsilledema bilaterale. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. Non sono state descritte interazioni clinicamente rilevanti con la somministrazione topica auricolare. Non sono stati condotti studi di interazione. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto sulla sterilità umana della somministrazione topica auricolare di TRIGON. Gravidanza I dati relativi all’uso topico auricolare di tobramicina o desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. TRIGON deve essere utilizzato in gravidanza solo qualora il medico ritenga che il beneficio atteso per la madre giustifichi il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico auricolare siano escreti nel latte materno. I corticosteroidi e la tobramicina sono escreti nel latte materno dopo somministrazion

sistemica. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’uso di TRIGON è controindicato durante l’allattamento. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati In seguito alla somministrazione topica di aminoglicosidi si sono verificate reazioni di ototossicità, anche se non è possibile stimare un’incidenza esatta della reazione avversa per la mancanza del denominatore di pazienti trattati con tobramicina. Si possono manifestare casi di ipersensibilità. Patologie dell’occhio: Visione offuscata (con frequenza non nota) (vedere anche il paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi: l’impiego eccessivo o prolungato di corticosteroidi topici può deprimere la funzione ipofisario-surrenalica, provocando iposurrenalismo secondario e manifestazioni di ipercoticismo tra cui la sindrome di Cushing, in particolare astenia, adinamia, ipertensione arteriosa, turbe del ritmo cardiaco, ipopotassiemia, alcalosi metabolica.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Desametasone e anti-infettivi in associazione Codice ATC: S02CA06 TRIGON contiene come principi attivi tobramicina e desametasone. La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico attivo su un ampio numero di patogeni Grampositivi e Gram-negativi ed in particolare Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, E.coli e Staphylococcus, utilizzato anche per via topica oculare e per via sistemica. Gli studi clinici eseguiti con tobramicina per via topica auricolare, sia da sola che in associazione con desametasone hanno dimostrato la sua efficacia nel trattamento delle otiti esterne ed un’ottima tollerabilità con assenza di effetti ototossici. Il desametasone è un potente antinfiammatorio steroideo, di uso clinico ben noto, utilizzato in campo otologico e oftalmologico sia da solo che in associazione con antibiotici. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Tobramicina: tutti gli antibiotici aminoglicosidici sono potenzialmente ototossici in seguito a somministrazione parenterale o applicazione topica su ferite e ustioni, in quanto vengono assorbiti attraverso le membrane mucose e le superfici sierose. L’ototossicità è dovuta al fatto che tendono ad accumularsi progressivamente nella perilinfa ed endolinfa, da cui vengono eliminati lentamente. L’accumulo si verifica prevalentemente quando i livelli plasmatici sono elevati e viene ulteriormente ridotto il deflusso nella corrente sanguigna. Come dimostra l’esperienza clinica, l’uso di un’associazione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% in gocce auricolari non presenta il rischio di effetti ototossici in quanto somministrata per via topica in terapia a breve durata e a basso dosaggio giornaliero. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Desametasone: la tossicità del desametasone è ben documentata in letteratura. Tuttavia gli effetti tossici legati all’uso di corticosteroidi si manifestano in seguito a somministrazione per via sistemica a dosi elevate o in seguito ad uso prolungato. L’associazione di Tobramicina allo 0,3% e Desametason

allo 0,1% in gocce auricolari non provoca effetti secondari dovuti allo steroide in quanto somministrata per via topica, a basso dosaggio e per periodi brevi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Tyloxapol, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. 6.3. Periodo di validità A confezionamento integro: 3 anni Il prodotto deve essere usato subito dopo l’apertura del contenitore monodose. L’eventuale residuo andrà buttato. Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dall’apertura della busta di alluminio. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e sul contenitore monodose. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. 6.5. Natura e contenuto del contenitore. Contenitore monodose da 0,25 ml in polietilene a bassa densità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

I.B.N. Savio Srl, Via del Mare 36 – 00071 Pomezia (RM)

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

AIC: 048029045 – “3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione in contenitore monodose” 20 contenitori monodose LDPE da 0,25 ml

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di (parziale) revisione del testo

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO  DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TRIGON 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione in contenitore monodose.  COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un contenitore monodose contiene: Principi attivi: tobramicina 750 microgrammi, desametasone 250 microgrammi (pari a desametasone sodio fosfato 329 microgrammi).  FORMA FARMACEUTICA Collirio, soluzione in contenitore monodose  INFORMAZIONI CLINICHE  Indicazioni terapeutiche Trattamento delle infiammazioni oculari quando è necessario un corticosteroide e quando esista un’infezione oculare o il rischio di infezioni oculari negli adulti e nei bambini dai due anni di età in poi.  Posologia e modo di somministrazione Instillare 1 o 2 gocce 4-5 volte al giorno secondo prescrizione medica. Popolazione pediatrica TRIGON può essere utilizzato nei bambini da due anni di età in poi alle stesse dosi previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a due anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso oftalmico. Per evitare di contaminare la soluzione, è necessario fare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o le altre superfici con il contenitore. Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale e l’abbassamento della palpebra dopo l’instillazione. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico del medicinale somministrato per via oftalmica e risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici. Se si sta utilizzando più di un medicinale per uso topico oculare, lasciar passare almeno 5 minuti tra l’instillazione di ogni medicinale.  Controindicazioni 11. Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 12. Cheratite da Herpes Simplex 13. Vaiolo vaccino, varicella o altre infezioni virali della cornea e della congiuntiva 14. Micosi dell’occhio o infezioni parassitarie dell’occhio non trattate. 15. Infezioni oculari da micobatteri (tubercolosi dell’occhio) 16. Ipertensione endoculare 17. Oftalmie purulente acute, congiuntiviti purulente e blefariti purulente ed erpetiche che possono essere mascherate o aggravate da corticosteroidi 18. Orzaiolo.  Avvertenze speciali e precauzioni di impiego 19. In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica. La gravità delle reazioni di ipersensibilità può variare da effetti locali a reazioni generalizzate come eritema, prurito, orticaria, rash cutaneo, anafilassi, reazioni anafilattoidi o reazioni bollose. Se durante l’uso del medicinale si sviluppa ipersensibilità, il trattamento deve essere sospeso. 20. Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per vi

topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica. 21. In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando TRIGON è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. 22. Si deve usare cautela nel prescrivere TRIGON a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare. 23. L’uso prolungato di corticosteroidi per uso topico oftalmico può causare ipertensione oculare e/o glaucoma con danno al nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, e formazione di cataratta sub-capsulare posteriore. Nei pazienti in terapia oftalmica prolungata con corticosteroidi, la pressione intraoculare deve essere controllata regolarmente e frequentemente. Ciò è particolarmente importante nei pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti desametasone, poiché il rischio di ipertensione oculare indotta da corticosteroidi può essere maggiore nei bambini al di sotto dei sei anni e può manifestarsi prima di quando si manifesta la risposta agli steroidi negli adulti. La frequenza e la durata del trattamento devono essere attentamente valutate, e la pressione intraoculare (IOP) deve essere monitorata dall’inizio del trattamento, considerando che il rischio di un aumento della IOP indotto da corticosteroidi è maggiore e si manifesta più precocemente nei pazienti pediatrici. Il rischio di innalzamento della pressione intraoculare indotta da corticosteroidi e/o della formazione di cataratta, è aumentato in pazienti predisposti (ad esempio pazienti diabetici). 24. Sindrome di Cushing e/o soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone oculare possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lunghi periodi in pazienti predisposti, compresi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere sospeso progressivamente. 25. I corticosteroidi possono ridurre la resistenza alle infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie e favorirne lo sviluppo, e possono mascherare i segni clinici di infezione. 26. In pazienti con ulcera corneale persistente si deve sospettare una micosi. Se si verifica una micosi, la terapia con corticosteroidi deve essere interrotta. 27. L’uso prolungato di antibiotici come la tobramicina può indurre una crescita anomala di organismi non sensibili, inclusi i funghi. Se si verifica una sovrainfezione, è necessario instaurare una terapia adeguata. 28. È noto che nelle malattie che provocano assottigliamento della cornea o della sclera, con l'uso di corticosteroidi topici si può verificare perforazione. 29. I corticosteroidi per uso topico oftalmico possono rallentare la guarigione delle ferite della cornea. È noto che anche i FANS per uso topico rallentano o ritardano la guarigione. L’uso concomitante di FANS per uso topico e corticosteroidi per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.5). 30. Si raccomanda di non indossare lenti a contatto durante il trattamento di un’infiammazione o di un’infezione oculare. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.  Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’uso concomitante di corticosteroidi per uso topico e di FANS per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite corneali. Nei pazienti trattati con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di desametasone possono essere aumentate (vedere paragrafo 4.4). Gli inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat) possono diminuire la clearance del desametasone con conseguente aumento degli effetti e della soppressione surrenalica/sindrome di Cushing. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio degl

effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questo caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per gli effetti sistemici dei corticosteroidi. Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina.  Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare della tobramicina sulla fertilità umana o animale. I dati clinici per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare del desametasone sulla fertilità maschile o femminile sono limitati. Il desametasone non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità in un modello sperimentale nel ratto (chorionic gonadotropin primed rat model). Gravidanza I dati relativi all’uso topico oftalmico di tobramicina e desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. La tobramicina passa nel feto attraverso la placenta dopo somministrazione endovenosa in donne gravide. Non è atteso che la tobramicina possa causare ototossicità a seguito di esposizione nell’utero. L’uso prolungato o ripetuto di corticoidi durante la gravidanza è stato associato con un aumentato rischio di ritardo della crescita intrauterina. I bambini nati da madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere attentamente osservati per rilevare eventuali segni di ipoadrenalismo. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione sistemica di tobramicina e desametasone. Questi effetti sono stati osservati con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare somministrato alla madre. La tobramicina non ha mostrato di indurre teratogenicità in ratti e conigli. La somministrazione di desametasone allo 0,1% ha provocato anomalie fetali nei conigli (vedi paragrafo 5.3). TRIGON deve essere usato in gravidanza solamente quando il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico oftalmico siano escreti nel latte materno. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Non sono disponibili dati sul passaggio del desametasone nel latte materno umano. Dopo somministrazione topica del medicinale, è improbabile che nel latte materno umano si ritrovino quantità di tobramicina e desametasone misurabili o in grado di produrre effetti negli infanti. Tuttavia, il rischio per i lattanti non può essere escluso. TRIGON non deve essere usato durante l’allattamento al seno a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale.  Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari TRIGON non altera o altera in maniera transitoria la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, l’offuscamento transitorio della visione o altri disturbi della visione possono pregiudicare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare o usare macchinari.  Effetti indesiderati Le seguenti reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono state riportate durante gli studi clinici con TRIGON e sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie dell’occhio Non comune: aumento della pressione intraoculare, dolore oculare, prurito oculare, fastidio oculare, irritazione dell’occhio. Raro: cheratite, allergia oculare, visione offuscata, occhio secco, iperemia oculare. Patologie gastrointestinali Raro: disgeusia La tabella seguente riporta ulteriori reazioni avverse identificate durante l’esperienza post-marketing. La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario reazioni anafilattiche, ipersensibilità Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea Patologie endocrine Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio edema palpebrale, eritema delle palpebre, midriasi, aumento della lacrimazione, visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali nausea, fastidio addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema multiforme, rash, tumefazione del viso, prurito Descrizione degli eventi avversi evidenziati L’uso prolungato di corticosteroidi per via topica oftalmica può causare l’aumento della pressione intraoculare con danno del nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, formazione di cataratta subcapsulare e ritardo della guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4). A causa della presenza del corticosteroide, nei disturbi che provocano assottigliamento della cornea o della sclera sussiste un maggiore rischio di perforazione, soprattutto dopo trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4). In seguito all’uso di combinazioni contenenti corticosteroidi e antimicrobici, si è verificato lo sviluppo di infezioni secondarie. L’applicazione a lungo termine di corticosteroidi può facilitare lo sviluppo di infezioni fungine della cornea (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con tobramicina per via sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.  Sovradosaggio Tenendo conto della via di somministrazione, topica oculare, è difficile che si verifichino casi di sovradosaggio. Tuttavia nel caso questo dovesse accadere, lavare accuratamente l’occhio con acqua corrente.

 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE  Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Desametasone e anti-infettivi in associazione Codice ATC: S01CA01 Meccanismo d’azione TRIGON contiene tobramicina, un antibiotico, e desametasone, un corticosteroide. I corticosteroidi topici esercitano azione antinfiammatoria e il loro utilizzo è ben noto. Essi sopprimono alcuni aspetti del processo infiammatorio, quali edema, deposito di fibrina, dilatazione dei capillari, migrazione dei leucociti, proliferazione di capillari, deposito di collagene, formazione di cicatrici e proliferazione dei fibroblasti. I corticosteroidi topici sono efficaci in condizioni infiammatorie acute di congiuntiva, sclera, cornea, palpebra, iride e segmento anteriore del globo oculare, come anche nelle condizioni di allergia oculare. Il desametasone è uno dei più potenti corticosteroidi. Di fondamentale importanza per quanto riguarda la terapia locale è il fatto che il desametasone sia oltre 2000 volte più solubile di idrocortisone e prednisolone. Il meccanismo esatto dell’azione antinfiammatoria del desametasone non è noto. Esso inibisce molteplici citochine infiammatorie e produce numerosi effetti di tipo glucocorticoide e mineralcorticoide. Il desametasone è un potente corticosteroide. I corticosteroidi sopprimono la risposta infiammatoria a numerosi agenti e possono ritardare o rallentare la guarigione. Poichè i corticosteroidi possono inibire il meccanismo di difesa dell’organismo dalle infezioni, quando questa inibizione è considerata clinicamente significativa, è possibile usare in concomitanza un farmaco antimicrobico. La tobramicina è un farmaco antibatterico, che inibisce la crescita batterica attraverso l’inibizione della sintesi delle proteine Meccanismo di resistenza La resistenza alla tobramicina si sviluppa attraverso diversi meccanismi che comprendono: 1) alterazioni della subunità ribosomiale nella cellula batterica; 2) interferenza con il trasporto della tobramicina all'interno della cellula; 3) inattivazione della tobramicina tramite un insieme di enzimi adenilanti, fosforilanti e acetilanti. L’informazione genetica per la produzione di enzimi inattivanti può essere trasportata sui cromosomi batterici o su plasmidi. Può verificarsi resistenza crociata con altri aminoglicosidi. Breakpoints I breakpoints e lo spettro in vitro di seguito riportati sono basati sull'uso sistemico. Questi breakpoints possono non essere applicabili all'uso topico oculare del medicinale perchè localmente si ottengono concentrazioni più elevate e le caratteristiche fisico/chimiche possono influenzare l'attività del farmaco nella sede di somministrazione. In accordo a quanto stabilito dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST), per la tobramicina sono definiti i seguenti breakpoints: • Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l • Pseudomonas spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l • Acinetobacterspp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l • Staphylococcusspp. S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l • Non specie-correlato S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l Efficacia clinica verso patogeni specifici Le informazioni elencate sotto forniscono solo una guida approssimativa circa la probabilità che i microorganismi siano suscettibili alla tobramicina presente in TRIGON. Vengono qui riportate le specie batteriche che sono state riscontrate in infezioni dell’occhio esterno come le congiuntiviti. La prevalenza di resistenza per le specie individuate può variare geograficamente e nel tempo; sono pertanto auspicabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente durante il trattamento di gravi infezioni. Secondo le necessità, ricorrere al consiglio di un esperto nel caso in cui la prevalenza d

resistenza locale sia tale da rendere discutibile l'utilità della tobramicina in almeno qualche tipo di infezione. SPECIE COMUNEMENTESUSCETTIBILI Microorganismi Gram-positivi Bacillus cereus Bacillus megaterium Bacillus pumilus Bacillus thuringiensis Corynebacteriummacginleyi Corynebacteriumpseudodiphtheriticum Kocuria kristinae Staphylococcusaureus (suscettibile alla meticillina – MSSA) Staphylococcusepidermidis Staphylococcushaemolyticus(suscettibile alla meticillina - MSSH) Steptococci , altre specie coagulasi-negative Microorganismi Gram-negativi Acinetobacterbaumanii Acinetobactercalcoaceticus Acinetobacterjunii Acinetobacterursingii Citrobacterkoseri Enterobacteraerogenes Escherichia coli Haemophilusaegyptius Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Kocuria rhizophila Morganella morganii Moraxella catarrhalis Moraxella lacunata Moraxella oslonensis Neisseria perflava Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia liquifaciens Serratia marcescens ORGANISMI RESISTENTI Microorganismi Gram-positivi Enterococcus faecalis Propionibacteriumacnes Staphylococcusaureus (resistente alla meticillina – MRSA) Staphylococcushaemolyticus(resistente alla meticillina – MRSH) Streptococcusmitis Streptococcuspneumoniae Streptococcuspyogene

Streptococcussanguis Microorganismi Gram-negativi Chryseobacteriumindologenes Haemophilusinfluenzae Stenotrophomonas maltophilia Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di colliri, sospensioni a base di tobramicina 0,3% e desametasone 0,1% in associazione nei bambini è stata stabilita sulla base dell’estesa esperienza clinica, ma sono disponibili solo dati limitati. In uno studio clinico di un altro prodotto costituito da collirio, sospensione a base di tobramicina 0,3% e desametasone 0,1% nel trattamento della congiuntivite batterica, 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati trattati con 1 o 2 gocce di collirio, sospensione ogni 4 o 6 ore per 5 o 7 giorni. In questo studio non sono state osservate differenze tra gli adulti e i pazienti pediatrici nel profilo di sicurezza. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata stabilita una specifica relazione farmacocinetica/farmacodinamica per l’associazione di tobramicina e desametasone in collirio. Studi pubblicati in vivo e in vitro hanno dimostrato che la tobramicina presenta un prolungato effetto post-antibiotico, con soppressione efficace della crescita batterica anche in presenza di basse concentrazioni sieriche di farmaco. Studi condotti con somministrazione sistemica di tobramicina, hanno riportato concentrazioni massime più elevate con una singola somministrazione al giorno piuttosto che con un regime di somministrazioni giornaliere ripetute. Tuttavia, le evidenze attuali suggeriscono che la singola somministrazione giornaliera è altrettanto efficace che le somministrazioni multiple giornaliere. La tobramicina presenta una attività battericida concentrazione-dipendente e una maggiore efficacia con l’aumento dei livelli di antibiotico al di sopra della MIC (Minima Concentrazione Inibitoria) o della MBC (Minima Concentrazione Battericida). Pazienti anziani Non sono state osservate differenze per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia nei pazienti anziani rispetto alla popolazione adulta.  Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La tobramicina nell’uomo quando è somministrata per via topica oculare è scarsamente assorbita attraverso la cornea e la congiuntiva. Si raggiunge un picco di concentrazione di 3 µg/ml nell’umore acqueo dopo 2 ore dalla somministrazione topica di tobramicina allo 0,3%, seguito da un rapido declino. Comunque, un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% rilascia 542±425 µg/ml di tobramicina nelle lacrime umane 2 minuti dopo la somministrazione oculare, una concentrazione che supera generalmente la MIC della maggior parte dei microorganismi resistenti (MICs>64 µg/ml). Il picco di concentrazione del desametasone nell'umore acqueo nell’uomo si raggiunge generalmente dopo 2 ore dalla somministrazione di un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1%, con un valore medio di 32 ng/ml. L’assorbimento sistemico della tobramicina dopo la somministrazione di un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% è scarso, con concentrazioni plasmatiche generalmente al di sotto della soglia di quantificazione. Dopo somministrazione di un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di desametasone molto basse, con valori inferiori a 1 ng/ml. La biodisponibilità del desametasone somministrato per via orale è compresa nell’intervallo 70-80%, nei soggetti normali e nei pazienti. Distribuzione Per la tobramicina, il volume sistemico di distribuzione è di 0,26 l/kg nell’uomo. Sempre nell’uomo, i

legame della tobramicina alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%. Per il desametasone, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,58 l/kg dopo somministrazione endovenosa. Il legame alle proteine plasmatiche del desametasone è del 77%. Biotrasformazione La tobramicina non viene metabolizzata mentre il desametasone è metabolizzato principalmente a 6βidrossimetasone e in misura minore a 6β-idrossi-20-diidrodesametasone. Eliminazione La tobramicina è escreta nelle urine in modo rapido ed esteso attraverso filtrazione glomerulare, principalmente come farmaco immodificato. La clearance sistemica è di 1,43 ±0,34 ml/min/kg nei pazienti di peso normale dopo somministrazione endovenosa, e decresce proporzionalmente alla funzione renale. L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore. Dopo somministrazione sistemica di desametasone, la clearance è pari a 0,125 l/ora/kg, con il 2,6% della dose recuperata come farmaco immodificato, mentre il 70% della dose è trasformata in metaboliti. L’emivita è stata valutata intorno alle 3-4 ore, ed è leggermente più prolungata nei maschi. Questa differenza osservata non è stata attribuita a modifiche della clearance sistemica del desametasone ma a differenze del volume di distribuzione e del peso corporeo. Linearità/non linearità della farmacocinetica L’esposizione sistemica o oculare a seguito della somministrazione topica oculare di dosi crescenti di tobramicina non è stata valutata. Di conseguenza, la linearità dell’esposizione a dosi topiche oculari non è stata stabilita. La Cmax media per il desametasone alla concentrazione topica oculare dello 0,033% con tobramicina allo 0,3% appare più bassa che con un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1%, con un valore approssimativo di 25 ng/ml, ma questa diminuzione non è proporzionale alla dose. Uso in pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica della tobramicina o del desametasone dopo somministrazione di un collirio contenente tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% non è stata studiata in queste popolazioni di pazienti. Effetto dell’età sulla farmacocinetica Non ci sono variazioni nella farmacocinetica della tobramicina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti. Anche per il desametasone non è stata osservata nessuna correlazione tra età e concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale di desametasone.  Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità oculare per dosi ripetute, studi di genotossicità o studi di cancerogenesi, non hanno rilevato rischi particolari per l’uomo dovuti all’esposizione topica oculare alla tobramicina o al desametasone. Gli effetti negli studi preclinici di riproduzione e sviluppo con tobramicina e desametasone sono stati osservati solo con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza di tali risultati nell’uso clinico per terapie di breve termine a basse dosi.  INFORMAZIONI FARMACEUTICHE  Elenco degli eccipienti Contenitori monodose: Tyloxapol, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolator e di pH), acqua per preparazioni iniettabili.  Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina.  Periodo di validità A confezionamento integro: 3 ann

Il prodotto deve essere usato subito dopo l’apertura del contenitore monodose. L’eventuale residuo andrà buttato. Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dall’apertura della busta di alluminio.  Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e sul contenitore monodose. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.  Natura e contenuto del contenitore. Contenitore monodose da 0,25 ml in polietilene a bassa densità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.  Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare.  TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO I.B.N. Savio Srl, Via del Mare 36 – 00071 Pomezia (RM)  NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC: 048029021- “3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione in contenitore monodose” 20 contenitori monodose LDPE da 0,25 ml  DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 20.08.2021  DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO ………………

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO  DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TRIGON 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione.  COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un flacone da 5 ml contiene: Principi attivi: tobramicina 15 mg, desametasone 5 mg (pari a desametasone sodio fosfato 6,58 mg). 1 ml di collirio contiene: Principi attivi: tobramicina 3 mg, desametasone 1 mg (pari a desametasone sodio fosfato 1,316 mg). Eccipienti con effetti noti: benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.  FORMA FARMACEUTICA Collirio, soluzione  INFORMAZIONI CLINICHE  Indicazioni terapeutiche Trattamento delle infiammazioni oculari quando è necessario un corticosteroide e quando esista un’infezione oculare o il rischio di infezioni oculari negli adulti e nei bambini dai due anni di età in poi.  Posologia e modo di somministrazione Instillare 1 o 2 gocce 4-5 volte al giorno secondo prescrizione medica. Popolazione pediatrica TRIGON può essere utilizzato nei bambini da due anni di età in poi alle stesse dosi previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a due anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso oftalmico. Per evitare di contaminare il contagocce e la soluzione, è necessario fare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o le altre superfici con la punta del contagocce. Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale e l’abbassamento della palpebra dopo l’instillazione. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico del medicinale somministrato per via oftalmica e risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici. Se si sta utilizzando più di un medicinale per uso topico oculare, lasciar passare almeno 5 minuti tra l’instillazione di ogni medicinale.  Controindicazioni 31. Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 32. Cheratite da Herpes Simplex 33. Vaiolo vaccino, varicella o altre infezioni virali della cornea e della congiuntiva 34. Micosi dell’occhio o infezioni parassitarie dell’occhio non trattate. 35. Infezioni oculari da micobatteri (tubercolosi dell’occhio) 36. Ipertensione endoculare 37. Oftalmie purulente acute, congiuntiviti purulente e blefariti purulente ed erpetiche che possono essere mascherate o aggravate da corticosteroidi 38. Orzaiolo.

 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego 39. In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica. La gravità delle reazioni di ipersensibilità può variare da effetti locali a reazioni generalizzate come eritema, prurito, orticaria, rash cutaneo, anafilassi, reazioni anafilattoidi o reazioni bollose. Se durante l’uso del medicinale si sviluppa ipersensibilità, il trattamento deve essere sospeso. 40. Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica. 41. In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando TRIGON è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. 42. Si deve usare cautela nel prescrivere TRIGON a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare. 43. L’uso prolungato di corticosteroidi per uso topico oftalmico può causare ipertensione oculare e/o glaucoma con danno al nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, e formazione di cataratta sub-capsulare posteriore. Nei pazienti in terapia oftalmica prolungata con corticosteroidi, la pressione intraoculare deve essere controllata regolarmente e frequentemente. Ciò è particolarmente importante nei pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti desametasone, poiché il rischio di ipertensione oculare indotta da corticosteroidi può essere maggiore nei bambini al di sotto dei sei anni e può manifestarsi prima di quando si manifesta la risposta agli steroidi negli adulti. La frequenza e la durata del trattamento devono essere attentamente valutate, e la pressione intraoculare (IOP) deve essere monitorata dall’inizio del trattamento, considerando che il rischio di un aumento della IOP indotto da corticosteroidi è maggiore e si manifesta più precocemente nei pazienti pediatrici. Il rischio di innalzamento della pressione intraoculare indotta da corticosteroidi e/o della formazione di cataratta, è aumentato in pazienti predisposti (ad esempio pazienti diabetici). 44. Sindrome di Cushing e/o soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone oculare possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lunghi periodi in pazienti predisposti, compresi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere sospeso progressivamente. 45. I corticosteroidi possono ridurre la resistenza alle infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie e favorirne lo sviluppo, e possono mascherare i segni clinici di infezione 46. In pazienti con ulcera corneale persistente si deve sospettare una micosi. Se si verifica una micosi, la terapia con corticosteroidi deve essere interrotta. 47. L’uso prolungato di antibiotici come la tobramicina può indurre una crescita anomala di organismi non sensibili, inclusi i funghi. Se si verifica una sovrainfezione, è necessario instaurare una terapia adeguata. 48. È noto che nelle malattie che provocano assottigliamento della cornea o della sclera, con l'uso di corticosteroidi topici si può verificare perforazione. 49. I corticosteroidi per uso topico oftalmico possono rallentare la guarigione delle ferite della cornea. E’ noto che anche i FANS per uso topico rallentano o ritardano la guarigione. L’uso concomitante di FANS per uso topico e corticosteroidi per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.5). 50. Si raccomanda di non indossare lenti a contatto durante il trattamento di un’infiammazione o di un’infezione oculare. 51. Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Nel caso i pazienti siano autorizzati ad indossare lenti a contatto, si deve dare loro istruzione di toglierle prima della somministrazione di TRIGON e di attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di riapplicarle. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucom

malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. TRIGON contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione agli occhi e di cui è nota l’azione decolorante nei confronti delle lenti a contatto morbide. Prima dell’applicazione e almeno 15 minuti dopo la somministrazione non devono essere indossate lenti a contatto morbide.  Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’uso concomitante di corticosteroidi per uso topico e di FANS per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite corneali. Nei pazienti trattati con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di desametasone possono essere aumentate (vedere paragrafo 4.4). Gli inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat) possono diminuire la clearance del desametasone con conseguente aumento degli effetti e della soppressione surrenalica/sindrome di Cushing. La combinazione dovrebbe essere evitata a meno che il beneficio non superi il rischio degli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, in questo caso i pazienti dovrebbero essere monitorati per gli effetti sistemici dei corticosteroidi. Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina.  Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare della tobramicina sulla fertilità umana o animale. I dati clinici per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare del desametasone sulla fertilità maschile o femminile sono limitati. Il desametasone non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità in un modello sperimentale nel ratto (chorionic gonadotropin primed rat model). Gravidanza I dati relativi all’uso topico oftalmico di tobramicina e desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. La tobramicina passa nel feto attraverso la placenta dopo somministrazione endovenosa in donne gravide. Non è atteso che la tobramicina possa causare ototossicità a seguito di esposizione nell’utero. L’uso prolungato o ripetuto di corticoidi durante la gravidanza è stato associato con un aumentato rischio di ritardo della crescita intrauterina. I bambini nati da madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere attentamente osservati per rilevare eventuali segni di ipoadrenalismo. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione sistemica di tobramicina e desametasone. Questi effetti sono stati osservati con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare somministrato alla madre. La tobramicina non ha mostrato di indurre teratogenicità in ratti e conigli. La somministrazione di desametasone allo 0,1% ha provocato anomalie fetali nei conigli (vedi paragrafo 5.3). TRIGON deve essere usato in gravidanza solamente quando il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico oftalmico siano escreti nel latte materno. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Non sono disponibili dati sul passaggio del desametasone nel latte materno umano. Dopo somministrazione topica del medicinale, è improbabile che nel latte materno umano si ritrovino quantità di tobramicina e desametasone misurabili o in grado di produrre effetti negli infanti. Tuttavia, il rischio per i lattanti non può essere escluso. TRIGON non deve essere usato durante l’allattamento al seno a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale.  Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari TRIGON non altera o altera in maniera transitoria la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, l’offuscamento transitorio della visione o altri disturbi della visione possono pregiudicare l

capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare o usare macchinari.  Effetti indesiderati Le seguenti reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono state riportate durante gli studi clinici con TRIGON e sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie dell’occhio Non comune: aumento della pressione intraoculare, dolore oculare, prurito oculare, fastidio oculare, irritazione dell’occhio. Raro: cheratite, allergia oculare, visione offuscata, occhio secco, iperemia oculare. Patologie gastrointestinali Raro: disgeusia La tabella seguente riporta ulteriori reazioni avverse identificate durante l’esperienza post-marketing. La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario reazioni anafilattiche, ipersensibilità Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea Patologie endocrine Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio edema palpebrale, eritema delle palpebre, midriasi, aumento della lacrimazione, visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali nausea, fastidio addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema multiforme, rash, tumefazione del viso, prurito Descrizione degli eventi avversi evidenziati L’uso prolungato di corticosteroidi per via topica oftalmica può causare l’aumento della pressione intraoculare con danno del nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, formazione di cataratta subcapsulare e ritardo della guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4). A causa della presenza del corticosteroide, nei disturbi che provocano assottigliamento della cornea o della sclera sussiste un maggiore rischio di perforazione, soprattutto dopo trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4). In seguito all’uso di combinazioni contenenti corticosteroidi e antimicrobici, si è verificato lo sviluppo di infezioni secondarie. L’applicazione a lungo termine di corticosteroidi può facilitare lo sviluppo di infezioni fungine della cornea (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con tobramicina per via sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.  Sovradosaggio Tenendo conto della via di somministrazione, topica oculare, è difficile che si verifichino casi di sovradosaggio. Tuttavia nel caso questo dovesse accadere, lavare accuratamente l’occhio con acqua corrente.  PROPRIETA' FARMACOLOGICHE  Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Desametasone e anti-infettivi in associazione Codice ATC: S01CA01 Meccanismo d'azione TRIGON contiene tobramicina, un antibiotico, e desametasone, un corticosteroide. I corticosteroidi topici esercitano azione antinfiammatoria e il loro utilizzo è ben noto. Essi sopprimono alcuni aspetti del processo infiammatorio, quali edema, deposito di fibrina, dilatazione dei capillari, migrazione dei leucociti, proliferazione di capillari, deposito di collagene, formazione di cicatrici e proliferazione dei fibroblasti. I corticosteroidi topici sono efficaci in condizioni infiammatorie acute di congiuntiva, sclera, cornea, palpebra, iride e segmento anteriore del globo oculare, come anche nelle condizioni di allergia oculare. Il desametasone è uno dei più potenti corticosteroidi. Di fondamentale importanza per quanto riguarda la terapia locale è il fatto che il desametasone sia oltre 2000 volte più solubile di idrocortisone e prednisolone. Il meccanismo esatto dell’azione antinfiammatoria del desametasone non è noto. Esso inibisce molteplici citochine infiammatorie e produce numerosi effetti di tipo glucocorticoide e mineralcorticoide. Il desametasone è un potente corticosteroide. I corticosteroidi sopprimono la risposta infiammatoria a numerosi agenti e possono ritardare o rallentare la guarigione. Poichè i corticosteroidi possono inibire il meccanismo di difesa dell’organismo dalle infezioni, quando questa inibizione è considerata clinicamente significativa, è possibile usare in concomitanza un farmaco antimicrobico. La tobramicina è un farmaco antibatterico, che inibisce la crescita batterica attraverso l’inibizione della sintesi delle proteine. Meccanismo di resistenza La resistenza alla tobramicina si sviluppa attraverso diversi meccanismi che comprendono: 1) alterazioni della subunità ribosomiale nella cellula batterica; 2) interferenza con il trasporto della tobramicina all'interno della cellula; 3) inattivazione della tobramicina tramite un insieme di enzimi adenilanti, fosforilanti e acetilanti. L'informazione genetica per la produzione di enzimi inattivanti può essere trasportata sui cromosomi batterici o su plasmidi. Può verificarsi resistenza crociata con altri aminoglicosidi. Breakpoints I breakpoints e lo spettro in vitro di seguito riportati sono basati sull'uso sistemico. Questi breakpoints possono non essere applicabili all'uso topico oculare del medicinale perchè localmente si ottengono concentrazioni più elevate e le caratteristiche fisico/chimiche possono influenzare l'attività del farmaco nella sede di somministrazione. In accordo a quanto stabilito dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST), per la tobramicina sono definiti i seguenti breakpoints: • Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l • Pseudomonas spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l • Acinetobacterspp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/

• Staphylococcusspp. S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l • Non specie-correlato S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l Efficacia clinica verso patogeni specifici Le informazioni elencate sotto forniscono solo una guida approssimativa circa la probabilità che i microorganismi siano suscettibili alla tobramicina presente in TRIGON. Vengono qui riportate le specie batteriche che sono state riscontrate in infezioni dell'occhio esterno come le congiuntiviti. La prevalenza di resistenza per le specie individuate può variare geograficamente e nel tempo; sono pertanto auspicabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente durante il trattamento di gravi infezioni. Secondo le necessità, ricorrere al consiglio di un esperto nel caso in cui la prevalenza di resistenza locale sia tale da rendere discutibile l’utilità della tobramicina in almeno qualche tipo di infezione. SPECIE COMUNEMENTESUSCETTIBILI Microorganismi Gram-positivi Bacillus cereus Bacillus megaterium Bacillus pumilus Bacillus thuringiensis Corynebacteriummacginleyi Corynebacteriumpseudodiphtheriticum Kocuria kristinae Staphylococcusaureus (suscettibile alla meticillina – MSSA) Staphylococcusepidermidis Staphylococcushaemolyticus(suscettibile alla meticillina - MSSH) Steptococci , altre specie coagulasi-negative Microorganismi Gram-negativi Acinetobacterbaumanii Acinetobactercalcoaceticus Acinetobacterjunii Acinetobacterursingii Citrobacterkoseri Enterobacteraerogenes Escherichia coli Haemophilusaegyptius Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Kocuria rhizophila Morganella morganii Moraxella catarrhalis Moraxella lacunata Moraxella oslonensis Neisseria perflava Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia liquifaciens Serratia marcescen

ORGANISMI RESISTENTI Microorganismi Gram-positivi Enterococcus faecalis Propionibacteriumacnes Staphylococcusaureus (resistente alla meticillina – MRSA) Staphylococcushaemolyticus(resistente alla meticillina – MRSH) Streptococcusmitis Streptococcuspneumoniae Streptococcuspyogenes Streptococcussanguis Microorganismi Gram-negativi Chryseobacteriumindologenes Haemophilusinfluenzae Stenotrophomonas maltophilia Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di colliri, sospensioni a base di tobramicina 0,3% e desametasone 0,1% in associazione nei bambini è stata stabilita sulla base dell’estesa esperienza clinica, ma sono disponibili solo dati limitati. In uno studio clinico di un altro prodotto costituito da collirio, sospensione a base di tobramicina 0,3% e desametasone 0,1% nel trattamento della congiuntivite batterica, 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati trattati con 1 o 2 gocce di collirio, sospensione ogni 4 o 6 ore per 5 o 7 giorni. In questo studio non sono state osservate differenze tra gli adulti e i pazienti pediatrici nel profilo di sicurezza. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata stabilita una specifica relazione farmacocinetica/farmacodinamica per l’associazione di tobramicina e desametasone in collirio. Studi pubblicati in vivo e in vitro hanno dimostrato che la tobramicina presenta un prolungato effetto post-antibiotico, con soppressione efficace della crescita batterica anche in presenza di basse concentrazioni sieriche di farmaco. Studi condotti con somministrazione sistemica di tobramicina, hanno riportato concentrazioni massime più elevate con una singola somministrazione al giorno piuttosto che con un regime di somministrazioni giornaliere ripetute. Tuttavia, le evidenze attuali suggeriscono che la singola somministrazione giornaliera è altrettanto efficace che le somministrazioni multiple giornaliere. La tobramicina presenta una attività battericida concentrazione-dipendente e una maggiore efficacia con l’aumento dei livelli di antibiotico al di sopra della MIC (Minima Concentrazione Inibitoria) o della MBC (Minima Concentrazione Battericida). Pazienti anziani Non sono state osservate differenze per quanto riguarda la sicurezza o l’efficacia nei pazienti anziani rispetto alla popolazione adulta.  Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La tobramicina nell’uomo quando è somministrata per via topica oculare è scarsamente assorbita attraverso la cornea e la congiuntiva. Si raggiunge un picco di concentrazione di 3 µg/ml nell’umore acqueo dopo 2 ore dalla somministrazione topica di tobramicina allo 0,3%, seguito da un rapido declino. Comunque, un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% rilascia 542±425 µg/ml di tobramicina nelle lacrime umane 2 minuti dopo la somministrazione oculare, una concentrazione che supera generalmente la MIC della maggior parte dei microorganismi resistenti (MICs>64 µg/ml). Il picco di concentrazione del desametasone nell’umore acqueo nell’uomo si raggiunge generalmente dopo 2 ore dalla somministrazione di un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3%

e desametasone allo 0,1%, con un valore medio di 32 ng/ml. L’assorbimento sistemico della tobramicina dopo la somministrazione di un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% è scarso, con concentrazioni plasmatiche generalmente al di sotto della soglia di quantificazione. Dopo somministrazione di un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di desametasone molto basse, con valori inferiori a 1 ng/ml. La biodisponibilità del desametasone somministrato per via orale è compresa nell’intervallo 70-80%, nei soggetti normali e nei pazienti. Distribuzione Per la tobramicina, il volume sistemico di distribuzione è di 0,26 l/kg nell’uomo. Sempre nell’uomo, il legame della tobramicina alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%. Per il desametasone, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,58 l/kg dopo somministrazione endovenosa. Il legame alle proteine plasmatiche del desametasone è del 77%. Biotrasformazione La tobramicina non viene metabolizzata mentre il desametasone è metabolizzato principalmente a 6βidrossimetasone e in misura minore a 6β-idrossi-20-diidrodesametasone. Eliminazione La tobramicina è escreta nelle urine in modo rapido ed esteso attraverso filtrazione glomerulare, principalmente come farmaco immodificato. La clearance sistemica è di 1,43 ±0,34 ml/min/kg nei pazienti di peso normale dopo somministrazione endovenosa, e decresce proporzionalmente alla funzione renale. L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore. Dopo somministrazione sistemica di desametasone, la clearance è pari a 0,125 l/ora/kg, con il 2,6% della dose recuperata come farmaco immodificato, mentre il 70% della dose è trasformata in metaboliti. L’emivita è stata valutata intorno alle 3-4 ore, ed è leggermente più prolungata nei maschi. Questa differenza osservata non è stata attribuita a modifiche della clearance sistemica del desametasone ma a differenze del volume di distribuzione e del peso corporeo. Linearità/non linearità della farmacocinetica L’esposizione sistemica o oculare a seguito della somministrazione topica oculare di dosi crescenti di tobramicina non è stata valutata. Di conseguenza, la linearità dell’esposizione a dosi topiche oculari non è stata stabilita. La Cmax media per il desametasone alla concentrazione topica oculare dello 0,033% con tobramicina allo 0,3% appare più bassa che con un collirio contenente una sospensione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1%, con un valore approssimativo di 25 ng/ml, ma questa diminuzione non è proporzionale alla dose. Uso in pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica della tobramicina o del desametasone dopo somministrazione di un collirio contenente tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% non è stata studiata in queste popolazioni di pazienti. Effetto dell’età sulla farmacocinetica Non ci sono variazioni nella farmacocinetica della tobramicina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti. Anche per il desametasone non è stata osservata nessuna correlazione tra età e concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale di desametasone.  Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità oculare per dosi ripetute, studi di genotossicità o studi di cancerogenesi, non hanno rilevato rischi particolari per l’uomo dovuti all’esposizione topica oculare alla tobramicina o al desametasone. Gli effetti negli studi preclinici di riproduzione e sviluppo con tobramicina e desametasone sono stati osservati solo con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza di tali risultati nell’uso clinico per terapie di breve termine a basse dosi.

 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE  Elenco degli eccipienti Tyloxapol, be nzalconio cloruro, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili.  Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina.  Periodo di validità A confezionamento integro: 3 anni Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone.  Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e sul contenitore monodose. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.  Natura e contenuto del contenitore. Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.  Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare.  TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO I.B.N. Savio Srl, Via del Mare 36 – 00071 Pomezia (RM)  NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC: 048029019 – “3 mg/ml + 1 mg/ml Collirio, soluzione” 1 Flacone contagocce in LDPE da 5 ml  DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 20.08.2021  DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO ……………..

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 52. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TRIGON 3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione 53. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un flacone da 5 ml contiene: Principi attivi: tobramicina 15 mg, desametasone 5 mg (pari a desametasone sodio fosfato 6,58 mg). 1 ml di gocce auricolari contiene: Principi attivi: tobramicina 3 mg, desametasone 1 mg (pari a desametasone sodio fosfato 1,316 mg). Eccipienti con effetti noti: benzalconio cloruro Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 54. FORMA FARMACEUTICA Gocce auricolari, soluzione. 55. INFORMAZIONI CLINICHE 55.1. Indicazioni terapeutiche TRIGON è indicato nel trattamento delle infiammazioni del condotto uditivo esterno quando si ritenga necessario l’impiego di un corticosteroide, in presenza di infezione causata da batteri sensibili alla tobramicina o quando esista il rischio di un’infezione. 55.2. Posologia e modo di somministrazione Instillare nel condotto uditivo esterno quattro gocce tre volte al giorno o secondo prescrizione medica. Durata massima del trattamento: 7 giorni (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). 55.3. Controindicazioni Ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. TRIGON non deve essere usato:  in bambini al di sotto dei 2 anni di età.  Nei pazienti affetti da tubercolosi cutanea ed Herpes simplex nonché da malattia virale con localizzazione cutanea, micosi dell’orecchio.  In caso di perforazione nota o sospetta della membrana timpanica.  Durante l’allattamento. 55.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Ognuno degli effetti indesiderati descritti per i corticosteroidi sistemici, tra cui l’iposurrenalismo, può verificarsi anche con i corticosteroidi topici. Usare le precauzioni legate all’uso di steroidi, evitare l’uso prolungato del prodotto. I pazienti dovrebbero essere informati della possibile ototossicità associata all’utilizzo della tobramicina e di informare il medico alla comparsa di sintomi quali capogiri, vertigini, tinnito e diminuzione dell’udito a seguito dell’instillazione di TRIGON. Per diminuire eventuali rischi ototossici associati all’uso di gocce otologiche contenenti tobramicina, TRIGON non deve essere usato per più di 7 giorni. Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica.

In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando TRIGON è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. Nel caso in cui la somministrazione topica di tobramicina si accompagni a trattamento sistemico con antibiotici aminoglicosidici, deve essere attentamente controllata la concentrazione sierica totale. Si deve usare cautela nel prescrivere TRIGON a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare. Come per tutti gli antibiotici, l'uso prolungato può favorire la crescita di germi resistenti inclusi i funghi; qualora non si osservi un miglioramento clinico in un ragionevole periodo di tempo, è opportuno sospendere l’uso del prodotto e consultare il medico. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Un più attento controllo medico è richiesto nei pazienti in età avanzata, nei pazienti già in trattamento con antibiotici aminoglicosidici o con alterata funzionalità renale e soggetti in trattamento concomitante con diuretici a struttura ciclica. In caso di irritazione o sensibilizzazione correlate con l’impiego del prodotto, sospendere il trattamento. Il prodotto non deve essere applicato su ferite o ustioni. Il canale uditivo deve essere pulito prima dell’applicazione delle gocce. Da usare sotto il diretto controllo del medico. Il prodotto non deve essere iniettato. TRIGON contiene benzalconio cloruro. Benzalconio cloruro è irritante e può causare reazioni cutanee locali. Popolazione pediatrica Ognuno degli effetti indesiderati descritti per i corticosteroidi sistemici, tra cui l’iposurrenalismo, può verificarsi anche con i corticosteroidi topici, soprattutto in pazienti pediatrici. I pazienti pediatrici possono dimostrarsi più sensibili degli adulti agli effetti dei corticosteroidi esogeni e in particolare alla depressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene indotta dai cortisonici topici. In bambini trattati con cortisonici topici sono stati descritti depressione dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene, sindrome di Cushing, ritardo della crescita staturale e ponderale ed ipertensione endocranica. Nei bambini, le manifestazioni di iposurrenalismo secondario includono bassi livelli di cortisolemia e mancata risposta alla stimolazione con ACTH. Le manifestazioni di ipertensione endocranica includono tensione delle fontanelle, cefalea e parsilledema bilaterale. 55.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. Non sono state descritte interazioni clinicamente rilevanti con la somministrazione topica auricolare. Non sono stati condotti studi di interazione.

55.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto sulla sterilità umana della somministrazione topica auricolare di TRIGON. Gravidanza I dati relativi all’uso topico auricolare di tobramicina o desametasone in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. TRIGON deve essere utilizzato in gravidanza solo qualora il medico ritenga che il beneficio atteso per la madre giustifichi il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico auricolare siano escreti nel latte materno. I corticosteroidi e la tobramicina sono escreti nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’uso di TRIGON è controindicato durante l’allattamento. 55.7. Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 55.8. Effetti indesiderati In seguito alla somministrazione topica di aminoglicosidi si sono verificate reazioni di ototossicità, anche se non è possibile stimare un’incidenza esatta della reazione avversa per la mancanza del denominatore di pazienti trattati con tobramicina. Si possono manifestare casi di ipersensibilità. Patologie dell’occhio: Visione offuscata (con frequenza non nota) (vedere anche il paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse . 55.9. Sovradosaggio Sintomi: l’impiego eccessivo o prolungato di corticosteroidi topici può deprimere la funzione ipofisario-surrenalica, provocando iposurrenalismo secondario e manifestazioni di ipercoticismo tra cui la sindrome di Cushing, in particolare astenia, adinamia, ipertensione arteriosa, turbe del ritmo cardiaco, ipopotassiemia, alcalosi metabolica. 56. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 56.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Desametasone e anti-infettivi in associazione Codice ATC: S02CA06 TRIGON contiene come principi attivi tobramicina e desametasone. La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico attivo su un ampio numero di patogeni Grampositivi e Gram-negativi ed in particolare Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, E.coli e Staphylococcus, utilizzato anche per via topica oculare e per via sistemica. Gli studi clinici eseguiti con tobramicina per via topica auricolare, sia da sola che in associazione con desametasone hanno dimostrato la sua efficacia nel trattamento delle otiti esterne ed un’ottima tollerabilità con assenza di effetti ototossici. Il desametasone è un potente antinfiammatorio steroideo, di uso clinico ben noto, utilizzato in campo otologico e oftalmologico sia da solo che in associazione con antibiotici.

56.2. Proprietà farmacocinetiche Tobramicina: tutti gli antibiotici aminoglicosidici sono potenzialmente ototossici in seguito a somministrazione parenterale o applicazione topica su ferite e ustioni, in quanto vengono assorbiti attraverso le membrane mucose e le superfici sierose. L’ototossicità è dovuta al fatto che tendono ad accumularsi progressivamente nella perilinfa ed endolinfa, da cui vengono eliminati lentamente. L’accumulo si verifica prevalentemente quando i livelli plasmatici sono elevati e viene ulteriormente ridotto il deflusso nella corrente sanguigna. Come dimostra l’esperienza clinica, l’uso di un’associazione di tobramicina allo 0,3% e desametasone allo 0,1% in gocce auricolari non presenta il rischio di effetti ototossici in quanto somministrata per via topica in terapia a breve durata e a basso dosaggio giornaliero. 56.3. Dati preclinici di sicurezza Desametasone: la tossicità del desametasone è ben documentata in letteratura. Tuttavia gli effetti tossici legati all’uso di corticosteroidi si manifestano in seguito a somministrazione per via sistemica a dosi elevate o in seguito ad uso prolungato. L’associazione di Tobramicina allo 0,3% e Desametasone allo 0,1% in gocce auricolari non provoca effetti secondari dovuti allo steroide in quanto somministrata per via topica, a basso dosaggio e per periodi brevi. 57. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 57.1. Elenco degli eccipienti Tyloxapol, be nzalconio cloruro, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili. 57.2. Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. 57.3. Periodo di validità A confezionamento integro: 3 anni Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone. 57.4. Precauzioni particolari per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e sul flacone. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. 57.5. Natura e contenuto del contenitore. Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 57.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Nessuna istruzione particolare. 58. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO I.B.N. Savio Srl, Via del Mare 36 – 00071 Pomezia (RM) 59. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC: 048029033 – “3 mg/ml + 1 mg/ml gocce auricolari, soluzione” 1 Flacone contagocce in LDPE da 5 ml 60. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 20.08.2021 61. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO ……………..