VALIDROC

1. Denominazione del medicinale

Validroc 80 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Validroc 160 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Validroc 160 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide Eccipiente: lattosio anidro e lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 121,6 mg di lattosio. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan e 12,5 mg di idroclorotiazide Eccipiente: lattosio anidro e lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 243,1 mg di lattosio. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide Eccipiente: lattosio anidro e lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 243,1 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Le compresse rivestite con film di Validroc 80 mg/12,5 mg sono di colore rosa, oblunghe, biconvesse. Le compresse rivestite con film di Validroc 160 mg/12,5 mg sono di colore rosso scuro, oblunghe, biconvesse. Le compresse rivestite con film di Validroc 160 mg/25 mg sono di colore marrone, oblunghe, biconvesse.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti. Validroc è un’associazione fissa indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di Validroc 80 mg/12,5 mg 160 mg/12,5 mg 160 mg/25 mg è una compressarivestita con filmunavoltaal giorno.Si raccomanda latitolazione individualedelladose coni singoli componenti. In ciascuncaso deve essere effettuataun’accuratatitolazione dei singoli componenti per la dose successiva, allo scopo di ridurre il rischio di ipotensione e di altri eventi avversi. Se clinicamente appropriato,nei pazientilacui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa,purché vengaseguita lasequenzaraccomandatadi titolazione della dose per i singoli componenti. Dopo l’inizio della terapia deve essere valutata la risposta clinica a Validroc e se la pressione arteriosa rimane non controllata può essere aumentata la dose di uno dei due componenti, fino ad una dose massima di Validroc 320 mg/25 mg. L’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane.

Nellamaggioranzadei pazienti,l’effettomassimosi osservaentro4settimane.Per alcuni pazienti possono tuttavia essere necessarie 4-8 settimane di trattamento. Questo deve essere tenuto in considerazione durante la titolazione della dose. Modo di somministrazione Validroc può essere assunto con o senza cibo e deve essere somministrato con acqua. Popolazioni speciali Insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (Velocitàdi FiltrazioneGlomerulare (VFG) ≥30 ml/min).A causadel componenteidroclorotiazide, Validrocè controindicatonei pazienti congrave insufficienzarenale (VFG< 30 mL/min) e anuria (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’usoconcomitante di valsartanconaliskirenè controindicatonei pazienti condannorenale (VFG < 60 mL/min/1,73m2 ) (vedere paragrafo 4.3). Diabete mellito L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza epatica In pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di idroclorotiazide nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. A causa del componente valsartan, Validroc è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica o con cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica Validroc non deve essere usato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilitàavalsartan,idroclorotiazide,altri medicinali contenenti derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).  Grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e colestasi.  Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria.  Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica. L'uso concomitante di Validrocconmedicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinomaa cellule squamose (SCC)] associatoall'aumentocumulativodelladose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controlloregolare lacute perverificare lapresenzadi nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutaneesospette.Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente,possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Modifiche degli elettroliti sierici Valsartan L'uso concomitante di integratori di potassio,diuretici risparmiatoridi potassio,sostitutidel sale contenenti potassio,odi altre sostanze che possonoaumentare i livelli di potassio(eparina,ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente. Idroclorotiazide Durante il trattamento con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata riportata ipokaliemia. Si raccomanda un monitoraggio frequente del potassio sierico. La terapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata associata con iponatriemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e pertantoè possibile che si verifichi ipomagnesiemia.L’escrezionedi calcioviene ridottadai diureticitiazidici e ciò può provocare ipercalcemia. Come pertutti i pazienti interapiadiuretica,deve essere effettuato un controllo periodico degli elettroliti sierici, ad intervalli appropriati. Pazienti sodio e/o volume depleti I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, devono essere tenuti sotto osservazione per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico. In pazienti fortemente sodioe/ovolumedepleti,come coloroche ricevonoelevati dosaggidi diuretici,può, inrari casi, verificarsi ipotensione sintomaticadopol’iniziodellaterapiacon Validroc.Ladeplezionedi sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Validroc. Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni che stimolino il sistema reninaangiotensina-aldosterone Il rischiodi reazioni avverse,inparticolareipotensione,iperpotassiemiae riduzionedellafunzionalità renale (inclusal’insufficienzarenale acuta),puòaumentare quando Validrocviene assunto in associazione con un ACE-inibitore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla associazione di un ACE inibitore, un betabloccante e Validroc non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembraaumentare il rischiodi eventi avversi e non è pertanto raccomandata. Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata.L’uso di queste associazionideve essere effettuatosottolasupervisionedi uno specialista e con unostretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di Validrocinpazienti coninsufficienzacardiacageneralmente provocaunariduzione della pressione sanguigna, ma non è normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomaticapersistente,purché venganoseguite le istruzionirelative allaposologia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensinaaldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con ACEinibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di Validroc possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Stenosi dell’arteria renale Validroc non deve essere utilizzato come antipertensivo in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria di rene unico perché in questi pazienti possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica. Iperaldosteronismo primario I pazienti coniperaldosteronismoprimarionondevonoessere trattati con Validrocinquantoil loro sistema renina-angiotensina non è attivato. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come pertutti gli altri vasodilatatori,è necessariaparticolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Quando Validroc è utilizzato in pazienti con insufficienza renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico. L’uso concomitante degli ARB – incluso valsartan – o degli ACE-inibitori con aliskiren è controindicato in pazienti con danno renale (VFG < 60 mL/min/1,73m2 ) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Trapianto renale Ad oggi nonvi è esperienza sulla sicurezza di impiego di Validroc in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Compromissione epatica Nei pazienti coninsufficienzaepaticalieve omoderata,senzacolestasi, Validroc deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché minime alterazioni del bilancio idrico possono causare il coma epatico. Precedenti episodi di angioedema In pazienti trattati con valsartan sono stati segnalati episodi di angioedema, con ingrossamento della laringe e dellaglottide,che hannocausatoostruzione dellevie respiratorie e/o gonfiore della faccia, delle labbra, della faringe e/o della lingua; alcuni di questi pazienti avevano avuto precedenti episodi di angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Nei pazienti che sviluppano angioedema, il trattamentocon Validrocdeve essere interrotto immediatamente e non deve essere più ripreso (vedere paragrafo 4.8). Lupus eritematoso sistemico È stato osservatoche i diuretici tiazidici,compresal’idroclorotiazide,possonoesacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico. Altri disturbi metabolici I diuretici tiazidici,compresal’idroclorotiazide,possonoalterare latolleranzaal glucosioedinnalzare i livelli sierici di colesterolo,trigliceridi edacidourico.Nei pazienti diabetici puòessere necessariol’aggiustamento dalla dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere evidenzadi unsottostante iperparatiroidismo. Prima di effettuare gli esami sulla funzionalità della paratiroide si deve interrompere il trattamento con le tiazidi.

Fotosensibilità Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo4.8). Se si verificanoreazionidi fotosensibilità,si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con valsartan. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con valsartan deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Generali È necessariaparticolare cautelainpazientiche hannoavutoinprecedenzareazioni di ipersensibilitàad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia e asma. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso L’idroclorotiazide, una sulfonamide, e stata associata con una reazione idiosincratica, con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso.I sintomi comprendono l’insorgenza acuta di ridotta acuita visiva o dolore oculare e compaiono in genere entropoche ore fino a settimane dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può causare la perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere la somministrazione di idroclorotiazide il pi ù rapidamente possibile. Un pronto intervento medico o chirurgico può essere necessario qualora la pressione intraoculare dovesse rimanere non controllata. I fattori di rischio per sviluppare il glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskirenaumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (i nclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensinaIIoaliskirennonè pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di unospecialistae conuno strettoe frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edemapolmonare si sviluppageneralmente entropochi minutiodore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospettaladiagnosi di ARDS, VALIDROCdeve essere interrottoe deve essere somministratountrattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraversol'usocombinatodi ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Interazioni relative sia a valsartan che a idroclorotiazide Uso concomitante non raccomandato Litio In caso di uso concomitante di ACE inibitori e tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. A causa della mancanza di esperienzasull'impiegocontemporaneodi valsartane litio,tale associazionenon è raccomandata. Nel caso l’usodellacombinazionerisultasse necessaria,si raccomandadi controllare attentamente i livelli sierici del litio. Uso concomitante che richiede cautela Altri agenti antipertensivi Validroc può aumentare gli effetti di altri agenti con proprietà antipertensive (ad es. guanetidina, metildopa, vasodilatatori, ACEI, antagonisti del recettore dell’angiotensina, betabloccanti, calcioantagonisti e gli inibitori della renina). Amine pressorie (ad es. adrenalina, noradrenalina) È possibile una diminuzione della risposta alle amine pressorie. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente a precludere il loro utilizzo. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi Quandosomministrati contemporaneamente, i FANS possono attenuare l’effetto antipertensivo sia degli antagonisti dell’angiotensinaIIche dell’idroclorotiazide.Inoltre,l’usoconcomitante di Validroc e FANS può condurre ad un peggioramentodellafunzionalitàrenalee adun aumentodel potassiosierico. All’inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente. Interazioni relative a valsartan Uso concomitante non raccomandato Doppio blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) con ARB, ACEI o aliskiren È richiestacautelaquandosi somministranocontemporaneamente ARB, incluso valsartan, con altri agenti che bloccano il RAAS come gli ACEI o aliskiren (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante degli ARB – incluso valsartan - o degli ACEI con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con danno renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3). Diuretici risparmiatoridi potassio,supplementidipotassio,sostitutividelsale da cucina contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio. Qualora fosse necessario l'uso dell’associazione di valsartan con un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici del potassio. Trasportatori Dati in vitro indicano che il valsartan e un substrato dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflussoepaticoMRP2.La rilevanzaclinicadi questaosservazione nonè nota. La somministrazionecontemporaneadi inibitoridei trasportatori di captazione(es.rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (es. ritonavir) puo aumentare l’esposizi one sistemica a

valsartan.Si deve prestare particolare attenzionequandosi iniziao si termina il trattamento concomitante con questi farmaci. Nessuna interazione Negli studi di interazione relativi avalsartan,nonsonostate riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con valsartan o con alcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina,atenololo,indometacina,idroclorotiazide,amlodipina,glibenclamide. Digossina e indometacina possono interagire con la componente idroclorotiazide di Validroc (vedere le interazioni relative a idroclorotiazide). Interazioni relative all’idroclorotiazide Uso concomitante che richiede cautela Medicinali che influenzano il livello sierico di potassio L’effettoipokaliemicodell’idroclorotiazidepuòessere aumentato dalla somministrazione contemporanea di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e suoi derivati. Se questi medicinali devono essere prescritti con l'associazione valsartan-idroclorotiazide è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che possono indurre torsioni di punta A causa del rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela quando associataa medicinali che potrebbero indurre torsioni di punta, in particolare antiaritmici di classe Ia e di classe III e alcuni antipsicotici. Medicinali che influenzano il livello sierico di sodio L’effetto iponatriemico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di medicinalicome antidepressivi,antipsicotici,antiepilettici,etc.Si consigliacautelanellasomministrazione a lungo termine di questi medicinali. Glicosidi digitalici Ipokaliemiaoipomagnesiemiaindotte datiazidici possonoverificarsi come effetti indesiderati, favorendo l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale. Sali di calcio e vitamina D La somministrazione di diuretici tiazidici,compresal’idroclorotiazide,convitaminaDo con sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso concomitante di diuretici tiazidici e Sali di calcio può causare ipercalcemia nei pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad es. iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni mediate dalla vitamina D) attraverso l’aumento del riassorbimento tubulare del calcio. Medicinali antidiabetici (insulina e antidiabetici orali) I diuretici tiazidici possono influenzarelatolleranzaal glucosio.Puòessere necessarioaggiustareil dosaggio dei medicinali antidiabetici.Lametformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile insufficienza renale funzionale associata all’idroclorotiazide. Beta bloccanti e diazossido L’usocontemporaneodi diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probeneci

sulfinpirazone.Lasomministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Anticolinergici e altri medicinali che influenzano la motilità gastrica La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es. atropina,biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, si può presumere che i farmaci pro cinetici come la cisapride possano diminuire la biodisponibilità dei diuretici tiazidici. Amantadina Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantadina. Resine a scambio ionico L’assorbimentodei diuretici tiazidici,compresal’idroclorotiazide,viene diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo.Questopotrebbe averecome conseguenzaeffetti sub-terapeutici dei diuretici tiazidici.Tuttavia distribuendo il dosaggio dell’idroclorotiazide e della resina in modo di somministrare l’idroclorotiazide almeno4 ore prima o 4-6 ore dopola somministrazionedi resine,si potrebbepotenzialmente minimizzare l’interazione. Agenti citotossici Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori. Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina) Le tiazidi, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l'azione dei rilassanti della muscolatura liscia, come i derivati del curaro. Ciclosporina La somministrazione contemporanea di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso. Alcolici, barbiturici e narcotici L’usoconcomitante dei diuretici tiazidici consostanze che hannoanche uneffettodi riduzione pressoria(ad es.sostanze che diminuisconol’attivitàdel sistemanervosocentralesimpaticooconattivitàvasodilatatrice diretta) può potenziare un’ipotensione ortostatica. Metildopa Sonostati riportati casi isolati di anemiaemoliticaverificatisi incasodi somministrazionecontemporaneadi metildopa e idroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati In caso di disidratazioneindottadadiuretico,aumentail rischiodi insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Valsartan L’uso degli antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenzaepidemiologicasul rischiodi teratogenicitàaseguitodell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumentodel rischio.Sebbenenonsianodisponibilidati epidemiologici controllati sul rischioconantagonist

del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivoalternativo,concomprovatoprofilodi sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un valsartan. Quandoviene accertatauna gravidanza,il trattamentocon AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E’ noto che nelladonnal’esposizioneadAIIRA durante il secondoedil terzotrimestre induce tossicitàfetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione a valsartan dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto valsartan devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide C’è limitataesperienzaconidroclorotiazide durantelagravidanza,specialmentedurante il primotrimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo di azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondoe terzotrimestre di gravidanzapuò compromettere laperfusione feto placentale e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. Allattamento Valsartan Non è disponibile alcuna informazione sull’uso di valsartan durante l’allattamento al seno. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide vieneescretanel latte umano. Pertanto l’uso di VALIDROC durante l’allattamento non è raccomandato.È preferibile ricorrere atrattamenti alternativicon comprovato profilo di sicurezza durante l'allattamento, specialmente prematuri quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nonsonostati effettuatistudi sul Validrocsulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici ed i rilievi di laboratorio verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al placebo e le segnalazioni post-marketing individuali sono presentate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. In corso di trattamento con valsartan/idroclorotiazidepossonoverificarsi anche reazioni avverse note per ogni singolo componente in monoterapia ma che non sono state osservate negli studi clinici. Le reazioni avverse sonoclassificate inbase allafrequenza,a partire da quelle più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune ( ≥ 1/1.000, < definitasulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan/idroclorotiazide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Disidratazione Patologie del sistema nervoso Molto raro Capogiri Non comune Parestesi

Non nota Sincope Patologie dell’occhio Non comune Visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Patologie vascolari Non comune Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Tosse Non nota Edema polmonare non cardiogeno Patologie gastrointestinali Molto raro Diarrea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Noncomune Mialgia Molto raro Artralgia Patologie renali e urinarie Nonnota Insufficienzarenale Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Non comune Affaticamento Esami diagnostici Non nota Aumenti dell’acido urico sierico, aumenti della creatinina sierica e della bilirubina sierica, ipokaliemia, iponatriemia Aumento dell’azoto ureico ematico, neutropenia Ulteriori informazioni sui singoli componenti Le reazioni avverse già riportate per ciascuno dei singoli componenti possono essere potenziali effetti indesiderati anche perValidroc,anche se non osservate negli studi clinici o nel periodo di postmarketing. Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse con valsartan Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota Altre reazioni allergiche/di ipersensibilità, compresa malattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Aumento del potassio sierico, iponatriemia Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Vertigine Patologie vascolari Non nota Vasculite Patologie gastrointestinali Non comune Dolore addominale Patologie epatobiliari Non nota Aumento dei valori di funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Angioedema, dermatite bollosa, eruzione cutanea, prurito Patologie renali e urinarie Non nota Insufficienza renale Tabella 3. Frequenza delle reazioni avverse con idroclorotiazid

L’idroclorotiazide è stata ampiamente prescritta per molti anni, spesso a dosi più elevate di quelle somministrate con Validroc. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide. Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Trombocitopenia, talvolta con porpora Molto raro Agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, depressione midollare Non nota Anemia aplastica Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazioni di ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipokaliemia, aumento dei lipidi ematici (soprattutto ad alte dosi) Comune Iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia Raro Ipercalcemia,iperglicemia,glicosuria e peggioramento dello stato metabolico diabetico Molto raro Alcalosi ipocloremica Disturbi psichiatrici Raro Depressione, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Raro Cefalea, capogiro, parestesia Patologie dell’occhio Raro Compromissione della vista Non nota Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso Patologie cardiache Raro Aritmie cardiache Patologie vascolari Comune Ipotensione posturale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Distress respiratorio, comprendente polmonite, edema polmonare e sindrome dadistressrespiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Comune Perdita di appetito, nausea lieve e vomito Raro Stipsi, malessere gastrointestinale, diarrea Molto raro Pancreatite Patologie epatobiliari Raro Colestasi intraepatica o ittero Patologie renali e urinarie Non nota Disfunzione renale, insufficienza renale acuta Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Orticaria ed altre forme di eruzione cutanea Raro Fotosensibilità Molto raro Vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee similial lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo Non nota Eritema multiforme Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion

Non nota Piressia, astenia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Spasmo muscolare Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune Impotenza Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non Nota cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell‘Agenzia Italiana del Farmaco al Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggiodi valsartanpuòprovocare unamarcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza,collassocircolatorioe/oshock.Inseguitoa sovradosaggio di idroclorotiazide possono inoltre verificarsi i seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari. Trattamento Le misure terapeutiche dipendonodal momentodell'ingestione e dal tipoe dallagravitàdei sintomi,dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie. In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e si devono somministrare rapidamente soluzioni saline. Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine plasmatiche, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può essere effettuata con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II in associazione con diuretici, valsartan e diuretici. Codice ATC: C09D A03. Valsartan/idroclorotiazide In unostudioindoppiocieco,randomizzato,controllatoconfarmacoattivoinpazienti nonadeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) e idroclorotiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 80/12,5 mg (60%) rispetto a idroclorotiazide 12,5 mg (25%) e idroclorotiazide 25 mg (27%). In unostudioindoppiocieco,randomizzato,controllatoconfarmacoattivoinpazienti nonadeguatamente controllati con 80 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori dell

pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) rispetto a valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) e valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamentemaggiore di pazienti harisposto(pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 80/12,5 mg (51%) rispetto a valsartan 80 mg (36%) e valsartan 160 mg (37%). In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide con i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamentesuperiori dellapressione sistolica/diastolicaconl’associazione valsartan/idroclorotiazide mmHg) che valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 80/12,5 mg (64%) rispetto al placebo (29%) e a idroclorotiazide (41%). In unostudioindoppiocieco,randomizzato,controllatoconfarmacoattivoinpazienti nonadeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione arteriosa <140/90 mmHg o riduzione della PS ≥20 mmHg o riduzione della PD ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%). In unostudioindoppiocieco,randomizzato, controllatoconfarmacoattivoinpazienti nonadeguatamente controllati con 160 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Anche ladifferenzanellariduzione di pressione arteriosa tra il dosaggio da 160/25 mg e da 160/12,5 mg ha raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto(pressione diastolica<90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) allaterapiacon valsartan/idroclorotiazide In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamentesuperiori dellapressione sistolica/diastolicaconl’associazione valsartan/idroclorotiazide rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo(29%) edalle rispettivemonoterapie,vale adire idroclorotiazide 12,5mg (41%),idroclorotiazide 25 mg (54%) e valsartan 160 mg (59%). In unostudioindoppiocieco,randomizzato,controllatoconfarmacoattivoinpazienti nonadeguatamente controllati con 12,5 mg di idroclorotiazide, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione arteriosa <140/90 mmHg o riduzione della PS ≥20 mmHg o riduzione della PD ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/ idroclorotiazide 160/12,5 mg (50%) rispetto a idroclorotiazide 25 mg (25%). In unostudioindoppiocieco,randomizzato,controllatoconfarmacoattivoinpazienti nonadeguatamente controllati con 160 mg di valsartan, sono state osservate diminuzioni significativamente superiori della pressione sistolica/diastolica con l’associazione valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) rispetto a valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Anche ladifferenzanellariduzione di pressione arteriosa tra il dosaggio da 160/25 mg e da 160/12,5 mg h

raggiunto significatività statistica. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto(pressione diastolica<90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) allaterapiacon valsartan/idroclorotiazide In uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato i diversi dosaggi delle associazioni valsartan/idroclorotiazide verso i rispettivi componenti, sono state osservate diminuzioni significativamentesuperiori dellapressione sistolica/diastolicaconl’associazione valsartan/idroclorotiazide rispettive monoterapie, vale a dire idroclorotiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), idroclorotiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) e valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto (pressione diastolica <90 mmHg o riduzione ≥10 mmHg) alla terapia con valsartan/idroclorotiazide 160/25 mg (81%) e valsartan/idroclorotiazide 160/12,5 mg (76%) rispetto al placebo(29%) edalle rispettivemonoterapie,vale adire idroclorotiazide 12,5mg (41%),idroclorotiazide 25 mg (54%) e valsartan 160 mg (59%). Negli studi clinici controllati con valsartan + HCTZ si è verificata una riduzione del potassio sierico dose - dipendente. La riduzione del potassio sierico si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di HCTZ, rispetto a quelli che ne hanno ricevuto 12,5 mg. Negli studi clinici controllati con valsartan/idroclorotiazidel’effettosull’abbassamentodei livelli di potassio da parte dell’idroclorotiazide è stato attenuato dall’effetto risparmiatore di potassio del valsartan. Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell’associazione tra valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari. Studi epidemiologici hannodimostratoche la terapia a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari Valsartan Valsartanè uno specifico,potente antagonistadei recettori dell’angiotensinaII(AngII),attivoper via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell’angiotensina II. L’aumentodei livelli plasmatici di AngII, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2nonbloccati,ciò che sembracontrobilanciare l’azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina siano associati allatosse.Negli studi cliniciincui valsartanè stato confrontatoconun ACE inibitore,l’incidenza di tosse secca è stata significativamente(P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati conun ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati convalsartaned il 19,0% di quelli trattati conundiureticotiazidicohanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05). La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazionedi unadose singolaperviaorale,l’iniziodell’attivitàantipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoriaviene raggiuntoentro4-6ore.L’effettoantipertensivopersiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose la massima riduzione dellapressionearteriosavienegeneralmenteottenutaentro2-4settimane e viene mantenuta nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide. La bruscasospensionedi valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) vs. amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria(valsartan:58 µg/min;amlodipina:55,4 µg/min),pressione arteriosanormale oelevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 µmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) con amlodipinanonostante diminuzioni simili dellapressionearteriosa in entrambi i gruppi. Lo studioDiovanReductionof Proteinuria(DROP) havalutatoulteriormentel'efficacia di valsartan nel ridurre l'escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria(media=102µg/min;20-700 µg/min) e funzionalitàrenale integra(mediacreatininasierica = 80 µmol/l).Ipazienti sonostati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartanal fine di ridurre l'UAEinpazienti ipertesi condiabete di tipo2.Dopo30 settimane,lapercentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31% a 54%). E' risultato che 160320 mg di valsartanha prodottoriduzioni clinicamente significativedell'UAEnei pazienti ipertesi condiabete di tipo2. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withramipril Global EndpointTrial) e VA Nephron-D(The VeteransAffairsNephropathyinDiabetes)) hanno esaminatol'usodellacombinazione di unACE-inibitore conun antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2associatoall’evidenzadi dannod'organo.VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi nonhannodimostratoalcunsignificativoeffettobeneficosugliesitie sullamortalitàrenalee/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACEinibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2DiabetesUsingCardiovascularandRenal Disease Endpoints) è stato uno studiovoltoa verificare il vantaggiodi aggiungerealiskirenadunaterapiastandarddi unACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentatorischiodi eventi avversi.Morte cardiovascolaree ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Idroclorotiazide Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo contorto distale renale. E’ stata dimostratalapresenzadi unrecettore ad altaaffinitànellacortecciarenale che è risultatoil sitoprimariodi legame perl’azione deidiuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si attua attraverso l’inibizione del trasporto di Na+Cl-, forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’attivitàdellareninaplasmatica,dellasecrezione dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario eduna diminuzione del potassiosierico.Il legame renina-aldosterone vienemediatodall’angiotensina II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di monoterapia con idroclorotiazide. Cancro cutaneononmelanoma:sullabase dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativaassunta Uno studio ha inclus

una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nellapopolazione di controllo.Unelevatoutilizzodi HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con63 067 soggetti nellapopolazione di controllo,utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzoelevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,710,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Valsartan/idroclorotiazide La disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica di valsartan non viene influenzata in modo rilevante dalla somministrazione contemporanea con idroclorotiazide. L’interazione osservata non ha conseguenze sull’usodi valsartane idroclorotiazide in associazione, in quanto studi clinici controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a quello ottenuto con le due sostanze attive somministrate singolarmente, o con il placebo. Valsartan Assorbimento Dopo somministrazione perviaorale dasolo,le concentrazionidi piccodi valsartansi raggiungonodopo2-4 ore.La suabiodisponibilità assoluta media è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri,indicandocosìche valsartannonsi distribuisceampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (9497%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica. Biotrasformazione Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Eliminazione Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente nelle feci (circa l' 83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore. Idroclorotiazide Assorbimento Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore). Nell’intervallo terapeutico, l’aumento dell’AUC media e lineare è proporzionale alla dose.

L’effettodel cibosull’assorbimentodell’idroclorotiazide,qualorasi verificasse, ha scarso significato clinico. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 70%. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione è di 4-8l/kg.L’idroclorotiazide circolante è legataalle proteinesieriche (40-70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori rispetto ai livelli plasmatici. Eliminazione L’idroclorotiazide è eliminata prevalentemente come composto non modificato. Nella fase finale dell’eliminazione,l’idroclorotiazide e eliminatadal plasmaconuna emivita che varia mediamente da 6 a 15 ore.La cineticadell’idroclorotiazidenoncambianellasomministrazione adosi ripetute e, se somministrata una volta al giorno, l’accumulo e minimo. Oltre il 95% della dose assorbita di idroclorotiazide viene eliminatacome compostoimmodificatonell’urina.Laclearance renale è composta dalla filtrazione passiva e dalla secrezione attiva nel tubulo renale. Popolazioni speciali Anziani In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispettoai soggetti giovani;tuttavia,nonè statodimostratoche ciò abbiaun significatoclinico.Dati limitati suggerisconoche laclearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani. Insufficienza renale Alle dosi raccomandate di Validrocnonè richiestoalcunaggiustamentodelladose neipazienti con Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG) di 30-70 ml/min. Nonsonodisponibili dati relativi allasomministrazionedi Validrocinpazienti congrave insufficienza renale (VFG <30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a dialisi. Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e nonviene rimossomediante emodialisi,mentre larimozione dell’idroclorotiazidepuò essere effettuata con la dialisi. In presenzadi compromissionerenale,i livelli medidi picconel plasmae i valori di AUC dell’idroclorotiazide aumentano e la velocita di eliminazione urinaria diminuisce. Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si e osservato un aumento dell’AUC di 3 volte. Nei pazienti con grave compromissione renale si e osservato un aumento dell’AUC di 8 volte. L’idroclorotiazide e controindicata nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza epatica In unostudiodi farmacocineticacondottoinpazienti condisfunzione epatica lieve (n=6) o moderata (n=5) l’esposizione al valsartanè aumentatadi circa2 volte rispetto ai volontari sani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nonsonodisponibili dati sull'usodi valsartannei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La potenziale tossicità dell’associazione valsartan/idroclorotiazide somministrata per via orale è stata esaminata nel ratto e nella scimmia (marmoset) nel corso di studi della durata fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo. Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono state molto probabilmente causate dal valsartan. L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una reazione molto più marcata nella scimmia che nel ratto. L’associazione ha provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall’urea plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9 mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nella scimmia), probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dos

massimaraccomandatanell’uomo(MRHD) di valsartane idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,3 e 1,2 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg). Alte dosi dell’associazione valsartan + idroclorotiazide hanno provocato una riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nella scimmia. Queste dosi nel ratto rappresentano rispettivamente 3,0 e 12 volte la dose massimaraccomandatanell’uomo(MRHD) di valsartane idroclorotiazide in mg/m2. Nella scimmia queste dosi rappresentano rispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg). Nella scimmia sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9 mg/kg/die). L’associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nellascimmia).Queste dosi nellascimmiarappresentanorispettivamente 0,9 e 3,5 volte la dose massimaraccomandatanell’uomo(MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2. Nel ratto queste dosi rappresentano rispettivamente 18 e 73 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di valsartan e idroclorotiazide in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die di valsartan in associazione a 25 mg/die di idroclorotiazide ed un paziente di 60 kg). Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all’azione farmacologica di alte dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto dall’angiotensina II, con stimolazione delle ce llule che producono renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati sembrano non avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo. L’associazione valsartan+idroclorotiazidenonè stataesaminata per mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi,inquantononè stataevidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi test sonostati condotti separatamenteconvalsartane idroclorotiazide e non hanno evidenziato mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenicità. Nei ratti, dosi di valsartan tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e durante l'allattamentohannocomportatominoritassi di sopravvivenza,unminore aumentodel pesoedun ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana raccomandata in mg/m2 (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Risultati simili sono stati osservati per valsartan/idroclorotiazide in ratti e conigli. Negli studi di sviluppo embrio-fetale (segmento II) con valsartan/idroclorotiazide nel ratto e nel coniglio non c’è stata evidenza di teratogenicità, è stata tuttavia osservata fetotossicità associata a tossicità materna.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio anidro, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, silicio diossido colloidale e magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa, macrogol 8000, talco, titanio diossido (E 171). ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172) ossido di ferro rosso (E172). ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (172), ossido di ferro nero (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni 3 anni 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

blister in PVC/PVDC/alluminio con 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film blister in PVC/PVDC/alluminio con 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film blister in PVC/PVDC/alluminio con 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

So.Se.PHARMS.r.l. Via dei Castelli Romani, 22 00040 Pomezia (Roma) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 10 compresse - AIC 041293 010 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 14 compresse - AIC 041293 022 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 28 compresse - AIC 041293 034 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 30 compresse - AIC 041293 046 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 56 compresse - AIC 041293 059 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 60 compresse - AIC 041293 061 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 90 compresse - AIC 041293 073 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 98 compresse - AIC 041293 085 Validroc 80mg/12,5mg compresse rivestite con film 100 compresse - AIC 041293 097 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 14 compresse - AIC 041293 109 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 28 compresse - AIC 041293 111 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 30 compresse - AIC 041293 123 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 56 compresse - AIC 041293 135 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 60 compresse - AIC 041293 147 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 90 compresse - AIC 041293 150 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 98 compresse - AIC 041293 162 Validroc 160mg/12,5mg compresse rivestite con film 100 compresse - AIC 041293 174 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 14 compresse - AIC 041293 186 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 28 compresse - AIC 041293 198 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 30 compresse - AIC 041293 200 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 56 compresse - AIC 041293 212 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 60 compresse - AIC 041293 224 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 90 compresse - AIC 041293 236 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 98 compresse - AIC 041293 248 Validroc 160mg/25mg compresse rivestite con film 100 compresse - AIC 041293 251

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Prima autorizzazione: 28 Novembre 2011

10. Data di revisione del testo