VALIUM

1. Denominazione del medicinale

Valium 5 mg/mL gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Valium 5 mg/mL gocce orali soluzione 1 mL (25 gocce) contiene: principio attivo: diazepam 5 mg. Eccipienti con effetti noti: etanolo, glicole propilenico e sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa nell’adulto e nei bambini dai 2 anni di età. Insonnia nell’adulto. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante o sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio deve essere individuato attentamente ed il trattamento deve iniziare con la dose efficace più bassa, appropriata alla condizione da trattare. Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa Il trattamento deve essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento non deve superare le 8-12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può rendersi necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, è necessaria una rivalutazione delle condizioni del paziente. La dose raccomandata per il trattamento dell’ansia è da 2 mg (10 gocce), due-tre volte al giorno a 5 mg (25 gocce), una-due volte al giorno. Pazienti anziani o debilitati: 2 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La dose massima non deve essere superata. Trattamento ospedaliero degli stati di ansia: 10-20 mg tre volte al giorno. Insonni

Il trattamento deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso è necessaria una rivalutazione della condizione del paziente. Il trattamento deve essere iniziato con la dose raccomandata più bassa. Nel trattamento dell’insonnia il farmaco deve essere assunto appena prima di andare a letto. Il paziente deve essere controllato regolarmente all’inizio del trattamento per diminuire, se necessario, la dose o la frequenza dell’assunzione per prevenire il sovradosaggio dovuto all’accumulo. La dose raccomandata è da 2 mg (10 gocce), due-tre volte al giorno a 5 mg (25 gocce), unadue volte al giorno. La dose massima non deve essere superata. Pazienti anziani o debilitati: 2 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: Indicazione terapeutica Età Posologia Ansia 2-12 anni 1-2 mg, 3 volte al giorno. 1218 anni Dose iniziale di 2 mg, 3 volte al giorno aumentando se necessario e se tollerato, fino ad un massimo di 10 mg al giorno La dose massima non deve essere superata. Le gocce di Valium vanno diluite in acqua o altra bevanda. Una goccia di Valium contiene 0,2 mg di diazepam. Modalità di utilizzo del flacone-contagocce. Per erogare la dose corretta di farmaco è necessario tenere il flacone in posizione verticale con l’apertura rivolta verso il basso. Se il liquido non scende, è bene agitare il flacone o capovolgerlo più volte e ripetere l’operazione di erogazione come sopra indicato

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Miastenia gravis. Insufficienza respiratoria severa. Insufficienza epatica severa, acuta o cronica. Sindrome da apnea notturna.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Per la reattività molto variabile agli psicofarmaci, la posologia di Valium va fissata entro limiti prudenziali nei pazienti anziani o debilitati ed in quelli con modificazioni organich

3 cerebrali (specie arteriosclerotiche) o con insufficienza cardiorespiratoria. L’uso concomitante di Valium con alcol e/o con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché può aumentare gli effetti clinici di Valium, tra cui possibile sedazione profonda (che può portare al coma e alla morte) e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5). Rischio derivante dall’uso concomitante di oppioidi L’uso concomitante di Valium e oppioidi può comportare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di sedativi, quali benzodiazepine e farmaci correlati come Valium, e oppioidi deve essere limitata ai pazienti nei quali non è possibile ricorrere a opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere Valium in concomitanza con degli oppioidi, deve essere usata la dose minima efficace, e la durata del trattamento deve essere più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. In tal senso, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le persone che prestano loro assistenza (ove applicabile) in modo che siano a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Valium deve essere usato con estrema cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o droga. In pazienti con dipendenza da farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale e in pazienti con dipendenza da alcool, Valium deve essere evitato, eccetto in caso di necessità di trattamento di crisi acute di astinenza. Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane. Dipendenza L'uso di benzodiazepine può determinare lo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è maggiore nei pazienti con una storia di abuso di farmaci o alcool. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, la brusca interruzione del trattamento sarà seguita dai sintomi da astinenza, . quali cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o convulsioni. Insonnia ed ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno portato al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Inoltre, possono insorgere cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2) a seconda dell’indicazione, ma non deve superare le quattro settimane per l’insonnia ed ottododici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutazione dell

4 situazione clinica. Il paziente va informato che il trattamento sarà di durata limitata e che la sospensione dovrà essere graduale. Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’'ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione del medicinale. Non è possibile escludere l’insorgenza di sintomi di astinenza nell’intervallo tra le dosi. Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione, è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi da astinenza. Amnesia Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda, tale rischio aumenta ai dosaggi più alti. Ciò accade più spesso molte ore dopo l'ingestione del farmaco pertanto, è necessario accertarsi che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedere paragrafo 4.8). Reazioni psichiatriche e paradosse Quando si usano benzodiazepine possono insorgere irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi e alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Popolazioni speciali Bambini Le benzodiazepine non devono essere date ai bambini senza valutazione attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Anziani Considerata l’aumentata sensibilità degli anziani alle benzodiazepine, che sembra dovuta a modifiche farmacodinamiche legate all’età, oltre che a un ridotto metabolismo epatico, si raccomanda l’uso della dose efficace più bassa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Insufficienza respiratoria Una dose più bassa è raccomandata per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Compromissione epatica e renale Si raccomanda cautela nella gestione dei pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale. Nei pazienti con insufficienza epatica severa, acuta o cronica le benzodiazepine possono precipitare l’encefalopatia (vedere paragrafo 4.3). Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Si deve utilizzare un dosaggio più basso per pazienti debilitati. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Valium gocce orali contiene etanolo. Questo medicinale contiene 192 mg di alcol (etanolo) in 50 gocce, che è equivalente a 0,24 mL di etanolo in 2 mL di Valium. La quantità in 50 gocce di questo medicinale è equivalente a meno di 5 mL di birra o di 2 mL di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Valium gocce orali contiene glicole propilenico. Questo medicinale contiene 1200 mg di propilene glicole per dose da 10 mg (ad es.25 gocce due volte al giorno). La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età. Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. Valium gocce orali contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 10 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’assunzione concomitante con alcool va evitata (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati, come la sedazione e la depressione cardio-respiratoria, possono aumentare quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Associazione con i medicinali che deprimono il SNC L’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. I narcotici, come morfina e petidina, diminuiscono la quota di diazepam che viene assorbita dopo somministrazione orale Oppioidi L'uso concomitante di farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati come Valium con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell'uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4). Inibitori di enzimi epatici (specialmente citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine; anche la glucuronoconiugazione può essere influenzata da altri farmaci. Interazioni farmacocinetiche Diazepam e il suo principale metabolita, dismetildiazepam (DMDZ) vengono metabolizzati dagli isozimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. L’inibizione di questi citocromi causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e di DMDZ, determina un’amplificazione e prolungamento dei loro effetti sedativi e ansiolitici. Questi effetti possono essere più pronunciati in pazienti che hanno una maggiore sensibilità alle benzodiazepine, come per esempio anziani, soggetti con funzionalità epatica ridotta o in pazienti co-trattati con altri medicinali che alterano il metabolismo ossidativo delle benzodiazepine. Al contrario, gli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 determinando un

6 diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e DMDZ possono essere responsabili di mancanza di efficacia del trattamento. Inibitori enzimatici Il succo di pompelmo contiene forti inibitori del CYP3A4. In uno studio di cinetica, in cui sono stati somministrati 5 mg di diazepam per via orale, nei soggetti che hanno assunto il medicinale con 250 ml di succo di pompelmo, l’esposizione al diazepam è risultata aumentata (l’AUC di 3,2 volte (P < 0,001), la Cmax di 1,5 volte (P < 0,05), il tmax è stato posticipato da 1,50 h a 2,06 h (P < 0,01)) rispetto a quanto misurato nei soggetti che hanno assunto la stessa dose con acqua. Antimicotici, quali voriconazolo e fluconazolo inibendo il CYP3A4 e il CYP2C19, aumentano considerevolmente l’esposizione al diazepam. In uno studio di cinetica l’AUC di diazepam è risultata aumentata di 2,2 volte nei soggetti che hanno assunto diazepam e voriconazolo e di 2,5 volte in quelli che hanno assunto diazepam con fluconazolo. Negli stessi soggetti sono stati misurati un allungamento dell’emivita di diazepam da 31 h a 61 h e da 31 h a 73 h rispettivamente. L’itraconazolo ha un effetto più moderato, senza un’interazione clinicamente significativa con diazepam come mostrato dai test di prestazione psicomotoria. La fluvoxamina inibisce entrambe le vie di degradazione del diazepam prolungando l’emivita di eliminazione da 51 h a 118 h per diazepam e da 62 h a 206 h per DMDZ. Nelle donne che assumono contraccettivi, i problemi psicomotori indotti dal diazepam possono essere maggiori durante i 7 giorni di pausa mestruale, quando si interrompe l’assunzione del preparato ormonale, rispetto al periodo in cui questo viene assunto. L’omeprazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, assunto alla dose di 20 mg/die, ha ridotto la clearance del diazepam del 27 % e aumentato l’emivita del 36%;alla dose di 40 mg/die ha ridotto la clearance del 54 % e allungato l’emivita del 130%. . L’effetto dell’omeprazolo è stato osservato soltanto nei metabolizzatori rapidi del CYP2C19. Studi di cinetica indicano che l’esomeprazolo (isomero S di omeprazolo) ha effetti simili sulla cinetica di diazepam. La cimetidina, poiché inibisce il CYP3A4 e il CYP2C19 riduce il metabolismo ossidativo di diazepam e di desmetil-diazepam . Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con ranitidina e famotidina. Il disulfiram riduce la clearance del disulfiram del 41%, può conseguirne un effetto sedativo aumentato. La terapia antitubercolare può modificare la disponibilità di diazepam: l’isoniazide ne aumenta l’emivita, soprattutto nei metabolizzatori lenti mentre la rifampicina (induttore del CYP3A4 del CYP2C19), anche in associazione con isoniazide la riduce.. Il diltiazem, substrato degli stessi isoenzimi CYP del diazepam ed inibitore del CYP3A4, aumenta l’AUC e prolunga l’emivita del diazepam Il metabolita primario di idelalisib è un forte inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni sieriche di diazepam; è necessario pertanto considerare una riduzione della dose. Gli psicostimolanti modafinil e armodafinil inducono il CYP3A4 ed inibiscono il CYP2C19; possono ritardare la clearance del diazepam e causare una sedazione eccessiva.

La carbamazepina, induttore del CYP3A4, riduce significativamente l’emivita di diazepam e ne aumenta la clearance di 3 volte. La stessa induzione enzimatica aumenta le concentrazioni plasmatiche di desmetil-diazepam. Cibo e antiacidi Il cibo e gli antiacidi riducono il tasso di assorbimento di diazepam con riduzione della sua concentrazione di picco e del tempo per raggiungerla ma non influenzano l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica I farmaci procinetici aumentano il tasso di assorbimento del diazepam. La metoclopramide per via endovenosa, aumenta l’assorbimento del diazepam e dimezza il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco. Sostanze narcotiche, come morfina e petidina, somministrate per via endovenosa, diminuiscono l’assorbimento e ritardano il tempo di picco di diazepam somministrato per via orale. Fenitoina Sono stati osservati segni di intossicazione da fenitoina quando combinata con diazepam. Interazioni farmacodinamiche Il trattamento combinato con clozapina può determinare l’insorgenza di ipotensione severa, depressione respiratoria o perdita di coscienza. Con la combinazione di fenotiazine e benzodiazepine, possono attendersi effetti depressivi addittivi sul SNC. Sono state riscontrate sedazione, depressione respiratoria e ostruzione delle vie aeree a seguito dell’uso combinato di levopromazina e diazepam. Effetti addittivi della olanzapina sulla sedazione e sull’ipotensione indotta da diazepam possono manifestarsi anche in assenza di una interazione farmacocinetica. La somministrazione parenterale concomitante non è raccomandata. Diazepam incrementa alcuni effetti del metadone, come la modifica deldiametro delle pupillela sedazione e il deterioramento del tempo di reazione. In alcuni pazienti trattati con levodopa e diazepam è stata osservata una perdita reversibile del controllo della malattia di Parkinson, probabilmente indotta da una diminuzione dei livelli di dopamina a livello striatale. Le xantine, come teofillina e caffeina, contrastano l’effetto sedativo ed ansiolitico del diazepam, in parte attraverso il blocco dei recettori per l’adenosina. Il pretrattamento con diazepam cambia la farmacodinamica e la farmacocinetica dell’anestetico ketamina. La N-demetilazione della ketamina viene inibita portando ad un prolungamento dell’emivita e del tempo di sonno indotto dalla ketamina. Si raccomanda una riduzione della dose di ketamina in caso di cosomministrazione di diazepam.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di Valium in gravidanza non è stata definita. In caso di gravidanza sospetta o in pianificazione considerare la modalità di sospensione del medicinale. Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza. È stato segnalato un aumento del rischio di malformazioni congenite associato all’uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.

Se Valium è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza può verificarsi irregolarità della frequenza cardiaca fetale. In caso di somministrazione durante il travaglio e il parto possono insorgere ipotermia, scarsa suzione, ipotonia e depressione respiratoria nel neonato. Inoltre, neonati di madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e i sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Allattamento Se Valium deve essere somministrato, è opportuno interrompere l’allattamento con latte materno perché le benzodiazepine sono escrete nel latte.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Valium altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, dato che può indurre sedazione, amnesia, alterazione della concentrazione e della funzione muscolare. Se la durata del sonno è insufficiente, o se viene assunto alcool, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza All’inizio della terapia possono insorgere sonnolenza (anche durante il giorno), disturbi dell’umore e dello stato emotivo, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, visione doppia (generalmente correlati alla dose). Questi effetti solitamente scompaiono con le successive somministrazioni. Sono stati segnalati anche disturbi gastrointestinali, cambiamenti nella libido e reazioni cutanee. Può insorgere amnesia anterograda anche ai dosaggi terapeutici; il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, disorientamento, aggressività, nervosismo, ostilità, ansia, delirio, collera, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, iperattività, comportamento inappropriato. Tali reazioni possono essere gravi. I bambini e gli anziani sono più suscettibili all’insorgenza di effetti avversi. In caso di comparsa di tali effetti il trattamento deve essere sospeso. L'uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psicologica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine. Elenco degli effetti indesiderati derivanti da dati di post marketing Patologie del sistema nervoso: atassia, disartria, difficoltà di espressione verbale, cefalea, tremori, capogiri, stato di vigilanza ridotto, amnesia anterograda. Disturbi psichiatrici: stato confusionale, disturbi dell’umore e dello stato emotivo, riduzione della vigilanza, depressione, cambi della libido.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: cadute e fratture. Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcooliche) e nei pazienti anziani. Patologie gastrointestinali: nausea, secchezza delle fauci o ipersalivazione, costipazione e altri disturbi gastrointestinali. Patologie dell’occhio: diplopia, visione offuscata. Patologie vascolari: ipotensione, depressione circolatoria. Esami diagnostici: frequenza cardiaca irregolare, aumento delle transaminasi aumentati, fosfatasi alcalina ematica aumentata. Patologie renali e urinarie: incontinenza, ritenzione urinaria. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee. Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: depressione cardiorespiratoria inclusa insufficienza respiratoria. Patologie epatobiliari: ittero. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio di benzodiazepine è raramente pericoloso per la vita, ma può portare a areflessia, apnea, depressione del sistema nervoso centrale son sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. I casi lievi sono caratterizzati da obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi si manifestano atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, coma e morte. Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con patologie respiratorie. Trattamento Monitorare le funzioni vitali e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente. Il trattamento è sintomatico. A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale, dovrebbe essere indotto il vomito (entro un'ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco, l’assorbimento supplementare deve essere impedito utilizzando un metodo appropriato come ad esempio la somministrazione di carbone attivo, entro 1-2 ore. La protezione delle vie aeree è indispensabile nei pazienti che manifestino sonnolenza, nei quali viene utilizzato il carbone attivo. In caso di severa depressione del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. Flumazenil ha un’emivita breve (circa un’ora), quind

10 i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05BA01 Valium determina la risoluzione dell'ansia e la stabilizzazione neurovegetativa e migliora la disposizione al sonno, data la sua azione sul sistema limbico e ipotalamo. La sua azione è aumentata dai metaboliti attivi (principalmente il desmetil-diazepam). Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate dall’accrescimento della neurotrasmissione GABAergica inibitoria alle sinapsi. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata da una modulazione allosterica positiva, con un conseguente aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso ionico, postsinaptico, del cloruro trans-membrana. Valium induce, inoltre, un netto rilassamento della muscolatura scheletrica. Le prove volte a valutare l’attività anticonvulsivante del diazepam hanno dato i seguenti risultati: ratto: DE50 nel bloccare le convulsioni da isoniazide: 0,14 µM/kg; ratto: DE50 nel bloccare le convulsioni da picrotossina: 1 µM/kg. Per quanto riguarda l'attività miorilassante, una dose di 1,6 mg/kg i.v. è in grado di ridurre o eliminare la rigidità del gatto decerebrato. L’attività ansiolitica, misurata come capacità di risolvere una situazione di conflitto sperimentalmente indotta nel ratto, ha una DE50 di 10 mg/kg, mentre sono necessari ben 67 mg/kg per avere una inibizione psicomotoria aspecifica. Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere maggiori nei pazienti anziani. Dati di letteratura riportano modifiche di interazione delle benzodiazepine con il recettore GABAergico e dei meccanismi post-recettoriali che sembrano collegate all’età (vedere paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il diazepam è assorbito in modo rapido e completo nel tratto gastrointestinale ed il picco di concentrazione plasmatica si verifica da 30 a 90 minuti dopo l'assunzione per via orale. Lo stato stazionario di diazepam viene raggiunto entro circa 56 giorni di trattamento mentre il desmetil-diazepam (suo principale metabolita) richiede circa il doppio del tempo per raggiungerlo. Distribuzione Il diazepam è ampiamente distribuito in tutti i tessuti, nonostante l’elevato legame alle proteine plasmatiche (96-98 %). Sia il legame proteico che il volume di distribuzione del desmetil-diazepam sono simili a quelli del diazepam. L’elevato legame del diazepam alle proteine ne limita il suo assorbimento nel liquido cerebrospinale (LCS). Il volume di distribuzione allo steady-state è pari a 0,88 -1,1 l/kg ricavato dalla concentrazione plasmatica.

Metabolismo Il diazepam viene estesamente metabolizzato nell'organismo e solo lo 0,1% viene escreto come tale nelle urine. Il diazepam è metabolizzato principalmente in metaboliti farmacologicamente attivi quali desmetil-diazepam, che rappresenta il 50-60% della clearance totale del diazepam, 3idrossidiazepam(temazepam) e oxazepam. Oxazepam e tenazepam sono ulteriormente coniugati a glucoronidi. Dopo dosi multiple di diazepam, i rapporti di concentrazione plasmatica di desmetil-diazepam/diazepam sono 1,1 ± 0,2, di temazepam/diazepam sono 0,11 ± 0,05 e di oxazepam/diazepam sono 0,09 ± 0,03. L’ossidazione del diazepam è mediata dagli isoenzimi del citocromo P450; la formazione di desmetil-diazepam dipende principalmente dal CYP2C19 e dal CYP3A, quella di tenazepame oxazepam dal CYP3A. Poiché il CYP2C19 è polimorfo, possono essere distinti metabolizzatori estensi (EM) e metabolizzatori lenti (SM) di diazepam. Sembra ci siano differenze interetniche in questo polimorfismo. Eliminazione La curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo è bifasica e presenta una fase di distribuzione rapida ed ampia ed una di eliminazione prolungata. L’emivita di eliminazione è compresa in un range di 24-48 ore per il diazepam e 40-100 ore per il suo metabolita attivo desmetil-diazepam. La clearance plasmatica è di circa 2040 mL/min. Solo quantità insignificanti di diazepam non modificato vengono eliminate, ciò sta ad indicare che il medicinale viene metabolizzato quasi completamente. L’oxazepamglucuronide viene ritrovato nelle urine. Popolazione geriatrica La frazione libera di diazepam è più alta negli anziani. La riduzione del metabolismo epatico e della clearance determima, in questi soggetti, un aumento dell’emivita di diazepam di 2-4 volte rispetto ai giovani (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica L’emivita di diazepam aumenta di circa 2 volte nei soggetti affetti da epatite virale e fino a 5 volte nei cirrotici. Possibili cause sono la compromissione del metabolismo epatico e variazioni del volume di distribuzione e del legame con le proteine plasmatiche. La clearance ridotta del diazepam e del desmetil-diazepam porta ad un aumento del loro accumulo, durante la somministrazione a lungo termine. Insufficienza renale In uno studio l’emivita di diazepam è risultata ridotta nei soggetti con insufficienza renale grave rispetto ai controlli (37 vs 92 h, p<0.05) e l'eliminazione aumentata (0.94 vs 0.34 ml/min -1 /kg-1 , p<0.005). Queste differenze sembrano dovute all’aumento della frazione di diazepam legato alle proteine plasmatiche nei soggetti con insufficienza renale rispetto ai sani (7% vs 1.4, p<0.005). Gravidanza Il diazepam e il desmetil-diazepam attraversano la placenta e si accumulano nel feto dopo un trattamento a lungo termine. Il legame con le proteine plasmatiche si riduce, particolarmente durante l’ultimo trimestre di gravidanza a causa della riduzione della concentrazione dell’albumina sierica.

Popolazione pediatrica Nei neonati, sia prenmaturi che a termine, il metabolismo e l’eliminazione di diazepam è ridotta, ciò comporta un accumulo di diazepam nel corpo con conseguente prolungamento del suo effetto farmacologico. Diazepam e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le concentrazioni di diazepam nel latte sono solo il 10% di quelle del sangue materno. Dopo somministrazioni di dosi terapeutiche di 10 mg determina livelli plasmatici elevati nel neonato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le prove di tossicità acuta hanno dato nelle specie testate valori di DL50 da 720 a 1800 mg/kg dopo somministrazione orale e da 32 a 100 mg/kg se somministrato i.v. In prove di tossicità cronica condotte per più di 6 mesi con dosi elevate (nel cane 10-40 mg, nella scimmia 5-40 mg, nel ratto 320 mg/kg al giorno), il diazepam non ha dato luogo a manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi ed apparati, né ad alterazioni istologiche. Carcinogenità La potenziale carcinogenicità di diazepam orale è stata studiata in diverse specie di roditori. Un aumento nell’incidenza di tumori epatocellulari si è riscontrata nel topo maschio. Non è stata osservata una crescita significativa nell’incidenza di tumori nel topo femmina, nei ratti, nei criceti o nei gerbilli. Genotossicità Alcuni studi hanno dimostrato una scarsa evidenza di potenziale mutagenico ad alte concentrazioni che sono, comunque, molto al di sopra delle dosi terapeutiche negli esseri umani. Alterazione della fertilità Studi di riproduttività nei ratti hanno evidenziato una diminuzione nel numero di gravidanze e nel numero di nati vivi dopo somministrazione di dosi orali di 100 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento e nel corso della gestazione e dell’allattamento. Tossicità riproduttiva Diazepam è risultato essere teratogeno nel topo a dosaggi di 45-50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/die, così come nei criceti a dosaggi di 280 mg/kg. Al contrario, questo medicinale non è stato riscontrato essere teratogeno a 80 e 300 mg/kg/die nei ratti e a 20 e 50 mg/kg/die nei conigli.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Valium 5 mg/mL gocce orali soluzione Etanolo 96%, glicerolo, glicole propilenico, saccarina, arancia essenza solubile, limone essenza solubile, eritrosina (E 127), acqua depurata, sodio idrossido (salificante e correttore di pH), acido cloridrico (correttore di pH).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

13 5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Valium 5 mg/mL gocce orali soluzione si presenta in un flaconcino di vetro racchiuso in un astuccio di cartone assieme al foglio illustrativo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers, Ørestands Boulevard 108, 5.tv DK-2300, København S Danimarca

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gocce orali, soluzione 20 mL AIC n° 019995048

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Gocce orali, soluzione 20 mL: Maggio 1968 Data del rinnovo più recente: Luglio 2014

10. Data di revisione del testo

Medicinale soggetto alla disciplina del DPR 309/90 e s.m.i. - Tabella Medicinali Sez. E.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Valium 10 mg/2 mL soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala contiene: principio attivo: diazepam 10 mg. Eccipienti con effetti noti: alcool benzilico, etanolo, glicole propilenico, sodio benzoato, acido benzoico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Uso intramuscolare, endovenoso e infusione endovenosa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Stati di agitazione. Nel campo della neurologia e della psichiatria, la somministrazione intramuscolare o endovenosa di Valium è indicata soprattutto negli stati di eccitazione motoria di eziologia diversa e nei quadri clinici paranoidi-allucinatori. - Stato di male epilettico. - Spasmi muscolari. In caso di spasmi muscolari gravi, di origine centrale o periferica (reumatica) e di tetano, si ottiene una rapida spasmolisi con la prima somministrazione parenterale di Valium. - Tetano. - Convulsioni febbrili del bambino di età superiore a 2 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Stati di agitazione: 1-2 fiale (10-20 mg) di Valium, 3 volte al giorno per via intramuscolare o endovenosa, fino a scomparsa dei sintomi acuti. Stato di male epilettico: dose iniziale 1-2 fiale (10-20 mg) per via endovenosa; nelle ore successive, a seconda della necessità, 2 fiale (20 mg) per via intramuscolare o in infusione endovenosa lenta. Spasmi muscolari: una fiala (10 mg), 1-2 volte per via intramuscolare. Tetano: una fiala (10 mg) di Valium per via endovenosa annulla lo stato spastico per 8 ore circa. Nei pazienti anziani deve essere utilizzata la dose efficace più bassa possibile.

Questi pazienti devono essere valutati soprattutto all’inizio del trattamento al fine di minimizzare la dose e/o la frequenza di somministrazione per prevenire un sovradosaggio dovuto ad accumulo. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Valium nei bambini sotto i 6 mesi non sono state stabilite. Indicazione terapeutica Età Posologia Stati di agitazione >6 mesi 0,04-0,2 mg/kg ogni 3–4 ore, fino ad un massimo di 0,6 mg/kg in un periodo di 8 ore. Stato di male epilettico 6 mesi12 anni 0,3-0,4 mg/kg, da ripetere una volta dopo 10 minuti se necessario, fino ad un massimo di 10mg. 12-18 anni 10 mg, da ripetere una volta dopo 10 minuti se necessario Spasmi muscolari >6 mesi 0,1-0,2 mg/kg ogni 2–4 ore. Tetano >6 mesi 0,1-0,2 mg/kg ogni 2–6 ore, con titolazione della dose se necessario. Convulsioni febbrili del bambino di età superiore a 2 anni: 0,5 mg /kg fino ad un massimo di 10mg (1 fiala) per clisma rettale; una sola somministrazione è in genere sufficiente. Le benzodiazepine non devono essere date ai bambini senza una attenta valutazione della indicazione e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Il dosaggio deve essere attentamente identificata. L’iniezione endovenosa deve essere praticata lentamente (approssimativamente 0,5-1 ml = mg 5/minuto) e in un vaso di grosso calibro, di preferenza in una vena della piega del gomito (vedere paragrafo 4.4). L’iniezione eccessivamente rapida o l’utilizzazione di un vaso di lume troppo piccolo comporta il rischio di tromboflebite e può causare apnea.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Miastenia grave. Insufficienza respiratoria severa. Insufficienza epatica severa, acuta o cronica. Sindrome da apnea notturna.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso concomitante di Valium con alcol e/o con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale deve essere evitato, poiché può aumentare gli effetti clinici di Valium, tra cu

16 possibile sedazione profonda (che può portare al coma e alla morte) e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5). Rischio derivante dall’uso concomitante di oppioidi L’uso concomitante di Valium e oppioidi può comportare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di sedativi, quali benzodiazepine e farmaci correlati come Valium, e oppioidi deve essere limitata ai pazienti nei quali non è possibile ricorrere a opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere Valium in concomitanza con degli oppioidi, deve essere usata la dose minima efficace, e la durata del trattamento deve essere più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla dose al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. In tal senso, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le persone che prestano loro assistenza (ove applicabile) in modo che siano a conoscenza di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Valium deve essere usato con estrema cautela in pazienti con storia di abuso di alcool o droga. In pazienti con dipendenza da farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale e in pazienti con dipendenza da alcol, Valium deve essere evitato, eccetto in caso di necessità di trattamento di crisi acute di astinenza. Soggetti predisposti, se trattati con diazepam a dosi elevate e per periodi prolungati, possono presentare dipendenza fisica e psicologica, così come avviene con gli altri farmaci ad attività ipnotica, sedativa ad azione simile. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; ed è maggiore nei pazienti con una storia di abuso di farmaci o alcol. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, la brusca interruzione del trattamento sarà seguita dai sintomi da astinenza, quali cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o convulsioni. L’uso di Valium per un periodo di tempo prolungato può determinare una diminuzione della risposta agli effetti delle benzodiazepine. Le benzodiazepine ai dosaggi terapeutici possono provocare amnesia anterograda, con aumento del rischio a dosaggi più elevati. Gli effetti amnestici possono essere associati ad un comportamento inappropriato. Reazioni psichiatriche e paradosse. Quando si usano possono insorgere irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi e alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Possono presentarsi sintomi da astinenza quando in corso di terapia si passa ad una benzodiazepina che ha un tempo di eliminazione più breve rispetto a quella usata precedentemente. Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.

Ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno portato al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma aggravata. Inoltre, possono insorgere cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo l’interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. I pazienti trattati ambulatoriamente con Valium per via parenterale, e soprattutto per via endovenosa devono essere attentamente monitorati per almeno un'ora dopo l'iniezione e, se possibile, non devono essere dimessi se non accompagnati. Occorre anche raccomandare di non guidare veicoli o usare macchinari nelle 12 ore successive alla somministrazione. La somministrazione parenterale in soggetti con lesioni aterosclerotiche o con insufficienza cardiorespiratoria va limitata ai casi d'urgenza, per esempio infarto del miocardio e stati convulsivi. In corso di terapia si raccomandano controlli ematici e della funzione epatica. Popolazioni speciali Compromissione epatica e renale Si raccomanda cautela nella gestione dei pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.Nei pazienti con insufficienza epatica severa, acuta o cronica le benzodiazepine possono avere un ruolo determinante nella precipitazione dell’encefalopatia (vedere paragrafo 4.3). Anziani Considerata l’aumentata sensibilità degli anziani alle benzodiazepine, che sembra dovuta a modifiche farmacodinamiche legate all’età, oltre che a un ridotto metabolismo epatico, si raccomanda l’uso della dose efficace più bassa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Insufficienza respiratoria Una dose più bassa è raccomandata per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Nei soggetti con limitata riserva polmonare ed in quelli con labilità cardiocircolatoria, è necessario ricorrere con prudenza alla somministrazione parenterale di Valium, soprattutto per via endovenosa, perché può verificarsi apnea e/o arresto cardiaco. Bambini Le benzodiazepine non devono essere date ai bambini senza valutazione attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Somministrazione endovenosa L’iniezione eccessivamente rapida o in un vaso di piccolo calibro può indurre l’insorgenza di tromboflebite e apnea (vedere paragrafo 4.2). Poiché diazepam può essere assorbito dai componenti in PVC del set di infusione è necessario considerare un adeguamento di dosaggio in caso di loro utilizzo o di sostituzione con set PVC free (vedere paragrafo 6.2). L’iniezione endoarteriosa deve essere evitata perchè può indurre necrosi. Nella maggior parte dei casi è preferibile la via intramuscolare. Somministrazione intramuscolare Nelle 1224 ore successive alla somministrazione di Valium per via intramuscolare è possibile avere un aumento della creatinfosfochinasi. Informazioni importanti su alcuni eccipient

Valium 10 mg/2 mL soluzione iniettabile contiene 31,4 mg/2 mL di Alcol benzilico Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica). La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo. Valium 10 mg/2 mL soluzione iniettabile contiene etanolo Questo medicinale contiene 10,1 vol% etanolo (alcol), ad es. fino a 160 mg per fiala, equivalenti a 4 mL di birra, 1,7 mL di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Una dose massima giornaliera di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 13,7 mg / kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 2,3 mg / 100 ml. Una dose massima giornaliera di questo medicinale somministrato a un bambino di 2 anni (12 kg) comporterebbe un'esposizione a 13,3 mg / kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 2,2 mg / 100 ml. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. Valium 10 mg/2 mL soluzione iniettabile contiene glicole propilenico Questo medicinale contiene 828 mg di glicole per fiala. Valium 10 mg/2 mL soluzione iniettabile contiene sodio benzoato e acido benzoico Questo medicinale contiene 5 mg di acido benzoico e 95 mg di sodio benzoato per fiala. L’aumento della bilirubinemia a seguito del suo distacco dall’albumina può aumentare l’ittero neonatale che può evolvere in kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Valium 10 mg/2 mL soluzione iniettabile contiene sodio Questo medicinale contiene circa 1,32 mmol (o circa 30 mg) di sodio per dose da 20 mg (2 fiale). Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Diazepam e il suo principale metabolita, dismetildiazepam (DMDZ) vengono metabolizzati dagli isozimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. L’inibizione di questi citocromi causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e di DMDZ, determina un’ amplificazione e prolungamento dei loro effetti sedativi e ansiolitici. Questi effetti possono essere più pronunciati in pazienti che hanno una maggiore sensibilità alle benzodiazepine, come per esempio anziani, soggetti con funzionalità epatica ridotta o in pazienti co-trattati con altri medicinali che alterano il metabolismo ossidativo delle benzodiazepine. al contrario, gli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di diazepam e DMDZ possono essere responsabili di mancanza di efficacia del trattamento. Inibitori enzimatici Il succo di pompelmo contiene forti inibitori del CYP3A4.

In uno studio di cinetica, in cui sono stati somministrati 5 mg di diazepam per via orale, nei soggetti che hanno assunto il medicinale con 250 ml di succo di pompelmo, l’ esposizione al diazepam è risultata aumentata (l’AUC di 3,2 volte (P < 0,001), la Cmax di 1,5 volte (P < 0,05), il tmax è stato posticipato da 1,50 h a 2,06 h (P < 0,01)) rispetto a quanto misurato nei soggetti che hanno assunto la stessa dose con acqua. Antimicotici, quali voriconazolo e fluconazolo inibendo il CYP3A4 e il CYP2C19, aumentano considerevolmente l’esposizione al diazepam. In uno studio di cinetica l’AUC di diazepam è risultata aumentata di 2,2 volte nei soggetti che hanno assunto diazepam e voriconazolo e di 2,5 volte in quelli che hanno assunto diazepam con fluconazolo. Negli stessi soggetti sono stati misurati un allungamento dell’emivita di diazepam da 31 h a 61 h e da 31 h a 73 h rispettivamente. L’itraconazolo ha un effetto più moderato, senza un’interazione clinicamente significativa con diazepam come mostrato dai test di prestazione psicomotoria. La fluvoxamina inibisce anche entrambe le vie di degradazione del diazepam prolungando l’emivita di eliminazione , che in uno studio di cinetica è risultata passare da 51 h a 118 h per diazepam e da 62 h a 206 h per DMDZ. Nelle donne che assumono contraccettivi, i problemi psicomotori indotti dal diazepam possono essere maggiori durante i 7 giorni di pausa mestruale, quando si interrompe l’assunzione del preparato ormonale, rispetto al periodo in cui questo viene assunto. L’omeprazolo , inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, assunto alla dose di 20 mg/die, ha ridotto la clearance del diazepam del 27% e aumentato l’emivita del 36%; alla dose di 40 mg/die ha ridotto la clearance e allungato l’emivita del 130%. L’effetto dell’omeprazolo è stato osservato soltanto nei metabolizzatori rapidi del CYP2C19. Studi di cinetica indicano che l’esomeprazolo (isomero S di omeprazolo) ha effetti simili sulla cinetica di diazepam. La cimetidina poichè , inibisce il CYP3A4 e il CYP2C19, riduce il metabolismo ossidativo di diazepam e di desmetil-diazepam del 40-50%.Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con ranitidina e famotidina. Il disulfiram riduce la clearance del disulfiram del 41%, può conseguirne un effetto sedativo aumentato. La terapia antitubercolare può modificare la disponibilità di diazepam: l’isoniazide ne aumenta l’emivita, soprattutto nei metabolizzatori lenti mentre la rifampicina (induttore del CYP3A4 del CYP2C19), anche in associazione con isoniazide la riduce. Il diltiazem substrato degli stessi isoenzimi CYP del diazepam ed inibitore del CYP3A4, aumenta l’AUC e prolunga l’emivita del diazepam Il metabolita primario di idelalisib è un forte inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni sieriche di diazepam; è necessario pertanto considerare una riduzione della dose. Gli psicostimolanti modafinil e armodafinil inducono il CYP3A4 ed inibiscono il CYP2C19; possono ritardare la clearance del diazepam e causare una sedazione eccessiva. La carbamazepina,induttore del CYP3A4, riduce significativamente l’emivita di diazepam e ne aumenta la clearance di 3 volte. La stessa induzione enzimatica aumenta le concentrazioni plasmatiche di desmetil-diazepam. Cibo e antiacid

Il cibo e gli antiacidi riducono il tasso di assorbimento di diazepam con riduzione della sua concentrazione di picco e del tempo per raggiungerla ma non influenzanol’area sotto la curva della concentrazione plasmatica. I farmaci procinetici aumentano il tasso di assorbimento del diazepam. La metoclopramide per via endovenosa aumenta l’ assorbimento del diazepam e dimezza il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco. Sostanze narcotiche, come morfina epetidina, somministrate per via endovenosa,diminuiscono l’ assorbimento e ritardano il tempo di picco di diazepam somministrato per via orale Fenitoina Sono stati osservati segni di intossicazione da fenitoina quando combinata con diazepam. Interazioni farmacodinamiche Il trattamento combinato con clozapina può determinare l’insorgenza di ipotensione severa, depressione respiratoria o perdita di coscienza. Con la combinazione di fenotiazine e benzodiazepine, possono attendersi effetti depressivi addittivi sul SNC. Sono state riscontrate sedazione, depression respiratoria e ostruzione delle vie aeree a seguito dell’uso combinato di levopromazina e diazepam. Effetti addittivi della olanzapina e sulla sedazione e sull’ipotensione indotta da diazepam possono manifestarsi anche in assenza di una interazione farmacocinetica. La somministrazione parenterale concomitante non è raccomandata. Diazepam incrementa alcuni effetti del metadone, come la modifica del diametro delle pupille, la sedazione e il deterioramento del tempo di reazione. In alcuni pazienti trattati con levodopa e diazepam è stata osservata una perdita reversibile del controllo della malattia di Parkinson, probabilmente indotta da una diminuzione dei livelli di dopamina a livello striatale. Le xantine, come teofillina e caffeina, contrastano l’effetto sedativo ed ansiolitico del diazepam, in parte attraverso il blocco dei recettori per l’adenosina. Il pretrattamento con diazepam cambia la farmacodinamica e la farmacocinetica dell’anestetico ketamina. La N-demetilazione della ketamina viene inibita portando ad un prolungamento dell’emivita e del tempo di sonno indotto dalla ketamina. Si raccomanda una riduzione della dose di ketamina in caso di cosomministrazione di diazepam.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza La sicurezza di Valium in gravidanza non è stata definita. In caso di gravidanza sospetta o in pianificazione considerare la modalità di sospensione del medicinale. Valium può provocare nel feto alterazioni della frequenza cardiaca, tenerne conto in corso di monitoraggio. Non somministrare nel primo trimestre di gravidanza. È stato segnalato un aumento del rischio di malformazioni congenite associato all’uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.

Se Valium è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza può verificarsi irregolarità della frequenza cardiaca fetale. In caso di somministrazione durante il travaglio e il parto possono insorgere ipotermia, scarsa suzione, ipotonia e depressione respiratoria nel neonato. Inoltre, neonati di madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e i sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Allattamento Se Valium deve essere somministrato, è opportuno interrompere l’allattamento con latte materno perché le benzodiazepine sono escrete nel latte.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Valium altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, dato che può indurre sedazione, amnesia, alterazione della concentrazione e della funzione muscolare. Se la durata del sonno è insufficiente, o se vieneassunto alcol, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

All’inizio della terapia possono insorgere sonnolenza (anche durante il giorno), riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, visione doppia (generalmente correlati alla dose) Questi effettisolitamente scompaiono con le successive somministrazioni. Sono stati segnalati anchedisturbi gastrointestinali, cambiamenti nella libido e reazioni a carico cutanee. Può insorgere amnesia anterograda anche ai dosaggi terapeutici; il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, disorientamento, aggressività, nervosismo, ostilità, ansia, delirio, collera, incubi,sogni anomali, allucinazioni, psicosi, iperattività, comportamento inappropriato.Tali reazioni possono essere gravi. I bambini e gli anziani sono più suscettibili all’insorgenza di effetti avversi. In caso di comparsa di tali effetti il trattamento deve essere sospeso. L'uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psicologica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine. Elenco degli effetti indesiderati derivanti da dati di post marketing: Patologie del sistema nervoso: atassia, disartria, difficoltà di espressione verbale, cefalea, tremori, capogiri, stato di vigilanza ridotto. Disturbi psichiatrici: stato confusionale, disturbi dell’umore e dello stato emotivo, riduzione della vigilanza, depressione, cambi nella libido. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura: cadute e fratture. Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcooliche) e nei pazienti anziani.

Patologie gastrointestinali: nausea, secchezza delle fauci o ipersalivazione, costipazione e altri disturbi gastrointestinali. Patologie dell’occhio: diplopia, visione offuscata. Patologie vascolari: ipotensione, depressione circolatoria. Esami diagnostici: frequenza cardiaca irregolare, aumento delletransaminasi, fosfatasi alcalina ematica aumentata. Patologie renali e urinarie: incontinenza, ritenzione urinaria. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee. Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca incluso arresto cardiaco. Patologie epatobiliari: ittero. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: possono verificarsi, soprattutto dopo rapida iniezione endovenosa, trombosi venosa, flebite, irritazione del sito di iniezione, gonfiore locale o, meno frequentemente, modificazioni a livello vascolare. L’iniezione intramuscolo può causare dolore locale, in alcuni casi accompagnato da eritema nel sito di iniezione. L'iniezione endovenosa può provocare occasionalmente singhiozzo. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: depressione cardiorespiratoria inclusa insufficienza respiratoria. Può verificarsi depressione cardiorespiratoria se Valium viene somministrato per via rettale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio di benzodiazepineè raramente pericoloso per la vita, ma può portare a areflessia, apnea, depressione del sistema nervoso centrale son sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. I casi lievi sono caratterizzati da obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi si manifestano atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, coma e morte.Il coma, se sopravviene, dura solitamente poche ore ma può protrarsi più a lungo ed essere ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti depressivi respiratori associati alle benzodiazepine sono più seri nei pazienti con patologie respiratorie. Trattamento Monitorare le funzioni vitali e definire misure di supporto in relazione allo stato clinico del paziente. Il trattamento è sintomatico In caso di severa depressione del sistema nervoso centrale, prendere in considerazione l’uso di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo in condizioni strettamente monitorate. Flumazenil ha un’emivita breve (circa un’ora), quindi i pazienti cui è stato somministrato devono essere monitorati dopo che i suoi effetti si sono esauriti. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in presenza di farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici).

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici, derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05BA01 Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate dall’accrescimento della neurotrasmissione GABAergica inibitoria alle sinapsi. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentata da una modulazione allosterica positiva, con un conseguente aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso ionico, postsinaptico, del cloruro trans-membrana. Da un punto di vista farmacologico ciò si traduce, per il diazepam, nei seguenti effetti: - effetto ”anti-conflitto“, ”anti-punizione“, ”anti-frustrazione“, ”disinibizione del comportamento”; - effetto anticonvulsivante; - riduzione della veglia e della vigilanza; - facilitazione del sonno; - attenuazione delle risposte vegetative ed endocrine, centralmente mediate, ad emozioni e ad eccessivi stimoli afferenti; - effetto miorilassante centrale; - potenziamento dell'attività di agenti depressivi centrali; - amnesia anterograda. Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere maggiori nei pazienti anziani. Dati di letteratura riportano modifiche di interazione delle benzodiazepine con il recettore GABAergico e dei meccanismi post-recettoriali che sembrano collegate all’età (vedere paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione intramuscolare l'assorbimento di diazepam è completo. Il picco si ha a 30 minuti. La velocità di assorbimento ed il picco plasmatico possono subire delle variazioni in funzione della sede e della profondità della iniezione, della quantità di tessuto adiposo e della possibile precipitazione del farmaco a livello del sito di iniezione. La disponibilità è compresa tra il 90 ed il 100%. In seguito a somministrazione endovenose il diazepam raggiunge la concentrazione plasmatica di picco nei minuti immediatamente successivi alla iniezione. Successivamente la caduta dei livelli plasmatici segue due fasi: una fase di distribuzione rapida (da 30 a 60 minuti) in cui le concentrazioni raggiungono dei valori sovrapponibili a quelli ottenuti dopo somministrazione orale, seguita da una fase di eliminazione più lenta. La somministrazione per via rettale della soluzione iniettabile di diazepam nel bambino e nel lattante è seguita da un assorbimento molto rapido: la concentrazione plasmatica efficace viene infatti raggiunta in meno di 4 minuti. Lo stato stazionario di diazepam viene raggiunto entro circa 56 giorni di trattamento mentre il desmetildiazepam (suo principale metabolita) richiede circa il doppio del tempo per raggiungerlo .

Distribuzione Il diazepam è ampiamente distribuito in tutti i tessuti, nonostante il legame con le proteine plasmatiche sia elevato (96-98%). Sia il legame proteico che il volume di distribuzione del desmetil-diazepam sono simili a quelli del diazepam. L’elevato legame del diazepam alle proteine ne limita il suo assorbimento nel liquido cerebrospinale (LCS). Il volume di distribuzione allo steady-state è pari a 0,88 -1,1 l/kg ricavato dalla concentrazione plasmatica. La sedazione e l’ amnesia che insorgono immediatamente dopo la somministrazione endovenosa di diazepam si mantengono per circa un’ora. La loro immediata insorgenza è legata alla rapida distribuzione nel S.N.C. del diazepam dopo somministrazione endovenosa. Il diazepam oltrepassa la placentare e viene escreto nel latte materno. Biotrasformazione Il diazepam è metabolizzato principalmente in metaboliti farmacologicamente attivi quali desmetil-diazepam, che rappresenta il 50-60% della clearance totale del diazepam, 3 idrossidiazepam (temazepam) e oxazepam. Oxazepam e tenazepam sono ulteriormente coniugati a glucuronidi. Dopo dosi multiple di diazepam, i rapporti di concentrazione plasmatica di desmetil-diazepam/diazepam sono 1,1 ± 0,2, di temazepam/diazepam sono 0,11 ± 0,05 e di oxazepam/diazepam sono 0,09 ± 0,03. L’ossidazione del Diazepam è mediata dagli isoenzimi del citocromo P450; la formazione di desmetil-diazepam dipende principalmente dal CYP2C19 e dal CYP3A , quella di tenazepam e oxazepam dal CYP3A. Poiché il CYP2C19 è polimorfo, possono essere distinti metabolizzatori estesi (EM) e metabolizzatori scarsi (SM) di diazepamSembra ci siano differenze interetniche in questo polimorfismo. Eliminazione La curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo è bifasica e presenta una fase di distribuzione rapida ed ampia ed una emivita di eliminazione prolungata. L’emivita di eliminazione è compresa in un range di 24-48 ore per il diazepam e 40-100 ore per il suo metabolita attivo desmetildiazepamLa clearance plasmatica è di circa 2040 mL/min. Solo quantità insignificanti di diazepam non modificato vengono eliminate, ciò sta ad indicare che il medicinale viene metabolizzato quasi completamente. L’oxazepamglucuronide è vieneritrovato nelle urine. Popolazione geriatrica La frazione libera di diazepam è più alta negli anziani. La riduzione del metabolismo epatico e della clearance determima, in questi soggetti, un aumento dell’emivita di diazepam di 2-4 volte rispetto ai giovani (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica L’emivita di diazepam aumenta di circa 2 volte nei soggetti affetti da epatite virale e fino a 5 volte nei cirrotici.Possibili cause sono la compromissione del metabolismo epatico evariazioni del volume di distribuzione e del legame con le proteine plasmatiche. La clearance ridotta del diazepam e del desmetil-diazepam porta ad un aumento del loro accumulo, durante la somministrazione a lungo termine. Insufficienza renal

In uno studio l’emivita di diazepam è risultata ridotta nei soggetti con insufficienza renale grave rispetto ai controlli (37 vs 92 h, p<0.05) e l'eliminazione aumentata (0.94 vs 0.34 ml/min -1 /kg-1 , p<0.005). Queste differenze sembrano dovute all’aumento della frazione di diazepam legato alle proteine plasmatiche nei soggetti con insufficienza renale rispetto ai sani (7% vs 1.4, p<0.005). Gravidanza Il diazepam e il desmetil-diazepam attraversano la placenta e si accumulano nel feto dopo un trattamento a lungo termine. Il legame con le proteine plasmatiche si riduce,particolarmente durante l'ultimo trimestre di gravidanza a causa della riduzione della concentrazione dell’ albumina sierica. Popolazione pediatrica Nei neonati, sia prenmaturi che a termine, il metabolismo e l’eliminazione di diazepam è ridotta, ciò comporta un accumulo di diazepam nel corpo con conseguente prolungamento del suo effetto farmacologico. Diazepam ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le concentrazioni di diazepam nel latte sono solo il 10% di quelle del sangue materno. Dopo somministrazioni di dosi terapeutiche di 10 mg, diazepam determina livelli plasmatici elevati nel neonato..

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta Specie Vie di somministrazione LD50 (mg/kg) Topo o.s. 720 Topo i.v. 220 Topo s.c. 800 Topo i.v. 100 Ratto p.o. 1800 Ratto i.v. 32 Tossicità cronica In prove di tossicità cronica condotte per periodi fino a 88 settimane con dosi elevate (nel cane 10-40 mg/kg/die, nella scimmia 5-40 mg/kg/die, nel ratto 320 mg/kg/die) il diazepam non ha dato luogo a manifestazioni patologiche a carico delle fondamentali funzioni biologiche di organi ed apparati, né ad alterazioni istologiche. Carcinogenità La potenziale carcinogenicità di diazepam orale è stata studiata in diverse specie di roditori. Un aumento nell’incidenza di tumori epatocellulari si è riscontrata nel topo maschio. Non è stata osservata una crescita significativa nell’incidenza di tumori nel topo femmina, nei ratti, nei criceti o nei gerbilli. Genotossicità Alcuni studi hanno dimostrato una scarsa evidenza di potenziale mutagenico ad alte concentrazioni che sono, comunque, molto al di sopra delle dosi terapeutiche negli esseri umani. Alterazione della fertilità Studi di riproduttività nei ratti hanno evidenziato una diminuzione nel numero di gravidanze e nel numero di nati vivi dopo somministrazione di dosi orali di 100 mg/kg/die prima e durante l’accoppiamento e nel corso della gestazione e dell’allattamento.

Tossicità riproduttiva Diazepam è risultato essere teratogeno nel topo a dosaggi di 45-50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/die, così come nei criceti a dosaggi di 280 mg/kg. Al contrario, questo medicinale non è stato riscontrato essere teratogeno a 80 e 300 mg/kg/die nei ratti e a 20 e 50 mg/kg/die nei conigli.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Alcool benzilico, etanolo 96%, glicole propilenico, sodio benzoato, acido benzoico, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità Valium non deve essere miscelato con altri medicamenti. Utilizzo di set di infusione contenenti PVC Diazepam può essere assorbito attraverso le sacche in plastica e i set di infusione contenenti PVC con una riduzione della concentrazione del 50%. L’assorbimento aumenta se le sacche vengono conservate per 24 ore o più dopo la preparazione, se poste in ambiente caldo, oppure in caso di utilizzo di un set di tubi lungo o di infusione lenta (vedere paragrafo 4.4). Se possibile, le sacche contenenti PVC e i set di infusione devono essere evitati per l’infusione di diazepam.

6.3 Periodo di validità

3 anni. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. La soluzione iniettabile di Valium è stabile in soluzione glucosata al 5 o al 10% ein soluzione isotonica di cloruro di sodio. se La soluzione contenuta nelle fiale di Valium (non più di 4 mL = 2 fiale) va aggiunta rapidamente al volume totale del liquido di infusione (che non deve essere inferiore a 250 mL) e l’infusione iniziata immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale di vetro incolore, alloggiate in contenitore di materiale plastico e racchiuse, unitamente al foglio illustrativo, nell'astuccio di cartone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Smaltimento dei farmaci scaduti/inutilizzati. Il rilascio di farmaci nell'ambiente deve essere ridotto al minimo. I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Usare sistemi di raccolta appositi, se disponibili.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Atnahs Pharma Netherlands B.V. Copenhagen Towers, Ørestands Boulevard 108, 5.tv DK-2300, København S Danimarca

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

5 fiale 10 mg/2 ml AIC n° 019995063

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Rinnovo: Luglio 2014

10. Data di revisione del testo

Medicinale soggetto alla disciplina del DPR 309/90 e s.m.i. - Tabella Medicinali Sez. D.