VALSARTAN EG

1. Denominazione del medicinale

VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di valsartan Eccipienti con effetto noto: 1 compressa contiene 18,87 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, gialla, biconvessa, rotonda con linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni d’età. Infarto miocardico recente Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica a seguito di recente infarto miocardico (12 ore - 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Insufficienza cardiaca Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai betabloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti del recettore dei minerlacorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Infarto miocardico recente Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata già 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale è ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg. La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilit

del paziente. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio. Il valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un accertamento della funzionalità renale. Insufficienza cardiaca Il dosaggio iniziale raccomandato per valsartan è di 40 mg due volte al giorno. L'aumento della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, deve essere fatto ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. Si deve considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni. Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia, la tripla combinazione di un ACE inibitore, valsartan e un betabloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica L'uso di valsartan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica Bambini e adolescenti dai 6 ai 18 anni di età La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno per quelli che pesano 35 kg o più. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione sanguigna. Fare riferimento alla tabella sottostante per le dosi massime studiate durante la sperimentazione clinica. Dosi superiori a quelli elencate non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate. Peso Massima dose studiata negli studi clinici ≥ 18 kg a <35 kg 80 mg ≥ 35 kg a <80 kg 160 mg ≥ 80 kg a <160 kg 320 m

Bambini con meno di 6 anni di età I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia di valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 a 18 anni con compromissione renale L’utilizzo in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina <30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stata studiata, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina >30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 a 18 anni con compromissione epatica Come negli adulti, valsartan è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve a moderata compromissione epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti. Insufficienza cardiaca pediatrica e infarto miocardico recente Valsartan non è raccomandato per il trattamento di insufficienza cardiaca o infarto miocardico recente in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Modo di somministrazione Valsartan può essere preso indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Compromissione epatica grave, cirrosi biliare e colestasi. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L'uso concomitante di VALSARTAN EG con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Iperkaliemia L'uso concomitante con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. Si deve effettuare un appropriato monitoraggio del potassio. Compromissione della funzione renale Non esiste attualmente alcuna esperienza sulla sicurezza d'uso in pazienti con una clearance della creatinina <10 ml/min e pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatic

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, senza colestasi, valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti sodio e/o volume depleti In pazienti con grave deplezione di sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono elevate dosi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan. La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad es. riducendo la dose di diuretico. Stenosi dell'arteria renale Non è stata stabilita la sicurezza di impiego di VALSARTAN EG in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico. La somministrazione a breve termine di VALSARTAN EG a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell’azoto ureico ematico (BUN). Tuttavia, altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azoto ureico ematico e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, perciò quando i pazienti sono trattati con valsartan si raccomanda il monitoraggio della funzione renale. Trapianto renale Attualmente non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM). Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Anamnesi di angioedema È stato riportato angioedema in pazienti trattati con valsartan, incluso gonfiore della laringe e della glottide, con ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, lingua, faringe, e/o della lingua; alcuni di questi pazienti hanno avuto esperienze precedenti di angioedema con altri medicinali, inclusi gli ACE inibitori. La somministrazione di valsartan deve essere immediatamente interrotta in pazienti che sviluppino angioedema, valsartan non deve essere ri-somministrato. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Eccipienti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattas i o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale (vedere paragrafo 6.1). Infarto miocardico recente La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L'associazione di valsartan con un ACE inibitore non è pertanto raccomandata. Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti post-infartuati deve sempre includere un accertamento della funzione renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di VALSARTAN EG nei pazienti con post-infarto del miocardio induce generalmente una certa riduzione della pressione sanguigna, ma di solito non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza cardiaca Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando VALSARTAN EG viene assunto in associazione con un ACE-inibitore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla associazione di un ACE inibitore, un betabloccante e VALSARTAN EG non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata. Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di VALSARTAN EG in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente provoca una riduzione della pressione sanguigna, ma non è normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema reninaangiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di VALSARTAN EG possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Popolazione pediatric

Compromissione della funzione renale Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina <30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzione renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Ciò vale in particolare quando valsartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzione renale. Compromissione della funzione epatica Come negli adulti, valsartan è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve a moderata compromissione epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Litio In caso di uso concomitante di ACE inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. A causa della mancanza di esperienza sull'impiego contemporaneo di valsartan e litio, tale associazione non è raccomandata. Nel caso l'uso della combinazione risultasse necessaria, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio Qualora fosse necessario l'uso della combinazione di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare i livelli sierici del potassio. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die), e FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati in concomitanza a FANS, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e indurre un aumento del potassio sierico. All'inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un'adeguata idratazione del paziente.

Altre Negli studi di interazione con valsartan, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con valsartan o con qualcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Popolazione pediatrica Nell’ipertensione dei bambini e degli adolescenti, nei quali sono comuni alterazioni renali di base, si raccomanda cautela con l'uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina angiotensina aldosterone, che possono aumentare i livelli sierici di potassio. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L'uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con valsartan. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 ). Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto valsartan devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan durante l'allattamento, l'uso di valsartan non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Fertilità Il valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si riferiscono ad un paziente di 60 kg che assume una dose orale di 320 mg/die).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare l’insorgenza occasionale di capogiri o di stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati in pazienti adulti ipertesi, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse (ADR) era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo ed è consistente con la farmacologia di valsartan. L'incidenza delle reazioni avverse non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata osservata alcuna associazione con il sesso, l'età o l'etnia. Le reazioni avverse riportate negli studi clinici, nell'esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio sono elencate nella tabella che segue secondo la classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, secondo la seguente definizione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a < 1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Non è possibile attribuire una frequenza alle reazioni avverse segnalate nel corso dell'esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio e pertanto queste sono riportate con frequenza "non nota". Ipertensione Classificazione per sistemi e organi Non comune Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità inclusa malattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento del potassio sierico, iponatriemia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie vascolari Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Dolore addominale Patologie epatobiliari Aumento dei valori di funzionalità epatica compreso l’aumento dei valori di bilirubina sierica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema, eruzione cutanea, prurito Patologie del sistema muscoloMialgi

Classificazione per sistemi e organi Non comune Non nota scheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Compromissione e insufficienza renale, aumento della creatinina sierica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Popolazione pediatrica Ipertensione L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco su 561 pazienti in età pediatrica di età compresa tra 6 e 18 anni. Con l'eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (dolori addominali, nausea, vomito) e capogiri, non sono state identificate rilevanti differenze in termini di tipologia, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza per i pazienti pediatrici dai 6 ai 18 anni e quello precedentemente riportato per i pazienti adulti. Valutazioni neurocognitive e di sviluppo di pazienti pediatrici dai 6 ai 16 anni non hanno rivelato un impatto avverso clinicamente rilevante dopo il trattamento con valsartan per un massimo di un anno. In uno studio randomizzato in doppio cieco su 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, che è stato seguito da una proroga di un anno in aperto, sono state osservate due morti e casi isolati di marcato aumento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva comorbidità significative. Non è stata stabilita una relazione causale con valsartan. In un secondo studio in cui 75 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni sono stati randomizzati, non si sono verificati né alcun significativo aumento delle transaminasi epatiche né morte con il trattamento con valsartan. L'iperkaliemia è stata osservata più frequentemente nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni con sottostante malattia renale cronica. Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione. Questa osservazione può essere correlata alla patologia sottostante. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti con post-infarto del miocardio e/o con insufficienza cardiaca sono riportate di seguito: Post-infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (studi effettuati solo su pazienti adulti) Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Disturbi del sistema Ipersensibilità inclus

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota immunitario malattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperkaliemia Aumento del potassio sierico, iponatriemia Patologie del sistema nervoso Capogiri, vertigine posturale Sincope, mal di testa Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Insufficienza cardiaca Patologie vascolari Ipotensione, ipotensione ortostatica Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea Patologie epatobiliari Aumento dei valori di funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Eruzione cutanea, prurito Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie renali e urinarie Compromissione e insufficienza renale Insufficienza renale acuta, aumento della creatinina sierica Aumento dell’azoto ureico nel sangue Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Trattamento Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.

In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e si deve correggere il volume del sangue. È improbabile che valsartan possa essere rimosso mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina II, non associati, codice ATC: C09CA03. Il valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Non è noto se valsartan si leghi o blocchi altri recettori ormonali o canali ionici conosciuti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. Valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II) che converte l'Ang I in Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con anamnesi di tosse secca durante la terapia con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti dello studio trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05). Infarto miocardico recente Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% mediante ventricolografia con radionuclidi o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all'insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L'endpoint primario era il tempo d'insorgenza della mortalità per tutte le cause. Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%),con captopril (19,5%) e con valsartan + captopril (19,3%). L'associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia. Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l'ospedalizzazione per insufficienz

cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l'arresto cardiaco rianimato e l'ictus non fatale (endpoint secondario composito). Il profilo di sicurezza di valsartan è risultato consistente con il decorso clinico di pazienti trattati dopo un infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan + captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Le interruzioni della terapia dovute a vari tipi di disfunzione renale è stata del 1,1% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan, del 1,3% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan + captopril, e dello 0,8% nel gruppo di pazienti trattati con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico deve comprendere un accertamento della funzionalità renale. Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci betabloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, a valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal trattamento la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio. Insufficienza cardiaca Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHAII (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m2 . La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di VALSARTAN EG nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e composizione di mortalità e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di medicinali inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione. La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19.7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95% CI: 17% a 37%) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% contro 18,5%). Risultati apparentemente a favore del placebo (endpoint composito mortalità e morbidità pari al 21,9% nel gruppo placebo contro il 25,4% del gruppo valsartan) sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan. In un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n=366) i benefici relativi alla morbidità sono stati superiori in pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore. In tale sottogruppo la mortalità dovuta a tutte le cause si è significativamente ridotta con valsartan rispetto a placebo del 33% (95% CI: -6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) ed il rischio composito mortalità e morbidità si è significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo). Nei pazienti trattati con un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi trattati con valsartan (21,8%) e con placebo (22,5%). Il rischio composito mortalità e morbidità si è significativamente ridotto del 18,3% (95% CI: 8% a 28%) con valsartan rispetto a placebo (31,0% vs. 36,3%). Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno mostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l'affaticamento, l'edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all'endpoint (com

dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rispetto al basale. Rispetto a placebo, all'endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentala e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHROND è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo Popolazione pediatrica Ipertensione L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi randomizzati in doppio cieco con 561 pazienti in età pediatrica compresa tra 6 e 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. Le condizioni mediche di base più comuni sono state patologie renali e urinarie e obesità che hanno potenzialmente contribuito all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi. Esperienza clinica in bambini dai 6 anni di età In uno studio clinico su 261 pazienti ipertesi pediatrici dai 6 ai 16 anni di età, i pazienti con peso corporeo <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose), e i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose). Al termine di 2 settimane, valsartan riduce la pressione sia sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (bassa, media e alta) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica rispettivamente di 8, 10, 12 mmHg dalla linea di base. I pazienti sono stati ri-randomizzati e hanno continuato a ricevere la stessa dose di valsartan o sono passati a placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere le dosi medie e alte di valsartan, la pressione arteriosa sistolica a valle era -4 e -7 mmHg più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. In pazienti che assumono una dose bassa di valsartan, la pressione arteriosa sistolica a valle è stata simil

quella dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l'effetto antipertensivo dose-dipendente del valsartan è stato coerente in tutti i sottogruppi demografici. In un altro studio clinico su 300 pazienti ipertesi pediatrici dai 6 ai 18 anni di età, i pazienti idonei sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o di enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥ 18 kg e <35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli con peso tra ≥ 35 kg e <80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, quelli con peso ≥80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sistolica erano paragonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferiority p-value <0,0001). Sono stati osservati risultati costanti per la pressione diastolica con riduzione di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente. Esperienza clinica in bambini con meno di 6 anni di età Sono stati condotti due studi clinici in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. Non sono stati arruolati bambini di età inferiore a 1 anno in questi studi. Nel primo studio, l'efficacia di valsartan è stato confermato, rispetto al placebo, ma non poteva essere dimostrata una dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzione della pressione, ma il trend dose-risposta non ha raggiunto la significatività statisticae la differenza di trattamento rispetto al placebo non è stata significativa. A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8). L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nello scompenso cardiaco e insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente. Vedere la sezione 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione per via orale da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2-4 ore con le compresse e dopo 1-2 ore con formulazioni in soluzione. La sua biodisponibilità assoluta media è del 23% e del 39% rispettivamente con le compresse e con la soluzione. Il cibo diminuisce l'esposizione (misurata dall'AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei gruppi a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94-97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica. Biotrasformazione Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate bass

concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Escrezione Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t1/2α < 1 ora e t1/2β di circa 9 ore). Il valsartan viene escreto principalmente per eliminazione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore. Pazienti con insufficienza cardiaca I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l'emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all'aumento della dose nell'intervallo di dosaggio clinico (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 I/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l'età non influenza la clearance apparente. Gruppi speciali di pazienti Anziani In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico. Funzionalità renale compromessa Come previsto per un composto in cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l'esposizione sistemica a valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Attualmente non sono disponibili dati sull'uso sicuro del medicinale in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in quelli sottoposti a dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante emodialisi. Funzionalità epatica compromessa Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente in forma immodificata. Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa di grado lieve-moderato è stata osservata un'esposizione (AUC) praticamente doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. VALSARTAN EG non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica In uno studio su 26 pazienti pediatrici ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) trattati con una singola dose di valsartan sospensione (media: da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg),

la (clearance litri/h/kg) di valsartan era comparabile in tutta la fascia di età da 1 a 16 anni e simile a quella degli adulti che ricevono la stessa formulazione. Compromissione della funzionalità renale Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min. Devono essere attentamente monitorati la funzionalità renale e il potassio sierico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno. Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana su base mg/m2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima umana su base mg/m2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina. In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all'attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo. Popolazione pediatrica In seguito alla somministrazione giornaliera orale a ratti neonati/giovani (dal 7 al 70mo giorno dopo la nascita) con valsartan a dosi fino a 1 mg/kg/die (circa il 10-35% della dose massima raccomandata nei bambini pari a 4 mg/kg/giorno in base all'esposizione sistemica) si sono manifestati persistenti danni irreversibili ai reni. Questi effetti rappresentano un atteso effetto farmacologico esagerato degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1; tali effetti sono stati osservati quando i ratti vengono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide ad una gestazione di 36 settimane negli esseri umani, nei quali può talvolta estendersi fino a 44 settimane dal concepimento. I ratti nello studio sono stati trattati con valsartan fino al giorno 70, e non possono essere esclusi effetti sulla maturazione renale (4-6 settimane dopo la nascita). La maturazione funzionale renale è un processo che si conclude entro il primo anno di vita negli esseri umani. Di conseguenza, una rilevanza clinica nei bambini <1 anno di età non può essere esclusa, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore ad 1 anno.

6. Informazioni famaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Cellulosa in polvere Ipromellosa Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Macrogol 8000 Titanio diossido (E 171) Talco Ossido di ferro giallo (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio PVC/PVDC Confezioni da 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90 e 98 compresse rivestite con film

6.6 Precauzioni particolari per Io smaltimento

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 10 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782334 VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 14 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782346 VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 28 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782359 VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 30 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782361 VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 50 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782373 VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 56 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782385 VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 90 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782397 VALSARTAN EG 40 mg compresse rivestite con film" 98 cpr in blister PVC-/PVDC-AL AIC n. 040782409

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione

Marzo 2012

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan Eccipienti con effetto noto: 1 compressa contiene 37,74 mg di lattosio monoidrato VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan Eccipienti con effetto noto: 1 compressa contiene 75,48 mg di lattosio monoidrato VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan Eccipienti con effetto noto: 1 compressa contiene 150,96 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, rosa, biconvessa, rotonda con linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, gialla, biconvessa, oblunga, con linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, marrone, biconvessa, oblunga, con linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film Ipertensione Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni d’età.

Infarto miocardico recente Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore - 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Insufficienza cardiaca Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai betabloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti del recettore dei minerlacorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1) VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film Ipertensione Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni d’età. Infarto miocardico recente Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore - 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Insufficienza cardiaca Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai betabloccanti come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti del recettore dei minerlacorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1) VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Ipertensione Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti e dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni d’età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film Ipertensione Il dosaggio iniziale raccomandato per valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e l'effetto massimo si osserva entro 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, il dosaggio può essere aumentato a 160 mg e fino ad un massimo di 320 mg. Valsartan può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti.

Infarto miocardico recente Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità del paziente. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio. Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale. Insufficienza cardiaca Il dosaggio iniziale raccomandato per valsartan è di 40 mg due volte al giorno. L'aumento della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, deve essere fatto ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. Si deve considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni. Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia, la tripla combinazione di un ACE inibitore, valsartan e un betabloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale. VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film Ipertensione Il dosaggio iniziale raccomandato per valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e l'effetto massimo si osserva entro 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, il dosaggio può essere aumentato a 160 mg e fino ad un massimo di 320 mg. Valsartan può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti. Infarto miocardico recente Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità del paziente. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio. Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale. Insufficienza cardiaca Il dosaggio iniziale raccomandato per valsartan è di 40 mg due volte al giorno. L'aumento della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, deve essere fatto ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. Si deve considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni. Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia, la tripla combinazione di un ACE inibitore, valsartan e un betabloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale. VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Ipertensione Il dosaggio iniziale raccomandato per valsartan è di 80 mg una volta al giorno. L'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e l'effetto massimo si osserva entro 4 settimane. In alcuni pazienti, in cui non viene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, il dosaggio può essere aumentato a 160 mg e fino ad un massimo di 320 mg. Valsartan può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione arteriosa in questi pazienti. Ulteriori informazioni su popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica L'uso di valsartan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica Bambini e adolescenti dai 6 ai 18 anni di età La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno per quelli che pesano 35 kg o più. La dose deve essere regolata in base alla risposta della pressione arteriosa. Fare riferimento alla tabella sottostante per le dosi massime studiate durante la sperimentazione clinica. Dosi superiori a quelli elencate non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate. Peso Massima dose studiata negli studi clinici ≥ 18 kg a <35 kg 80 mg ≥ 35 kg a <80 kg 160 mg ≥ 80 kg a <160 kg 320 mg Bambini con meno di 6 anni di età I dati disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia di valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite.

Uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con compromissione renale L’utilizzo in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina <30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stata studiata, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina >30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con compromissione epatica Come negli adulti, valsartan è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve o moderata insufficienza epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti. Insufficienza cardiaca pediatrica e infarto miocardico recente Valsartan non è raccomandato per il trattamento di insufficienza cardiaca o infarto miocardico recente in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia. Modo di somministrazione Valsartan può essere preso indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L'uso concomitante di VALSARTAN EG con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Iperkaliemia L'uso concomitante con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente. Compromissione della funzione renale Non esiste attualmente alcuna esperienza sulla sicurezza d'uso in pazienti con una clearance della creatinina <10 ml/min e pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti sodio e/o volume depleti In pazienti con grave deplezione di sodio e/o, come coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan. L

deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad es. riducendo la dose di diuretico. Stenosi dell'arteria renale Non è stata stabilita la sicurezza di impiego di VALSARTAN EG in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico. La somministrazione di VALSARTAN EG a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell’azotemia (BUN). Tuttavia, poiché altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale, durante il trattamento con Valsartan si raccomanda il monitoraggio della funzione renale. Trapianto renale Attualmente non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM). Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Anamnesi di angioedema È stato riportato angioedema in pazienti trattati con valsartan, incluso gonfiore della laringe e della glottide, con ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, lingua, faringe, e/o della lingua; alcuni di questi pazienti hanno avuto esperienze precedenti di angioedema con altri medicinali, inclusi gli ACE inibitori. La somministrazione di valsartan deve essere immediatamente interrotta in pazienti che sviluppino angioedema, valsartan non deve essere ri-somministrato. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Eccipienti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale (vedere paragrafo 6.1). Solo per VALSARTAN EG 80 mg/160 mg compresse rivestite con film Infarto miocardico recente La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L'associazione di valsartan con un ACE inibitore non è pertanto raccomandata. Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti post-infartuati deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di VALSARTAN EG nei pazienti post-infartuati induce generalmente una certa riduzione della pressione arteriosa, ma di solito non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza cardiaca Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando VALSARTAN EG viene assunto in associazione con un ACE-inibitore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tripla associazione di un ACE inibitore, un betabloccante e VALSARTAN EG non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata. Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di VALSARTAN EG in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente provoca una riduzione della pressione sanguigna, ma non è normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema reninaangiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di VALSARTAN EG possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettor

dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Solo per VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o decesso. Poiché valsartan è un antagonista dei recettori dell'angiotensina II non può essere escluso che l'uso di valsartan possa essere associato a insufficienza renale. Per VALSARTAN EG 80 mg/160 mg/320 mg compresse rivestite con film Popolazione pediatrica Compromissione della funzione renale Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina <30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzione renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con valsartan. Ciò vale in particolare quando valsartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzione renale. Compromissione della funzione epatica Come negli adulti, valsartan è controindicato in pazienti pediatrici affetti da grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Vi è una limitata esperienza clinica con valsartan in pazienti pediatrici affetti da lieve o moderata insufficienza epatica. La dose di valsartan non deve superare 80 mg in questi pazienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Litio In caso di uso concomitante di ACE inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. A causa della mancanza di esperienza sull'impiego contemporaneo di valsartan e litio, tale associazione non è raccomandata. Nel caso l'uso della combinazione risultasse necessaria, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio. Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostitutivi del sale da cucina contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassi

Qualora fosse necessario l'uso della combinazione di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare i livelli sierici del potassio. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die), e FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati in associazione a farmaci antinfiammatori non steroidei, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e indurre un aumento del potassio sierico. All'inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un'adeguata idratazione del paziente. Altri Negli studi di interazione, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con valsartan o con alcuno dei seguenti medicinali: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Popolazione pediatrica Nell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti, dove sono comuni alla base alterazioni renali, si raccomanda cautela con l'uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina angiotensina aldosterone, che possono aumentare i livelli sierici di potassio. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L'uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con valsartan. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 ). Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto valsartan devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di valsartan durante l'allattamento, l'uso di valsartan non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento a neonati e prematuri. Fertilità Il valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si riferiscono ad un paziente di 60 kg che assume una dose orale di 320 mg/die).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare l’insorgenza occasionale di capogiri o di stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati in pazienti adulti ipertesi, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse (ADR) era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo ed è coerente con la farmacologia di valsartan. L'incidenza delle reazioni avverse non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l'età o l'etnia. Le reazioni avverse riportate negli studi clinici, nell'esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio sono elencate nella tabella che segue secondo la classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, secondo la seguente definizione: Molto comune: ≥1/10 Comune: ≥ 1/100 a <1/10) Non comune: da ≥1/1000 a ≤1/100 Raro: da ≥1/10.000 a ≤ 1/1000 Molto raro: ≤ 1/10.000 Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Non è possibile attribuire una frequenza alle reazioni avverse segnalate nel corso dell'esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio e pertanto queste sono riportate con frequenza "non nota". Ipertension

Classificazione per Sistemi e Organi Non comune Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità inclusa malattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento del potassio sierico, iponatriemia Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie vascolari Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Dolore addominale Patologie epatobiliari Aumento dei valori di funzionalità epatica compreso l’aumento dei valori di bilirubina sierica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema, rash, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie renali e urinarie Compromissione e insufficienza renale, aumento della creatinina sierica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Popolazione pediatrica Ipertensione L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco in 561 pazienti in età pediatrica di età compresa tra 6 e 18 anni. Con l'eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (dolori addominali, nausea, vomito) e vertigini, non sono state identificate rilevanti differenze in termini di tipologia, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza per i pazienti pediatrici dai 6 ai 18 anni e per i pazienti adulti. Valutazioni neurocognitive e di sviluppo di pazienti pediatrici dai 6 ai 16 anni non hanno rivelato un impatto avverso clinicamente rilevante dopo il trattamento con valsartan per un massimo di un anno. In uno studio randomizzato in doppio cieco in 90 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni, che è stato seguito da una proroga di un anno in aperto, sono state osservati due morti e casi isolati di marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva comorbilità significative. Una relazione causale con valsartan non è stata stabilita. In un secondo studio in cui 75 bambini di età compres

tra 1 e 6 anni sono stati randomizzati, non si sono verificati né alcun significativo aumento delle transaminasi epatiche né morte con il trattamento con valsartan. L'iperpotassiemia è stata osservata più frequentemente nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni con sottostante malattia renale cronica. Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione. Questa osservazione può essere correlata alla patologia sottostante. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono riportate di seguito: Post-infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (studi effettuati solo su pazienti adulti) Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Non nota Disturbi del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità inclusa malattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperkaliemia Aumento del potassio sierico, iponatriemia Patologie del sistema nervoso Capogiri, vertigine posturale Sincope, mal di testa Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Insufficienza cardiaca Patologie vascolari Ipotensione, ipotensione ortostatica Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea Patologie epatobiliari Aumento dei valori di funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Rash, prurito Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie renali e urinarie Compromissione e insufficienza renale Insufficienza renale acuta, aumento della creatinina sierica Aumento dell’azoto ureico nel sangue Patologie sistemiche e condizioni relative alla Astenia, stanchezz

Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Non nota sede di somministrazione Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Trattamento Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie. In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e si deve correggere il volume del sangue. È improbabile che valsartan possa essere rimosso mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell'angiotensina II, non associati, codice ATC: C09CA03. Valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT1. Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come eliminasi II, che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull'ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quell

trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05). VALSARTAN EG 80 mg/160 mg compresse rivestite con film Ipertensione La somministrazione di VALSARTAN EG a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, l'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide. La brusca sospensione di VALSARTAN EG non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi. Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) vs. amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 µmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (-24,2 µg/min; 95% CI: -40,4 a-19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: -5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha studiato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 µg/min; 20-700 µg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane la percentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% CI: 31% a 54%). È risultato che 160-320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell'UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Infarto miocardico recente Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% mediante scintigrafia ventricolare o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all'insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L'endpoint primario era il tempo d'insorgenza della mortalità per tutte le cause.

Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L'associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia. Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l'arresto cardiaco rianimato e l'ictus non fatale (endpoint secondario composito). Il profilo di sicurezza di valsartan è risultato consistente con il decorso clinico di pazienti trattati dopo un infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan + captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Le interruzioni della terapia dovute a vari tipi di disfunzione renale è stata del 1,1% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan, del 1,3% nel gruppo di pazienti trattali con valsartan + captopril, e dello 0,8% nel gruppo di pazienti trattati con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico deve comprendere un esame della funzionalità renale. Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci beta-bloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, a valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal medicinale somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio. Insufficienza cardiaca Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHAII (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m2 . La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di VALSARTAN EG nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e mortalità e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di medicinali inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione. La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19.7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95% CI: 17% a 37%) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% contro 18,5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (endpoint composito mortalità e morbidità pari al 21,9% nel gruppo placebo contro il 25,4% del gruppo valsartan) sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan. In un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n=366) i benefici relativi alla morbidità sono stati superiori in pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore. In tale sottogruppo la mortalità dovuta a tutte le cause si è significativamente ridotta con valsartan rispetto a placebo del 33% (95% CI: -6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) ed il rischio composito mortalità morbidità si è significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nei pazienti trattati con un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi trattati con valsartan (21,8%) e con placebo (22,5%). Il rischio composito mortalità e morbidità si è significativamente ridotto del 18.3% (95% CI: 8% a 28%) con valsartan rispetto a placebo (31,0% vs. 36,3%). Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l'affaticamento, l'edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all'endpoint (come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rispetto al basale. Rispetto a placebo, all'endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentala e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale. VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Ipertensione La somministrazione di VALSARTAN EG a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, l'effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide. La brusca sospensione di VALSARTAN EG non è stata associala a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi. Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbiminuria, valsartan ha dimostralo di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARYAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha aiutato la riduzione nell'escrezione urinaria dell'albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) vs. amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min: amlodipina: 55,4 µg/min) pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 µmol/l). Dopo 24 settimane, l'UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (-24,2 µg/min; 95% CI: 40,4 a 19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 µg/min; 95% Cl: -5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi. Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha studiato ulteriormente l'efficacia di valsartan nel ridurre l'escrezione urinaria di albumina (UAE in 391) pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2. albuminuria (media=102 µg/min: 20-700 µg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati a uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l'UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane la percentuale di variazione dell'UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% CI: 22 a 47%) e del 44% con valsartan 320 mg (95% Cl: 31 a 54%). È risultalo che 160-320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell'UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. VALSARTAN EG 80 mg, 160 mg, 320 mg compresse rivestite con fil

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHROND è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo Popolazione pediatrica Ipertensione L'effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi randomizzati in doppio cieco con 561 pazienti in età pediatrica compresa tra 6 e 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. Le condizioni mediche di base più comuni sono state patologie renali e urinarie e obesità che hanno potenzialmente contribuito all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi. Esperienza clinica in bambini dai 6 anni di età In uno studio clinico su 261 pazienti ipertesi pediatrici dai 6 ai 16 anni di età, i pazienti con peso corporeo <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose), e i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose). Al termine di 2 settimane, valsartan riduce la pressione sia sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (bassa, media e alta) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica rispettivamente di 8, 10, 12 mm Hg dalla linea di base. I pazienti sono stati ri-randomizzati e hanno continuato a ricevere la stessa dose di valsartan o sono passati a placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere le dosi medie e alte di valsartan, la pressione arteriosa sistolica a valle era -4 e -7 mmHg più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. In pazienti che assumono la dose bassa di valsartan, la pressione arteriosa sistolica a valle è stata simile a quella dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l'effetto antipertensivo dose-dipendente del valsartan è stato coerente in tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico su 300 pazienti ipertesi pediatrici dai 6 ai 18 anni di età, i pazienti idonei sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o di enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥ 18 kg e < 35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli con peso tra ≥ 35 kg e < 80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, quelli con peso ≥ 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sistolica erano paragonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferiority p-value <0,0001). Sono stati osservati risultati costanti per la pressione diastolica con riduzione di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente. Esperienza clinica in bambini con meno di 6 anni di età Sono stati condotti due studi clinici in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. Non sono stati arruolati bambini di età inferiore a 1 anno in questi studi. Nel primo studio, l'efficacia di valsartan è stato confermato, rispetto al placebo, ma non poteva essere dimostrata una dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzione della pressione, ma il trend dose-risposta non ha raggiunto la significatività statisticae la differenza di trattamento rispetto al placebo non è stata significativa. A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8). L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nello scompenso cardiaco e insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente. Vedere la sezione 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione per via orale da solo, le concentrazioni di picco di valsartan si raggiungono dopo 2-4 ore con le compresse e dopo 1-2 ore con formulazioni in soluzione. La sua biodisponibilità assoluta media è del 23% e del 39% rispettivamente con le compresse e con la soluzione. Il cibo diminuisce l'esposizione (misurata dall'AUC, area sotto la curva di concentrazione plasmatica) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando così che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94-97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica. Biotrasformazione Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Escrezion

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t1/2α < 1 ora e t1/2β di circa 9 ore). Valsartan viene escreto principalmente per eliminazione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L'emivita di eliminazione di valsartan è di 6 ore. VALSARTAN EG 80 mg/160 mg compresse rivestite con film Pazienti con insufficienza cardiaca I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l'emivita di eliminazione di valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l'aumento della dose nell'intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 I/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l'età non influenza la clearance apparente. VALSARTAN EG 80 mg/160 mg/320 mg compresse rivestite con film Gruppi speciali di pazienti Anziani In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico. Alterata funzionalità renale Come previsto per un composto in cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance renale totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l'esposizione sistemica a valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Attualmente non sono disponibili dati sull'uso sicuro del medicinale in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in quelli sottoposti a dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante emodialisi. Alterata funzionalità epatica Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente nella forma immodificata. Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un'esposizione (AUC) praticamente doppia di quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. VALSARTAN EG non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica In uno studio su 26 pazienti pediatrici ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) trattati con una singola dose di valsartan sospensione (media: da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la (clearance litri/h/kg) di valsartan era comparabile in tutta la fascia di età da 1 a 16 anni e simile a quella degli adulti che ricevono la stessa formulazione.

Compromissione della funzionalità renale Non è stato studiato l’uso in pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min. Devono essere attentamente monitorati la funzionalità renale e il potassio sierico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno. Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima umana su base mg/m2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima umana su base mg/m2 (i calcoli presumono un dosaggio di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina. In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all'attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo. Popolazione pediatrica In seguito alla somministrazione giornaliera orale a ratti neonati/giovani (dal 7 al 70mo giorno dopo la nascita) con valsartan a dosi fino a 1 mg/kg/die (circa il 10-35% della dose massima raccomandata nei bambini pari a 4 mg/kg/giorno in base all'esposizione sistemica) si sono manifestati persistenti danni irreversibili ai reni. Questi effetti rappresentano un atteso effetto farmacologico esagerato degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1; tali effetti sono stati osservati quando i ratti vengono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide ad una gestazione di 36 settimane negli esseri umani, nei quali può talvolta estendersi fino a 44 settimane dal concepimento. I ratti nello studio sono stati trattati con valsartan fino al giorno 70, e non possono essere esclusi effetti sulla maturazione renale (4-6 settimane dopo la nascita). La maturazione funzionale renale è un processo che si conclude entro il primo anno di vita negli esseri umani. Di conseguenza, una rilevanza clinica nei bambini <1 anno di età non può essere esclusa, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore ad 1 anno.

6. Informazioni famaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Cellulosa in polvere Ipromellosa Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Macrogol 8000 Titanio diossido (E 171) Talco VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film Ossido di ferro rosso (E 172) VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film Ossido di ferro giallo (E 172) VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Ossido di ferro nero (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

80 mg: 5 anni 160 mg: 4 anni 320 mg: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio PVC/PVDC VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film Confezioni da 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 e 100 compresse rivestite con fil

VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film Confezioni da 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film Confezioni da 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112, 126, 154, 168, 182 e 196 compresse rivestite con film

6.6 Precauzioni particolari per Io smaltimento

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 10 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782017 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 14 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782029 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 28 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782031 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 30 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782043 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 50 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782056 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 56 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782068 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 90 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782070 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 98 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782082 VALSARTAN EG 80 mg compresse rivestite con film, 100 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782094 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 10 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782106 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 14 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782118 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 28 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782120 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 30 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782132 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 50 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782144 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 56 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782157 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 90 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782169 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 98 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782171 VALSARTAN EG 160 mg compresse rivestite con film, 100 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782183 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 10 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782195

VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 14 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782207 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 28 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782219 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 30 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782221 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 50 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782233 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 56 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782245 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 98 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782258 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 100 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782260 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 112 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782272 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 126 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782284 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 154 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782296 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 168 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782308 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 182 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782310 VALSARTAN EG 320 mg compresse rivestite con film, 196 cpr blister PVC/PVDC/AL AIC n. 040782322

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell'autorizzazione

Ottobre 2011

10. Data di revisione del testo