VALSARTAN ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film: una compressa contiene 40 mg di valsartan. Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film: una compressa contiene 80 mg di valsartan. ValsartanZentiva160 mg compresse rivestiteconfilm:una compressa contiene 160 mg di valsartan. Eccipienti con effetti noti: ValsartanZentiva40 mg compresse rivestite confilm Ogni compressa contiene: sorbitolo 4,6 mg lattosio monoidrato 0,54 mg ValsartanZentiva80 mg compresse rivestite confilm Ogni compressacontiene: sorbitolo 9,25 mg lattosiomonoidrato 1,08 mg ValsartanZentiva160 mg compresse rivestiteconfilm Ogni compressacontiene: sorbitolo 18,5 mg lattosiomonoidrato 2,16 mg Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film sono compresse oblunghe, biconvesse, rivestite,di colore giallo, con una linea di incisione su entrambi i lati, con una lunghezza di 8,8 – 9,2 mm e una larghezza di 3,3 – 3,7 mm. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali. Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film sono compresse cilindriche, biconvesse, rivestite, di colore rosa, divisibili, con una linea di incisione su un lato, con un diametro di 7,8 – 8,6 mm. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali. Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film sono compresse oblunghe, biconvesse, rivestite,di colore marrone giallastro (ocra), divisibili, con una linea di incisione su un lato, con una lunghezzadi 14,8 – 15,2 mm e unalarghezzadi 5,8 – 6,2 mm. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

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4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ValsartanZentiva40 mg compresse rivestite confilm Ipertensione Trattamentodell’ipertensione inbambini e adolescenti da6a menodi 18 anni di età. ValsartanZentiva80 mg e 160 mg compresse rivestite confilm Ipertensione Trattamentodell’ipertensione essenziale negli adultie dell’ipertensione inbambini e adolescentida6 a menodi 18 anni di età. Valsartan Zentiva40 mg, 80 mg e 160 mg compresse rivestite confilm Infarto miocardico recente Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore - 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Insufficienza cardiaca Trattamentodell'insufficienzacardiacasintomaticainpazientiadulti quandogli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) non sono tollerati o pazienti intolleranti a betabloccanti come terapia aggiuntiva ad ACE-inibitori quando gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Valsartan Zentiva 80 mg e 160 mg compresse rivestite confilm Ipertensione La dose iniziale raccomandata di Valsartan Zentiva è 80 mg una volta al giorno. L'effetto antiipertensivoè sostanzialmente visibile entro2settimane e gli effetti massimi sonoraggiunti entro 4 settimane.Inalcuni pazienti, incui nonviene raggiuntounadeguatocontrollodei valori pressori, la dose può essere aumentata a 160 mg sino ad un massimo di 320 mg. ValsartanZentivapuòanche essere somministratoconaltri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione sanguigna in questi pazienti. Valsartan Zentiva40 mg, 80 mg / 160 mg compresse rivestite con film Infarto miocardico recente Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo unadose iniziale di 20mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale può essere ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg. La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall'inizio de

3 trattamentoe la dose massima,160 mg due volte al giorno,entro3 mesi,a secondadella tollerabilità del paziente.Nelcaso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione della dose. Valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto miocardico, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE-inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazionedei pazienti con post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale. Insufficienza cardiaca La dose iniziale raccomandatadi ValsartanZentivaè di 40 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. È opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente.Ladose massimagiornalierasomministratadurante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni. Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l'insufficienza cardiaca. Tuttavia, la tripla combinazione di un ACE-inibitore, valsartan e un beta-bloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale. Popolazionispeciali Anziani Nonè richiestounaggiustamentodelladose nei pazienti anziani. Danno renale Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2 Compromissioneepatica ValsartanZentivaè controindicatoin pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e in pazienti affetti da colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In pazienti concompromissioneepaticadalieve amoderata,senzacolestasi,ladose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Popolazionepediatrica Ipertensione pediatrica Per i bambini e gli adolescenti che non riescono a deglutire le compresse, si raccomanda l’uso di un’altra formulazione disponibile in commercio. L’esposizione sistemica e il picco della concentrazione plasmatica di valsartan sono circa 1,7 volte e 2,2 volte più alti con la soluzione rispetto alle compresse. Bambinie adolescentidi età compresa tra 6 e meno di 18 anni La dose iniziale è 40 mg unavoltaal giornoper bambini di pesoinferiorea35 kg, e 80 mg una voltaal giornoperquelli che pesano35 kg o più.La dose deve essere adeguatainbase allarispostadella pressione sanguignae allatollerabilità.Perle dosi massime studiate in studi clinici fare riferimento allatabellasottostante. Dosi superiori aquelle elencate nonsonostate studiatee nonsonopertantoraccomandate. Peso Dose massima dellacompressastudiata in studi clinici ≥ 18 kg a < 35 kg 80 m

4 ≥ 35 kg a < 80 kg 160 mg ≥ 80 kg a ≤ 160 kg 320 mg Bambinidi etàinferiore a 6 anni PerI bambini di etàcompresatra 1 e 5 anni e per chi ha difficoltànel deglutire lacompressa,si raccomanda l’usodi un’altraformulazione adattadisponibileincommercio. I dati disponibili sonodescritti ai paragrafi 4.8,5.1 e 5.2. La sicurezzae l'efficaciadel valsartan in bambini di etàinferiore ad1 annononsono state stabilite. Passaggio dalla soluzioneoralealle compressedi Valsartan Zentiva Se il passaggiodallasoluzioneorale alle compresse è consideratoclinicamente essenziale, inizialmentedeve esseresomministratalastessa dose in milligrammi.Successivamente, si dovrà eseguire unmonitoraggiofrequentedellapressionesanguignatenendocontodel potenziale sottodosaggioe ladose dovràessere ulteriormente titolatainbase allarisposta dellapressione sanguignae allatollerabilità. Pazientipediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con danno renale Nonè stato studiatol’usoinpazientipediatrici conunaclearance dellacreatinina<30 ml/mine in pazienti pediatrici sottoposti adialisi,quindi valsartannonè raccomandatoinquesti pazienti.Nessun aggiustamentodelladose è necessarionei pazienti pediatrici conunaclearance dellacreatinina >30 ml/min.La funzionalitàrenale e il potassiosiericodevonoessere attentamentemonitorati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazientipediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con compromissioneepatica Come negli adulti,Valsartan Zentivaè controindicatoinpazienti pediatrici affetti dagrave compromissioneepatica,cirrosi biliaree nei pazienti concolestasi (vedere paragrafi 4.3,4.4 e 5.2). Vi è unalimitataesperienzaclinicacon valsartaninpazienti pediatrici affetti dalieve amoderata compromissioneepatica.Ladose di valsartannondeve superare 80 mg inquesti pazienti. Insufficienza cardiaca einfarto miocardico recente in pazientipediatrici ValsartanZentivanonè raccomandatoper il trattamentodell’insufficienza cardiacaoinfarto miocardicorecente inbambini e adolescentidi etàinferiore a18 anni a causa dellamancanzadi dati sullasicurezzae efficacia. Modo di somministrazione ValsartanZentivapuòessere assuntoindipendentemente dal pastoe deve essere somministratocon dell’acqua.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Compromissione epatica grave, cirrosi biliare e colestasi. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L’uso concomitante di valsartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti condiabete mellitoo dannorenale (GFR< 60 ml/min/1,73m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni di impiego

Iperpotassiemia Non è raccomandato l'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio,sostituti delsale contenentipotassio,odi altri medicinaliche possonoaumentarei livelli d

5 potassio (eparina, ecc.). Il monitoraggio del potassio sierico deve essere effettuato quando appropriato. Danno renale A tutt’oggi nonvi è esperienzasullasicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Nonè richiestoalcunaggiustamentodelladose nei pazientiadulti conuna clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti concompromissioneepaticadalieve amoderata,senzacolestasi, valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con carenza di sodio e/o ipovolemici In pazienti con marcata carenza di sodio e/o ipovolemici, come quelli che ricevono dosi elevate di diuretici,può,inrari casi,verificarsi ipotensione sintomaticadopo l'iniziodella terapia con valsartan. La carenza di sodio e/o l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad esempio riducendo la dose di diuretico. Stenosi dell'arteria renale Nonè stata stabilitalasicurezzad'impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario. La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione renovascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativadell'emodinamicarenale, dellacreatininasiericaodell'azotemia (BUN). Tuttavia, poichè altri medicinali che alterano il sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l'azotemiae lacreatininasiericanei pazienti constenosi unilaterale dell'arteria renale, si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale quando i pazienti sono trattati con valsartan. Trapianto renale A tutt'oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Iperaldosteronismo primario I pazienti coniperaldosteronismoprimario nondevonoessere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come pertutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (hypertrophic obstructive cardiomyopathy – HOCM). Gravidanza La terapiaconantagonisti del recettore dell'angiotensinaII(AIIRAs) nondeveessere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamentoantiipertensivoalternativo,concomprovatoprofilodi sicurezzaperl'uso ingravidanza,a menoche non siaconsideratoessenziale il proseguimentodellaterapiaconunAIIRAs.Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Infarto miocardico recente La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale,mentreil rischiodi effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con l

6 rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2e 5.1). Pertanto, l’associazione di valsartan con un ACEinibitore non è raccomandata. Quandosi iniziaunaterapiainpazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti post-infartuati deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di valsartan nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione sanguigna, ma non è di solito necessario interrompere la terapia a causa di un'ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza cardiaca Il rischiodi reazioni avverse, inparticolareipotensione,iperpotassiemiae riduzionedellafunzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), può aumentare quando valsartan viene assunto in associazione con un ACE-inibitore. Nei pazienti coninsufficienzacardiaca,latriplaassociazione di unACE-inibitore, un beta-bloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata. Anche latriplaassociazione di unACE-inibitore,unantagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di unmedicospecialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2). L'uso di valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente provoca una riduzione della pressione sanguigna, ma non è normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni relative alla posologia (vedere paragrafo 4.2). Altre condizioni in cui è stimolato il sistema renina-angiotensina Nei pazienti incui lafunzionalitàrenalepuòdipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio,pazienti congrave insufficienzacardiacacongestizia),il trattamentocongli ACE-inibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o morte.Poiché il valsartan è un bloccante del recettore dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di valsartan possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Precedenti episodi di angioedema Angioedema, coningrossamentodellalaringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/ogonfiore del volto,dellelabbra,dellafaringee/odella lingua è stato riportato in pazienti trattati con valsartan;alcuni di questi pazientiavevanoavutoinprecedenzaangioedemacon altri medicinali inclusi gli ACE-inibitori.Valsartandeveessere immediatamenteinterrottoneipazienti che sviluppano angioedema e non deve essere risomministrato (vedere paragrafo 4.8). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensinaII o aliskirenaumentail rischiodi ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenale acuta).Il duplice bloccodel RAASattraversol'usocombinatodi ACEinibitori,antagonistidel recettoredell'angiotensinaIIoaliskirennonè pertantoraccomandato (vedere paragrafi 4.5e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciòdeve avvenire solosotto la supervisionedi unospecialistae conunostrettoe frequente monitoraggiodellafunzionalità renale,degli elettroliti e dellapressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti delrecettoredell'angiotensinaIInondevonoessereusati contemporaneamentein pazienticonnefropatiadiabetica. Popolazionepediatrica Danno renale L’usoin pazienti pediatrici conunaclearance dellacreatinina< 30 ml/mine inpazienti pediatrici sottoposti adialisi non è statostudiato,quindi valsartannonè raccomandato inquesti pazienti.Non è necessarioalcunaggiustamentodelladose neipazienti pediatrici conunaclearance dellacreatinina > 30 ml/min(vedere paragrafi 4.2e 5.2). La funzionalitàrenale e il potassiosiericodevonoessere attentamente monitorati durante il trattamentoconvalsartan.Ciòvale inparticolare quando valsartanè somministrato inpazienti affettidaaltre condizioni(febbre,disidratazione) che possono compromettere lafunzionalitàrenale. Compromissione epatica Come negli adulti, valsartanè controindicatoinpazienti pediatrici affettidagrave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3e 5.2). Vi è un’esperienza clinicalimitatacon valsartaninpazienti pediatrici affetti dalieve amoderatacompromissione epatica.La dose di valsartan non deve superare 80mg in questi pazienti. Avvertenze sugli eccipienti Valsartan Zentiva 40 mg: Questo medicinale contiene 4,6 mg di sorbitolo in ogni compressa. Valsartan Zentiva 80 mg: Questo medicinale contiene 9,25 mg di sorbitolo in ogni compressa. Valsartan Zentiva 160 mg: Questo medicinale contiene 18,5 mg di sorbitolo in ogni compressa. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene lattosiomonoidrato.Ipazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio,deficit totale di lattasi omalassorbimentodi glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene menodi 1mmol di sodio(23 mg) per compressa,cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs, o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Litio Durante la somministrazione contemporanea di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, valsartan incluso, sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni seriche e della tossicità del litio. Se la combinazione è consideratanecessaria,è raccomandatounattentomonitoraggiodei livelli sierici di litio. Se viene usato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può, presumibilmente, essere ulteriormente aumentato. Diuretici risparmiatoridi potassio,integratoridipotassio,sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono alzare i livelli di potassio Se è consideratanecessarialasomministrazione di unmedicinale che influenza i livelli di potassio in combinazione con valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Prestare cautela in caso di uso concomitante Medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), e FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati insieme a FANS, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All'inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un'adeguata idratazione del paziente. Trasportatori I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore della ricaptazione a livello epatico OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. L’importanza clinica di questo legame è sconosciuta. La co-somministrazione dell’inibitore del trasportatore della ricaptazione (come rifampicina,ciclosporina)odel trasportatore dell’efflusso (come il ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemicaal valsartan. Prestare appropriata attenzione quando si inizia o si conclude il trattamento concomitante con tali medicinali. Altri In studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state rilevate interazioni cliniche significative travalsartane unaqualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Popolazione pediatrica Nell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti, dove sono comuni sottostanti anomalie renali preesistenti, si raccomanda cautela con l'uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che, inibendoil sistemarenina-angiotensina-aldosterone,possonoaumentare i livelli sierici di potassio.La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza L'uso degli antagonisti deirecettori dell'angiotensinaII(AIIRAs)nonè raccomandatodurante il primo trimestre di gravidanza(vedere paragrafo4.4).L'uso degli AIIRAsè controindicatodurante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenzaepidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione agli ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un lieve aumentodelrischio.Sebbene non sianodisponibili dati epidemiologicicontrollatisul rischiocon AIIRAs,unsimile rischiopuòesistere anche perquestaclasse di medicinali.Perle pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovatoprofilodi sicurezzaperl'usoingravidanza,a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l'esposizione ad AIIRAs durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridottafunzionalitàrenale,oligoidramnios,ritardodell'ossificazione delcranio) e tossicitàneonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se l’esposizioneagli AIIRAsavviene dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Allattament

Nonessendodisponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento al seno, valsartan nonè raccomandato e sonopreferibili trattamenti alternativi con medicinali con profili di sicurezza testati nell’allattamento, specialmente durante l’allattamento del neonato o del prematuro. Fertilità Valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali finoa 200 mg/kg/die.Questadose è 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo valutata inmg/m2 (i calcoli si basanosull’assunzione di unadose orale di 320 mg/die daparte di un paziente di 60 kg).

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Nonsonostati effettuatistudi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli. In caso di guida di veicoli odi utilizzodi macchinari si deve considerare lapossibilità di comparsa di occasionali capogiri o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinicicontrollati inpazienti adulti ipertesi,l'incidenzacomplessiva delle reazioni avverse (ADRs) erasovrapponibile aquellariscontrataconil placeboe inaccordo con il profilo farmacologico di valsartan.L'incidenzadelleADRs non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l'età o la razza. Le ADRsrilevate dagli studi clinici, dall’esperienza post-marketing e dai risultati di laboratorio sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. Reazioni avverse da farmaco Le reazioni avverse da farmaco sono raggruppate per frequenza, prima le più frequenti, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < definita sulla base dei dati disponibili) . Le reazioni avverse sono raggruppate in ordine di gravità decrescente. Pertutte le ADRs rilevate dall’esperienzapost-marketinge dai risultati di laboratorio,nonè possibile indicare una frequenza e pertanto sono elencate con “non nota” come frequenza. Ipertensione Patologie del sistemaemolinfopoietico Nonnota Diminuzionedell’emoglobina,diminuzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia Distrurbi del sistemaimmunitario Nonnota Ipersensibilità,inclusamalattiadasiero Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Nonnota Aumentodel potassiosierico,iponatriemia Patologie dell’orecchioe del labirinto Noncomune Vertigini Patologie vascolari Nonnota Vasculite Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Noncomune Tosse Patologie gastrointestinali Noncomune Dolore addominal

Patologie epatobiliari Nonnota Aumentodei valori dellafunzionalitàepatica compreso l’aumentodellabilirubinasierica Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Nonnota Angioedema, dermatite bollosa, eruzione cutanea,prurito Patologie del tessutomuscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Nonnota Mialgia Patologie renali e urinarie Nonnota Insufficienzarenale e compromissione renale,aumentodellacreatininasierica Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Noncomune Affaticamento Popolazionepediatrica Ipertensione L'effettoantiipertensivodi valsartanè statovalutatoindue studi randomizzati,indoppiocieco (ciascunoseguitodaunperiododi estensione odaunostudio) e unostudioinaperto. Questi studi includevano 711pazienti pediatrici da6 a menodi 18 anni di età con o senzamalattiarenale cronica (MRC),dei quali 560 pazienti ricevevanovalsartan.Conl'eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolori addominali,nausea,vomito) e capogiri,nonsonostate identificate differenze rilevanti intermini di tipologia,frequenzae gravitàdellereazioniavversetrail profilodi sicurezzaperi pazienti pediatrici da6 a menodi 18 anni e quantoregistrato inprecedenzaperi pazienti adulti. Nei pazienti pediatrici da6 a 16 anni di età la valutazioneneurocognitivae dellosvilupponon ha evidenziato,nel complesso,nessunimpattoavverso clinicamente significativodopo il trattamento con valsartanfino a un anno. È stata condotta un'analisi aggregata di 560 pazienti ipertesi pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) in trattamento con valsartan in monoterapia [n = 483] o terapia antipertensiva combinata comprendente valsartan [n = 77]. Dei 560 pazienti, 85 (15,2%) presentavano MRC (GFR basale <90 ml/min/1,73m2 ).Complessivamente,45pazienti (8,0%) hannointerrotto unostudioacausa di eventi avversi. Nel complesso 111 pazienti (19,8%) hanno manifestato una reazione avversa al farmaco (ADR),concefalea(5,4%),capogiri (2,3%) e iperkaliemia(2,3%) essendole piùfrequenti.Nei pazienti con MRC, le ADR più frequenti sono state iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatinina ematica (5,9%) e ipotensione (4,7%). Nei pazienti senza MRC, le ADR più frequenti sono state cefalea(5,1%) e capogiri (2,7%).Le ADRsono state osservate piùfrequentemente in pazienti in trattamento con valsartan in associazione con altri farmaci antipertensivi rispetto al solo valsartan. L'effettoantiipertensivodi valsartannei bambini di etàcompresatra1 e menodi 6 anni è stato valutatointre studi clinici indoppiocieco randomizzati (ciascunoseguitodaunperiododi estensione).Nel primostudiosu90 bambini di etàcompresatra 1 e menodi 6 anni,sonostati osservati due decessi e casi isolati di aumentomarcatodelle transaminasi epaticheQuesti casi si sono verificati inunapopolazione che avevacomorbilitàsignificative.Unarelazione causalecon valsartan nonè stata stabilita.Indue studi successiviincui sonostati randomizzati 202 bambini di età compresatra 1 e menodi 6 anni,nessunsignificativoaumentodelle transaminasiepaticheomorte sonoavvenuti conil trattamentoconvalsartan. In un'analisi aggregatadei due studi successivi su202 bambini ipertesi (di etàcompresatra1 e meno di 6 anni),tutti i pazienti hannoricevutovalsartaninmonoterapianei periodi indoppiocieco(escluso il periododi sospensione delplacebo).Di questi,186 pazienti hannocontinuatolostudiodi estensioneoil periodoinaperto.Dei 202 pazienti,33(16,3%) avevanoCKD(eGFRbasale <90 ml / min).Nel periodoindoppiocieco,due pazienti (1%) hannointerrotto lostudio acausa di un event

11 avversoe nel periodoin apertooin estensione quattropazienti (2,1%) hannointerrotto lostudio a causa di un eventoavverso.Nel periodoindoppiocieco,13(7,0%) pazienti hannomanifestato almenoun'ADR.Le reazioni avverse piùfrequenti sonostate vomiton= 3 (1,6%) e diarrean = 2 (1,1%).C'è stata un’ADR(diarrea) nel gruppoCKD.Nel periodoinaperto,il 5,4% dei pazienti (10/186) ha avutoalmenounìADR.L'ADR piùfrequente è statalariduzione dell'appetitosegnalatadadue pazienti (1,1%).Inentrambi i periodi indoppiociecoe inaperto,è stata segnalataiperkaliemiaper un paziente inciascunperiodo.Nonci sonostati casi di ipotensioneovertiginiinperiodiindoppio ciecoo in aperto. L'iperpotassiemiaè stataosservatapiùfrequentemente nei bambini e adolescenti di etàcompresa tra 1 e menodi 18 anni con preesistente malattiarenale cronica(CKD).Il rischiodi iperkaliemiapuò essere maggiore nei bambini di età compresatra1 e 5 anni rispettoai bambini di etàcompresatra 6 e menodi 18 anni Il profilo di sicurezza rilevato in studi clinici controllati in pazienti adulti post-infartuati e/ o con insufficienzacardiacavaria dal profilo di sicurezza completo osservato nei pazienti ipertesi. Questa variabilità può essere correlata alla malattia sottostante. Le ADRsche si sono manifestatein pazientiadulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono di seguito riportate. Post – infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (trattati solo pazienti adulti) Patologie del sistemaemolinfopoietico Nonnota Trombocitopenia Distrurbi del sistemaimmunitario Nonnota Ipersensibilità,inclusamalattiadasiero Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Noncomune Iperpotassiemia Nonnota Aumentodel potassio sierico,iponatriemia Patologie del sistemanervoso Comune Capogiri,capogiri posturali Noncomune Sincope, cefalea Patologie dell’orecchioe del labirinto Noncomune Vertigini Patologie cardiache Noncomune Insufficienzacardiaca Patologie vascolari Comune Ipotensione,ipotensione ortostatica Nonnota Vasculite Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Noncomune Tosse Patologie gastrointestinali Noncomune Nausea,diarrea Patologie epatobiliari Nonnota Aumentodei valori dellafunzionalitàepatica Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Noncomune Angioedema Nonnota Dermatite bollosa, eruzione cutanea,prurito Patologie del tessutomuscoloscheletricoe del tessuto connettivo Nonnota Mialgia Patologie renali e urinarie Comune Insufficienzarenale e compromissione renale Noncomune Insufficienzarenale acuta,aumentodellacreatinin

12 sierica Nonnota Aumentodell’azotemia Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Noncomune Astenia, affaticamento Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermetteunmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistemanazionale di segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggiocon valsartanpuòprovocare una marcata ipotensione, che puòportare adun ridottolivellodi coscienza,collassocircolatorioe/oshock. Trattamento Le misure terapeutiche dipendonodal momentodell'ingestione e dal tipoe dalla gravità dei sintomi; dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie. In caso di ipotensione si deve porre il paziente in posizione supina ed effettuare una correzione del volume sanguigno. È improbabile che il valsartan sia rimosso tramite emodialisi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBs), non associati. Codice ATC: C09CA03. Il valsartanè unospecifico,potenteantagonista dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le azioni note dell'angiotensinaII. L'aumentodei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT1. Il valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Il valsartan non è noto per legarsi o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici implicati nella regolazione cardiovascolare. Il valsartannon inibisce l'ACE(notoanche come chininasi II) che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Pertanto non vi è effetto sull’ACE e non vi è potenziamento della bradichinina o sostanza P, gli antagonisti dell’angiotensina II di solito non sono associati a tosse. Negli studi cliniciincui il valsartanè stato confrontatoconun ACE-inibitore,l'incidenzadi tosse secca è stata significativamente (p <0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACEinibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACEinibitore (p <0,05).

Due grandi studi randomizzati e controllati(ONTARGET(ONgoingTelmisartanAlone and in combinationwithRamiprilGlobal EndpointTrial) e VA Nephron-D(The VeteransAffairsNephropathy inDiabetes)) hannoesaminatol'usodellacombinazione di unACE-inibitore conunantagonistadel recettore dell’angiotensinaII. ONTARGET è stato unostudiocondotto inpazienti conanamnesi di patologiacardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellito di tipo2 associatoall’evidenzadi dannod'organo.VA NEPHROND è stato unostudiocondottoinpazienti condiabete mellitodi tipo2e nefropatiadiabetica. Questi studi nonhannodimostratoalcunsignificativoeffettobeneficosugliesitie sullamortalità renale e/ocardiovascolare,mentre è statoosservatoun aumentodel rischiodi iperpotassiemia, dannorenale acutoe/oipotensionerispettoallamonoterapia. Questi risultati sonopertinenti anche pergli altri ACE-inibitori e pergli antagonisti delrecettore dell'angiotensinaII,date le lorosimili proprietàfarmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti delrecettoredell'angiotensinaII nondevono quindi essereusati contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2 DiabetesUsingCardiovascularandRenal DiseaseEndpoints) è stato unostudiovoltoa verificare il vantaggiodi aggiungerealiskirenadunaterapiastandarddi un ACE-inibitore ounantagonistadel recettore dell'angiotensinaIIinpazienti condiabete mellito di tipo 2 e malattiarenale cronica,malattiacardiovascolare,oentrambe.Lostudioè statointerrotto precocemente acausadi unaumentatorischiodi eventi avversi.Morte cardiovascolare e ictussono stati entrambi numericamente piùfrequenti nel gruppo aliskirenrispettoal gruppoplaceboe gli eventi avversi gravi di interesse(iperpotassiemia,ipotensione e disfunzionerenale) sonostati riportati piùfrequentemente nelgruppoaliskirenrispettoal gruppoplacebo. Valsartan 80 mg e 160 mg compresse rivestite con film Ipertensione La somministrazione di valsartan nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza cardiaca. Nellamaggiorparte dei pazienti,dopolasomministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione pressoria massima viene raggiunta entro 4-6 ore. L'effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. Durante la somministrazioneripetuta, l’effetto antiipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane, e gli effetti massimi sono attesi entro 4 settimane e si mantengono nel corso del trattamentoa lungotermine.Si ottieneunaulteriore significativa riduzione dellapressione sanguigna con l'associazione ad idroclorotiazide. La bruscasospensionedi valsartan non è stata associata a fenomeni di rimbalzo dell’ipertensione o ad altri eventi clinici avversi. In pazienti ipertesi affetti da diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha mostrato di ridurre l'escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutatolaridotta escrezioneurinariadi albumina(EUA) convalsartan(80-160 mg/die) rispettoad amlodipina(5-10mg/die),in332 pazienti affetti dadiabete di tipo2(etàmedia: 58 anni, 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg /min; amlodipina: 55,4 µg /min), con pressione sanguigna normale o elevata e con inalterata funzionalità renale (creatinina nel sangue <120 µmol/l). A 24 settimane,l’EUA si è ridotta (p <0,001) del 42% (-24,2 µg/min, 95% IC: da - 40,4 a -19,1) con valsartan e circa il 3% (-1,7 µg/min,95% IC: da - 5,6 a -14,9) con amlodipinanonostante si abbianotassi similidi riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi. Lo studioDiovanReductionof Proteinuria(DROP) haulteriormente esaminatol'efficacia di valsartan nel ridurre l’EUA in 391 pazienti ipertesi (PA = 150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media= 102 µg /min;20-700 µg /min) e inalteratafunzionalità renale (creatinina sierica media = 80 µmol/ l). I pazienti sono stati randomizzati ad una delle 3 dosi di valsartan testate (160, 320 e 640 mg/die) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era determinare la dose ottimale di valsartan per la riduzione dell’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. A 30 settimane, la variazione percentuale dell’EUA è stata significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: da 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% IC: da 31 a 54%).

Si è concluso che 160-320 mg di valsartan determinano riduzioni clinicamente rilevanti dell’EUA in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Valsartan 40 mg, 80 mg e 160 mg compresse rivestite con film Infarto miocardico recente Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale,indoppiociecocondottoin14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolicadel ventricolosinistro(resamanifestadaunafrazione di eiezione ≤ 40% valutata mediante scintigrafia ventricolare o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all'insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di 2 anni. L’endpoint primario è il tempo trascorso rispetto alla mortalità per qualsiasi causa. Valsartanè risultatoefficace quantocaptopril nelridurre lamortalitàper qualsiasicausadopoinfarto miocardico. La mortalità per qualsiasi causa è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L'associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici rispetto al captopril somministrato in monoterapia. Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per qualsiasi causa in base a età, genere, razza, terapie opatologiadi base.Valsartanè risultatoanche efficace nelprolungare il tempodi insorgenza e nel ridurre lamortalitàcardiovascolare,l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infartomiocardico,l'arrestocardiacorianimatoe l'ictusnonfatale (endpoint secondario composito). Il profilo di sicurezza di valsartan era coerente con il decorso clinico dei pazienti trattati in ambito post-infartomiocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatininemia nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan + captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Interruzioni dovuteadiversi tipi di disfunzione renalesi sono verificate nel 1,1% dei pazienti trattati con valsartan,nel 1,3% dei pazienti trattati convalsartan+ captopril e nello 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Una valutazione della funzionalità renale deve essere inclusa nella valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico. Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per qualsiasi causa, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci beta-bloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, al valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal medicinale somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendoche il noto effettobeneficodei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio. Insufficienza cardiaca Val-HeFTè unostudioclinicorandomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebosullamorbilitàe mortalitàin5.010 pazienti con insufficienzacardiacadi grado NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con FEVS < 40% e diametro diastolico interno del ventricolosinistro(LVIDD) >2,9 cm/m2 .La terapiadi base comprendevaACE-inibitori (93%),diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per qualsiasi causa e mortalità e morbilità da insufficienza cardiaca composite (tempo al primo evento patologico), definite come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di medicinali inotropi o vasodilatatori per quattro ore o più, senza ospedalizzazione. La mortalitàperqualsiasi causaè statasimile (p= NS) nei gruppi valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione del 27,5% (95% IC: da 17 a 37%) del rischio per il tempo alla prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% contro 18,5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (mortalità e morbilità composite sono state del 21,9% ne

15 gruppo placebo vs 25,4% nel gruppo valsartan) sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACEinibitore, un betabloccante e valsartan. In unsottogruppodi pazienti che nonricevevanoun ACEinibitore (n=366), i benefici sullamorbilità sono stati maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per qualsiasi causa è risultata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% IC: da -6 a 58%) (17,3% valsartanvs 27,1% con placebo) e il rischiodi mortalitàe morbilitàcomposite si è significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs 42,5% con placebo). Nei pazienti trattati conun ACEinibitore,senzaunbeta-bloccante,lamortalità per qualsiasi causa è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan(21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio di mortalità e morbilità composite è statosignificativamente ridotto del 18,3% (95% IC: da 8 a 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs 36,3%). Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo del grado NYHA e dei segni e sintomi dell'insufficienza cardiaca, compresala dispnea, l'affaticamento,l'edemae i rantoli,inconfrontoa placebo.Rispettoaplacebo,i pazienti trattati convalsartan avevanounaqualità di vita migliore come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life rispetto al basale. Rispetto a placebo,all'endpointlafrazione di eiezione neipazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD era significativamente ridotto rispetto al basale. Popolazione pediatrica Ipertensione L'effettoantiipertensivo di valsartanè statovalutatoinquattrostudi randomizzati,indoppiocieco in 561 pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. Patologie renali e urinarie, e obesità sono state le più comuni condizioni mediche preesistenti che potenzialmente contribuiscono all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi. Esperienza clinica in bambini di età pari o superiore a 6 anni In unostudioclinicosu261 pazienti ipertesi pediatricida6 a 16 anni di età, i pazienti che pesavano < 35 kg hannoricevuto10, 40 o 80 mg di valsartan compresse al giorno(bassa,media e alta dose), ed i pazienti che pesavano ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan compresse al giorno (bassa, media e alta dose). Al termine di 2 settimane, valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre dosaggi di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica di 8, 10, 12 mmHg dal basale, rispettivamente.Ipazienti sonostati randomizzati ancoraper continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per essere trattati con placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere le dosi medie e alte di valsartan, la pressione sanguigna sistolica era -4 e -7 mmHg più bassa rispetto ai pazienti che hannoricevutoil trattamentocon placebo. In pazienti che hanno assunto la dose bassa di valsartan,la pressione sanguigna sistolica era simile a quella dei pazienti che avevano ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l'effetto antiipertensivo dose-dipendente di valsartan è stato coerente in tutti i sottogruppi demografici. In unsecondo studioclinico in300 pazienti pediatrici ipertesi da6 a menodi 18 anni di età, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o compresse di enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥ 18 kg e ˂ 35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli tra ≥35 kg e ˂ 80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, quelli ≥ 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sanguignasistolicaeranoparagonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferioritàp<0,0001). Risultati coerenti sonostati osservati per la pressione sanguigna diastolica con riduzioni di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente. In unterzo studioclinicoinaperto,comprendente150 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, i pazienti eleggibili (pressione sistolica ≥ 95° percentile per età, sesso ed altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare sicurezza e tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno ricevuto anche un trattamento antipertensiv

16 concomitante.Ipazienti sonostati dosati in base alle loro categorie di peso per le dosi di inizio e di mantenimento. I pazienti di peso ≥ da 18 a <35 kg, da ≥35 a <80 kg e da ≥ 80 a <160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg e le dosi sono state titolate rispettivamente a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. La metà dei pazienti arruolati (50,0%, n = 75) presentava MRC con il 29,3% (44) dei pazienti con MRC Stadio 2 (GFR 60 - 89 ml/min/1,73 m2 ) o Stadio 3 (GFR 30-59 ml/min /1,73 m2 ).Le riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica sono state di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133,5 mmHg),18,4 mmHg inpazienti conMRC (basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg in pazienti senza MRC (valore basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale dellaPA (siasistolicache diastolica<95° percentile)eraleggermentepiùaltanel gruppocon MRC (79,5%) rispetto al gruppo senza MRC (72,2%). Esperienza clinica nei bambini di età inferiore a 6 anni Tre studi clinici sonostati condotti su291 pazienti di etàcompresa tra 1 e 5 anni. Nessun bambino di età inferiore a 1 anno è stato arruolato in questi studi. Nel primo studio di 90 pazienti, non si è potuta dimostrare una relazione dose-risposta, ma nel secondo studio di 75 pazienti, dosi più elevate di valsartan sono state associate con una maggiore riduzione della pressione sanguigna., Il terzo studioè statouno studiorandomizzatoindoppiociecodi 6settimane pervalutare la risposta alla dose di valsartan in 126 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni con ipertensione, con o senza CKD, randomizzati a 0,25 mg/kg o 4 mg/kg di peso corporeo. All'endpoint, la riduzione della pressione arteriosa sistolica media (MSBP) / pressione arteriosa diastolica media (MDBP) con valsartan 4,0 mg/kg rispetto a valsartan 0,25 mg / kg è stata rispettivamente di 8,5/6,8 mmHg e 4,1/0,3 mmHg; (p = 0,0157 / p <0,0001). Allo stesso modo, il sottogruppo CKD ha mostrato anche riduzioni di MSBP / MDBP con valsartan 4,0 mg/kg rispetto a 0,25 mg/kg (9,2 /6,5 mmHg vs. 1,2 / + 1,3 mmHg). L'AgenziaEuropeadei Medicinali(EMA) harevocatol'obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’insufficienza cardiaca e nell'insufficienzacardiacadopoinfartomiocardicorecente. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguitoallasomministrazioneorale di valsartan da solo, le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan vengono raggiunte in 2-4 ore con le compresse e in 1-2 ore con la formulazione in soluzione. La biodisponibilità assoluta media è rispettivamente del 23% e del 39% con le compresse e la formulazioneinsoluzione.L'esposizione sistemicae il piccodi concentrazione plasmatica massima di valsartan sono circa 1,7 volte e 2,2 volte superiori con la soluzione rispetto alle compresse. Il cibo diminuisce l'esposizione a valsartan (misurata mediante l'AUC) di circa il 40% e la concentrazione plasmaticadi picco(Cmax) di circail 50%, sebbene dopocirca8 ore le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo. Distribuzione Il volume di distribuzioneallo statostazionario di valsartandoposomministrazione endovenosa è di circa 17 litri, a dimostrazioneche valsartannonsi distribuisce estesamente nei tessuti. Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94-97%), principalmente all'albumina sierica. Biotrasformazione Il valsartannon è biotrasformatoingrande quantitàdato che soloil 20% delladose viene recuperat

17 sottoforma di metaboliti. Unmetabolitaidrossilato è stato identificato nel plasma a concentrazioni basse (meno del 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Escrezione Il valsartanpresentaunacineticadi decadimento multiesponenziale (t½ α < 1 ora e t½ ß di circa 9 ore). Il valsartanviene principalmente eliminatoattraversol'escrezione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e pervia renale nell’urina (circail 13% delladose),principalmente come farmacoimmodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/h e la clearance renale è 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale). L'emivitadi valsartanè di 6 ore. In pazienti coninsufficienzacardiaca I tempi medi perraggiungere le concentrazioni di picco e l'emivita di eliminazione del valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartansonoquasi proporzionaliconl'aumentodella dose nell'intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 l/h. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l'età non influenza la clearance apparente. Popolazioni speciali Anziani In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico. Danno renale Come ci si attenderebbe da un composto la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmaticatotale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e la concentrazione sistemica di valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Non c’è al momento esperienza sull’uso sicuro in pazienti con una clearance della creatinina <10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il valsartanè legatoampiamente alle proteineplasmatiche edè difficile darimuovere mediante dialisi. Compromissione epatica Approssimativamente il 70% delladose assorbitaè eliminatonellabile,essenzialmente immodificato. Il valsartannon è sottopostoad alcunabiotrasformazione nota.Un’esposizione doppia (AUC) è stata osservata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, nessuna correlazione è stata osservata tra la concentrazione plasmatica di valsartan e il grado della disfunzione epatica. Il valsartan non è stato studiato in pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica In unostudio in26 pazienti pediatrici ipertesi (età compresa tra 1 e 16 anni) dando una singola dose di una sospensione di valsartan (media: da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (l/h/kg) di valsartaneracomparabileintuttala fascia di età da 1 a 16 anni e simile a quella degli adulti che ricevonolastessaformulazione (vedere le informazioni riportate in “Assorbimento” al paragrafo 5.2). Danno renale L’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti pediatrici con una clearance dell

18 creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno. Nei ratti, dosi tossiche per la madre (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gestazione e l'allattamento comportano un abbassamento della sopravvivenza, un calo ponderale ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Queste dosi nei ratti (600 mg/kg/die) sono circa 18 volte la dose massima raccomandata nell'uomoin mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg / die da parte di un paziente di 60 kg). In studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocatonel ratto una riduzione deiparametri dei globulirossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e evidenziato dei cambiamenti dell'emodinamica renale (lievi incrementi dell’urea plasmatica ed iperplasiadei tubuli renali e basofilia nei maschi). Queste dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/die) sono circa da 6 a 18 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg/die da parte di un paziente di 60 kg). Nelle bertucce dosi simili hannoprovocatovariazioni simili anche se piùgravi, in particolare nei reni, dove i cambiamenti si sono evoluti fino alla nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina. Ipertrofiadellecellule renali juxtaglomerulari è stata osservata anche in entrambe le specie. Tutti i cambiamenti sono stati considerati causati dall'azione farmacologica del valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle bertucce. Per le dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo, l'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza. Popolazione pediatrica La somministrazione giornaliera orale a ratti neonati/giovani (dal 7° giorno postnatale al 70° giorno postnatale) con valsartan a dosi basse di 1 mg/kg/giorno (circa il 10-35% della dose massima raccomandata in pediatria di 4 mg/kg/giorno in base all'esposizione sistemica) causa danni persistenti,irreversibiliai reni. Gli effetti di cui sopra rappresentano un effetto atteso esagerato dal punto di vista farmacologico degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e dei bloccanti di tipo 1 dell’angiotensinaII;tali effetti sono stati osservati quando i ratti venivano trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con le 36 settimane di gestazione negli esseri umani, che possono occasionalmenteestendersi finoa44 settimane dopoil concepimento.Iratti giovani nellostudio con valsartan sono stati trattati fino al 70° giorno, e gli effetti sulla maturazione renale (4-6 settimane dopo la nascita) non possono essere esclusi. Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processocontinuodurante il primoannodi vita.Di conseguenza, non si può escludere una rilevanza clinica nei bambini di età inferiore ad 1 anno, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore ad 1 anno.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sorbitolo (E 420) Carbonato di magnesio (pesante)

Amido di mais, pregelatinizzato Povidone K 25 Sodio stearil fumarato Sodio lauril solfato Crospovidone Tipo A Film di rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Macrogol 4000 Valsartan Zentiva 40 mg compresse rivestite con film, in aggiunta: ferro ossido giallo (E 172). Valsartan Zentiva 80 mg compresse rivestite con film, in aggiunta: ferro ossido rosso (E 172). Valsartan Zentiva 160 mg compresse rivestite con film, in aggiunta: ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido marrone (E 172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periododi validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30ºC.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

PVC/PE/PVDC (Triplex)/ alluminio blister. Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 compresse rivestite con film È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Il medicinale nonutilizzatoe i rifiuti derivatidatale medicinale devonoessere smaltitiinconformità allanormativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

ZentivaItaliaS.r.l. Viale L.Bodion.37/B 20158 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

ValsartanZentiva40 mg compresse rivestite confil

20 14 compresse AICn. 040723013 28 compresse AICn. 040723025 30 compresse AICn. 040723227 56 compresse AICn. 040723037 90 compresse AICn. 040723266 98 compresse AICn. 040723049 280 compresse AICn. 040723052 ValsartanZentiva80 mg compresse rivestite confilm 14 compresse AICn. 040723064 28 compresse AICn. 040723076 30 compresse AICn. 040723239 56 compresse AICn. 040723088 90 compresse AICn. 040723278 98 compresse AICn. 040723090 280 compresse AICn. 040723102 ValsartanZentiva160 mg compresse rivestitecon film 14 compresse AICn. 040723114 28 compresse AICn. 040723126 30 compresse AICn. 040723241 56 compresse AICn. 040723138 90 compresse AICn. 040723280 98 compresse AICn. 040723140 280 compresse AICn. 040723153

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell’autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione: 5Ottobre 2011/ Rinnovodell’autorizzazione: 10Maggio 2015

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

2. Denominazione del medicinale

Valsartan Zentiva 320 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressarivestitaconfilmcontiene 320 mg di valsartan. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressacontiene: sorbitolo 37,0 mg lattosiomonoidrato 4,32 mg Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse oblunghe,biconvesse, rivestite, di colore grigio-viola, divisibili, con una linea di incisione su un lato, con una lunghezza di 15,8 – 16,2 mm e una larghezza di 10,8 – 11,2 mm. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Trattamentodell’ipertensione essenziale negli adulti,e dell’ipertensione nei bambini ed adolescenti dai 6 a meno di 18 anni di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione La dose iniziale raccomandata di Valsartan Zentiva è 80 mg una volta al giorno. L'effetto antiipertensivoè sostanzialmente visibile entro 2 settimane e gli effetti massimi sono attesi entro 4 settimane.Inalcuni pazienti,incui nonviene raggiunto un adeguato controllo dei valori pressori, la dose può essere aumentata a 160 mg sino ad un massimo di 320 mg. Valsartan Zentiva può anche essere somministrato in associazione ad altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L'aggiunta di un diuretico, come l'idroclorotiazide, diminuirà ancor di più la pressione sanguigna in questi pazienti.

Popolazionispeciali Anziani Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Danno renale Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina > 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica ValsartanZentivaè controindicatoin pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e in pazienti affettidacolestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Popolazionepediatrica Ipertensione pediatrica Per i bambini e gli adolescenti che non riescono a deglutire le compresse, si raccomanda l’uso di un’altra formulazione adatta disponibile in commercio. L’esposizione sistemica e il picco della concentrazione plasmatica di valsartan sono circa 1,7 volte e 2,2 volte più alti con la soluzione rispetto alle compresse. Bambinie adolescentidi età compresa tra 6 e meno di 18 anni. La dose iniziale è 40 mg unavoltaal giornoper bambini di pesoinferiorea35 kg e 80 mg unavoltaal giornoperquelli che pesano35 kg o più.La dose deve essere adeguatainbase allarispostadella pressione sanguignaedallatollerabilità.Perle dosi massime studiate instudi clinici fare riferimento allatabellasottostante. Dosi superiori aquelle elencate nonsonostate studiatee nonsonopertantoraccomandate. Peso Dose massima dellacompressastudiata in studi clinici ≥ 18 kg a < 35 kg 80 mg ≥ 35 kg a < 80 kg 160 mg ≥ 80 kg a ≤ 160 kg 320 mg Bambini di etàinferiore a6 anni PerI bambini di etàcompresatra 1 e 5 anni e per chi ha difficoltànel deglutire lacompressa,si raccomanda l’usodi un’altraformulazione adattadisponibileincommercio. I dati disponibili sonodescritti ai paragrafi 4.8,5.1 e 5.2. La sicurezzae l'efficaciadel valsartanin bambini di etàinferiore ad 1 annononsono state stabilite. Passaggio dalla soluzioneoralealle compressedi Valsartan Zentiva Se il passaggiodallasoluzioneorale alle compresse è consideratoclinicamente essenziale, inizialmentedeve esseresomministratalastessa dose inmilligrammi.Successivamente, si dovrà eseguire unmonitoraggiofrequentedellapressionesanguignatenendocontodel potenziale sottodosaggioe ladose dovràessere ulteriormente titolatainbase allarisposta dellapressione sanguignae allatollerabilità. Pazientipediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con danno renale Nonè stato studiatol’usoinpazientipediatrici conunaclearance dellacreatinina<30 ml/mine in pazienti pediatrici sottoposti adialisi,quindi valsartannonè raccomandatoinquesti pazienti.Nessun aggiustamentodelladose è necessarionei pazienti pediatrici conunaclearance dellacreatinina>30 ml/min.Lafunzionalitàrenale e il potassiosiericodevonoessere attentamente monitorati (veder

23 paragrafi 4.4 e 5.2). Pazientipediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con compromissioneepatica Come negli adulti,Valsartan Zentivaè controindicatoinpazienti pediatrici affetti dagrave compromissioneepatica,cirrosi biliaree nei pazienti concolestasi (vedere paragrafi 4.3,4.4 e 5.2). Vi è unalimitataesperienzaclinicaconvalsartaninpazienti pediatrici affetti dalieve amoderata compromissioneepatica.Ladose di valsartannondeve superare 80 mg inquesti pazienti. Insufficienza cardiaca einfarto miocardico recente in pazientipediatrici ValsartanZentivanonè raccomandatoper il trattamentodell’insufficienzacardiacaoinfarto miocardicorecente inbambini e adolescentidi età inferiore a18 anni a causa dellamancanzadi dati sullasicurezzae efficacia. Modo di somministrazione ValsartanZentivapuòessere assuntoindipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con dell’acqua.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Compromissione epatica grave, cirrosi biliare e colestasi. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - L’uso concomitante di valsartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti condiabete mellitoo dannorenale (GFR< 60 ml/min/1,73m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni di impiego

Iperpotassiemia Non è raccomandato l'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio,sostituti delsale contenentipotassio,odi altri medicinaliche possonoaumentarei livelli di potassio (eparina, ecc.). Il monitoraggio del potassio sierico deve essere effettuato quando appropriato. Danno renale A tutt’oggi nonvi è esperienzasullasicurezza di impiego in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Nonè richiestoalcunaggiustamento delladose nei pazienti adulti conclearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti concompromissioneepaticadalieve amoderata,senzacolestasi, valsartan deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con carenza di sodio e/o ipovolemici In pazienti con marcata carenza di sodio e/o ipovolemici, come quelli che ricevono dosi elevate di diuretici,può,inrari casi,verificarsi ipotensione sintomaticadopol'iniziodella terapia con valsartan. La carenza di sodio e/o l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad esempio riducendo la dose di diuretico. Stenosi dell'arteria renale Nonè stata stabilitalasicurezzad'impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene solitario. La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione renovascolare secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativadell'emodinamicarenale,dellacreatininasiericaodell'azotemia (BUN). Tuttavia, poich

24 altri medicinali che alterano il sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l'azotemiae lacreatininasiericanei pazienti constenosi unilateraledell'arteriarenale,si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale quando i pazienti sono trattati con valsartan. Trapianto renale A tutt'oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d'impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente. Iperaldosteronismo primario I pazienti coniperaldosteronismoprimarionon devonoessere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come pertutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (hyperthrophic obstructive cardiomyopathy - HOCM). Gravidanza La terapiaconantagonisti del recettore dell'angiotensinaII(AIIRAs) nondeveessere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamentoantiipertensivoalternativo,concomprovatoprofilodi sicurezza perl'usoingravidanza,a menoche non siaconsideratoessenziale il proseguimentodellaterapiaconunAIIRAs.Quando viene accertata una gravidanza,il trattamentoconantagonisti del recettoredell'angiotensinaIIdeve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altre condizioni in cui è stimolato il sistema renina-angiotensina Nei pazienti incui lafunzionalitàrenalepuòdipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio,pazienti congrave insufficienzacardiacacongestizia), il trattamentocongli ACE-inibitori è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in casi rari, a insufficienza renale acuta e/o morte. Poiché il valsartan è un un bloccante del recettore dell'angiotensina II, non può essere escluso che l'uso di valsartan possa essere associato a un peggioramento della funzionalità renale. Precedenti episodi di angioedema Angioedema,coningrossamento della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/ogonfiore del volto,dellelabbra, dellafaringee/odella lingua è stato riportato in pazienti trattati con valsartan;alcuni di questi pazientiavevanoavutoinprecedenzaangioedemacon altri medicinali inclusi gli ACE-inibitori.Valsartandeveessere immediatamenteinterrottoneipazienti che sviluppano angioedema e non deve essere risomministrato (vedere paragrafo 4.8). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciòdeve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazionepediatrica Danno renale L’usoin pazienti pediatrici conunaclearance dellacreatinina<30 ml/mine inpazienti pediatrici sottoposti adialisi nonè statostudiato,quindi valsartannonè raccomandatoinquesti pazienti.Non è necessarioalcunaggiustamentodelladose neipazienti pediatrici conunaclearance dellacreatinina > 30 ml/min(vedere paragrafi 4.2e 5.2). La funzionalitàrenale e il potassiosiericodevonoessere attentamente monitorati durante il trattamentoconvalsartan. Ciòvale inparticolare quando valsartanè somministrato inpazienti affettidaaltre condizioni(febbre,disidratazione) che possono compromettere lafunzionalitàrenale. Compromissioneepatica Come negli adulti, valsartanè controindicatoinpazienti pediatrici affettidagrave compromissione epatica,cirrosi biliare e nei pazienti concolestasi (vedere paragrafi 4.3e 5.2). Vi è un’esperienza clinicalimitatacon valsartaninpazienti pediatrici affetti dalieve amoderatacompromissione epatica.La dose di valsartannon deve superare 80mg in questi pazienti. Avvertenze sugli eccipienti Questo medicinale contiene 37 mg di sorbitolo in ciascuna compressa. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene lattosiomonoidrato.I pazienti conrari problemi ereditari di intolleranza al galattosio,deficit totale di lattasi omalassorbimentodi glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questomedicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARBs, ACEIs, o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Litio Durante la somministrazione contemporanea di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, valsartan incluso, sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Se la combinazione è consideratanecessaria,è raccomandatounattentomonitoraggiodei livelli sierici di litio. Se viene usato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può presumibilmente essere ulteriormente aumentato. Diuretici risparmiatoridi potassio,integratoridipotassio,sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono alzare i livelli di potassio Se è consideratanecessarialasomministrazione di unmedicinale,che influenzai livellidi potassio, in combinazione con valsartan, si consiglia il monitoraggio dei livelli sierici di potassio. Prestare cautela in caso di uso concomitant

Medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), e FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati insieme a FANS, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento del potassio sierico. All'inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un'adeguata idratazione del paziente. Trasportatori I dati in vitro indicano che valsartan è un substrato del trasportatore della ricaptazione a livello epatico OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. L’importanza clinica di questo legame è sconosciuta. La co-somministrazione dell’inibitore del trasportatore della ricaptazione (come rifampicina,ciclosporina)odel trasportatore dell’efflusso (come il ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemicaal valsartan. Prestare appropriata attenzione quando si inizia o si conclude il trattamento concomitante con tali medicinali. Altri In studi di interazione farmacologica con valsartan, non sono state rilevate interazioni cliniche significative travalsartane unaqualsiasi delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide. Popolazionepediatrica Nell’ipertensione neibambinie negli adolescenti, dove sono comuni sottostanti anomalie renali, si raccomanda cautela con l'uso contemporaneo di valsartan e altre sostanze che, inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone,possonoaumentare i livelli sierici di potassio.La funzionalitàrenale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza L'uso degli antagonisti deirecettori dell'angiotensinaII(AIIRAs)nonè raccomandatodurante il primo trimestre di gravidanza(vedere paragrafo4.4).L'usodegli AIIRAsè controindicatodurante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un lieve aumentodelrischio.Sebbene nonsianodisponibili dati epidemiologicicontrollatisul rischiocon AIIRAs,unsimile rischiopuòesistere anche perquestaclasse di medicinali.Perle pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovatoprofilo di sicurezzaperl'usoingravidanza,a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, a seconda dei casi, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l'esposizione ad AIIRAs durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridottafunzionalitàrenale,oligoidramnios,ritardo dell'ossificazione delcranio) e tossicitàneonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi esposizione ad AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Nonessendodisponibili informazioni sull’uso di valsartan durante l’allattamento al seno, valsartan nonè raccomandato e sonopreferibili trattamenti alternativi con medicinali con profili di sicurezza testati nell’allattamento, specialmente durante l’allattamento del neonato o del prematuro.

Fertilità Valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali finoa 200 mg/kg/die.Questadose è 6 volte ladose massimaraccomandatanell'uomoinmg/m2 (i calcoli si basanosull’assunzione di una dose orale di 320 mg/die da parte di un paziente di 60 kg).

4.8 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Nonsonostati effettuatistudi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli. In caso di guida di veicoli odi utilizzodi macchinari,si deve considerare lapossibilitàdi comparsadi occasionali capogiri o di stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinicicontrollati inpazienti adulti ipertesi,l'incidenzacomplessiva delle reazioni avverse (ADRs) erasovrapponibile aquellariscontratacon il placeboe inaccordo con il profilo farmacologico di valsartan.L'incidenzadelleADRs non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata individuata alcuna associazione con il sesso, l'età o la razza. Le ADRsrilevate dagli studi clinici, dall’esperienza post-marketing e dai risultati di laboratorio sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi. Reazioni avverse da farmaco Le reazioni avverse da farmaco sono raggruppate per frequenza, prima le più frequenti, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono raggruppate in ordine di gravità decrescente. Pertutte le ADRs rilevate dall’esperienza post-marketing e i risultati di laboratorio, non è possibile indicare una frequenza e pertanto sono elencate con “non nota” come frequenza. Ipertensione Patologie del sistemaemolinfopoietico Nonnota Diminuzionedell’emoglobina,diminuzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia Distrurbi del sistemaimmunitario Nonnota Ipersensibilità, inclusamalattiadasiero Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Nonnota Aumentodel potassiosierico,iponatriemia Patologie dell’orecchioe del labirinto Noncomune Vertigini Patologie vascolari Nonnota Vasculite Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Noncomune Tosse Patologie gastrointestinali Noncomune Dolore addominale Patologie epatobiliari Nonnota Aumentodei valori dellafunzionalitàepatica compreso l’aumentodellabilirubinasieric

Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Nonnota Angioedema, dermatite bollosa, eruzione cutanea, prurito Patologie del tessutomuscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Nonnota Mialgia Patologie renali e urinarie Nonnota Insufficienzarenale e compromissione renale,aumentodellacreatininasierica Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Noncomune Affaticamento Popolazionepediatrica Ipertensione L'effetto antiipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco (ciascunoseguitodaunperiododi estensione o da uno studio) e uno studio in aperto. Questi studi includevano711pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni di età con o senza malattia renale cronica (MRC),dei quali 560 pazienti ricevevanovalsartan. Conl'eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolori addominali,nausea,vomito) e capogiri,nonsonostate identificate differenze rilevanti in termini di tipologia, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza per i pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni e quanto registrato in precedenza per i pazienti adulti. Nei pazienti pediatrici da 6 a meno di 16 anni di età la valutazione neurocognitiva e dello sviluppo non ha evidenziato, nel complesso, nessun impatto avverso clinicamente significativo dopo il trattamento con valsartan fino a un anno. È stata condotta un'analisi aggregata di 560 pazienti ipertesi pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) in trattamento con valsartan in monoterapia [n = 483] o terapia antipertensiva combinata comprendente valsartan [n = 77]. Dei 560 pazienti, 85 (15,2%) presentavano MRC (GFR basale <90 ml/min/1,73 m2 ). Complessivamente, 45 pazienti (8,0%) hanno interrotto uno studio a causa di eventi avversi. Nel complesso 111 pazienti (19,8%) hanno manifestato una reazione avversa al farmaco (ADR),concefalea(5,4%),capogiri (2,3%) e iperkaliemia(2,3%) essendole piùfrequenti.Nei pazienti con MRC, le ADR più frequenti sono state iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatinina ematica (5,9%) e ipotensione (4,7%). Nei pazienti senza MRC, le ADR più frequenti sono state cefalea (5,1%) e capogiri (2,7%). Le ADR sono state osservate più frequentemente in pazienti intrattamentoconvalsartanin associazione con altri farmaci antipertensivi rispetto al solo valsartan. L'effettoantiipertensivodi valsartannei bambini di etàcompresatra 1 e menodi 6 anni è stato valutatointre studi clinici indoppiociecorandomizzati (ciascunoseguitodaun periododi estensione).Nel primo studiosu90 bambini di etàcompresatra 1 e menodi 6 anni,sonostati osservati due decessi e casi isolati di aumentomarcatodelle transaminasi epatiche..Questicasi si sonoverificati inunapopolazione che aveva comorbilitàsignificative. Unarelazione causale con valsartannonè stata stabilita. Indue studi successiviincui sonostati randomizzati 202 bambini di età compresatra 1 e menodi 6 anni,nessunsignificativoaumentodelle transaminasi epatiche o morte sonoavvenuti conil trattamentocon valsartan. In un'analisi aggregatadei due studi successivi su202 bambini ipertesi (di etàcompresatra1 e meno di 6 anni),tutti i pazienti hannoricevutovalsartaninmonoterapianei periodi indoppiocieco(escluso il periododi sospensione delplacebo).Di questi,186 pazienti hanno continuatolostudiodi estensioneoil periodoinaperto.Dei 202 pazienti,33(16,3%) avevanoCKD(eGFRbasale <90 ml / min).Nel periodoindoppiocieco,due pazienti (1%) hannointerrottolostudio acausa di un event

29 avversoe nel periodoinapertoo in estensione quattropazienti (2,1%) hannointerrotto lostudio a causa di un eventoavverso.Nel periodoindoppiocieco,13(7,0%) pazienti hannomanifestato almenoun'ADR.Le reazioni avverse piùfrequenti sonostate vomiton= 3 (1,6%) e diarrean = 2 (1,1%).C'è stata un’ADR(diarrea) nel gruppoCKD.Nel periodoinaperto,il 5,4% dei pazienti (10/186) ha avutoalmenoun’ADR.L'ADRpiùfrequente è statala riduzione dell'appetitosegnalatadadue pazienti (1,1%). Inentrambi i periodi indoppiociecoe inaperto, è stata segnalataiperkaliemiaper un paziente inciascunperiodo.Nonci sonostati casi di ipotensioneovertiginiinperiodiindoppio ciecoo in aperto. L'iperpotassiemiaè stataosservatapiùfrequentemente nei bambini e adolescenti di etàcompresa tra 1 e menodi 18 anni con preesistente malattiarenale cronica(CKD).Il rischiodi iperkaliemiapuò essere maggiore nei bambini di etàcompresatra1 e 5 anni rispetto ai bambini di etàcompresatra 6 e menodi 18 anni. Il profilo di sicurezza rilevato in studi clinici controllati in pazienti adulti post-infartuati e/ o con insufficienza cardiaca varia dal profilo di sicurezza completo rilevato nei pazienti ipertesi. Questa variabilità può essere correlata alla malattia sottostante. Le ADRsche si sono manifestatein pazientiadulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono di seguito riportate. Post – infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (trattati solo pazienti adulti) Patologie del sistemaemolinfopoietico Nonnota Trombocitopenia Distrurbi del sistemaimmunitario Nonnota Ipersensibilità,inclusamalattiadasiero Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Noncomune Iperpotassiemia Nonnota Aumentodel potassiosierico,iponatriemia Patologie del sistemanervoso Comune Capogiri,capogiri posturali Noncomune Sincope, cefalea Patologie dell’orecchioe del labirinto Noncomune Vertigini Patologie cardiache Noncomune Insufficienzacardiaca Patologie vascolari Comune Ipotensione,ipotensione ortostatica Nonnota Vasculite Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Noncomune Tosse Patologie gastrointestinali Noncomune Nausea,diarrea Patologie epatobiliari Nonnota Aumentodei valori dellafunzionalitàepatica Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Noncomune Angioedema Nonnota Dermatite bollosa,eruzione cutanea,prurito Patologie del tessutomuscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Nonnota Mialgia Patologie renali e urinarie Comune Insufficienzarenale e compromissione renale Noncomune Insufficienzarenale acuta,aumentodellacreatinin

30 sierica Nonnota Aumentodell’azotemia Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Noncomune Astenia,affaticamento Segnalazionedellereazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Il sovradosaggio con valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Trattamento Le misure terapeutiche dipendonodal momentodell'ingestione e dal tipoe dalla gravità dei sintomi; dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie. In caso di ipotensione si deve porre il paziente in posizione supina ed effettuare una correzione del volume sanguigno. È improbabile che il valsartan sia rimosso tramite emodialisi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBs), non associati. Codice ATC: C09CA03. Il valsartanè unospecifico,potenteantagonista dei recettori dell'angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell'angiotensinaII.L'aumentodei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan,può stimolare i recettori AT2 nonbloccati e ciò sembracontrobilanciare l'azione dei recettori AT1.Il valsartan nonesplicanessunaattività agonistaparziale a livello del recettore AT1 edha una affinitàmoltomaggiore (circa20.000 volte) peril recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Il valsartan non è noto per legarsi o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici implicati nella regolazione cardiovascolare. Il valsartannon inibisce l'ACE(noto anche come chininasi II) che converte l'Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Pertanto non vi è effetto sull’ACE e non vi è potenziamento della bradichinina o sostanza P, gli antagonisti dell’angiotensina II di solito non sono associati a tosse. Negli studi cliniciincui il valsartanè stato confrontato conun ACE-inibitore,l'incidenzadi tosse secca è stata significativamente (p < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE-inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE-inibitore (p < 0,05).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamiprilGlobal Endpoint Trial) e VA Nephron-D(The VeteransAffairsNephropathy inDiabetes)) hannoesaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellito di tipo2 associatoall’evidenzadi dannod'organo. VA NEPHROND è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo2 e nefropatiadiabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato unostudio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore ounantagonistadel recettore dell'angiotensinaIIinpazienti condiabete mellitodi tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente acausadi unaumentatorischiodi eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Ipertensione La somministrazione di valsartan nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza cardiaca. Nellamaggiorparte dei pazienti,dopolasomministrazione di una dose singola per via orale, l'inizio dell'attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione pressoria massima viene raggiunta entro 4-6 ore. L'effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. Durante la somministrazioneripetuta, l’effetto antiipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane, e gli effetti massimi sono attesi entro 4 settimane e si mantengono nel corso del trattamentoa lungotermine. Si ottieneunaulteriore significativariduzione dellapressione sanguigna con l'associazione ad idroclorotiazide. La bruscasospensionedi valsartannon è stata associata a fenomeni di rimbalzo dell’ipertensione o ad altri eventi clinici avversi. In pazienti ipertesi affetti da diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha mostrato di ridurre l'escrezioneurinariadi albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutatolaridotta escrezioneurinariadi albumina(EUA) convalsartan(80-160 mg/die) rispettoad amlodipina(5-10mg/die),in332 pazienti affetti dadiabete di tipo2(etàmedia: 58 anni, 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 µg/min; amlodipina: 55,4 µg/min), con pressione sanguigna normale o elevata e con inalterata funzionalità renale (creatinina nel sangue < 120 µmol/l). A 24 settimane, l’EUA è stata ridotta (p <0,001) del 42% (- 24,2 µg/min, 95% IC: da - 40,4 a -19,1) con valsartan e circa il 3% (-1,7 µg/min, 95% IC: da - 5,6 a -14,9) con amlodipina nonostante si abbiano tassi simili di riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi. Lo studioDiovanReductionof Proteinuria(DROP) haulteriormente esaminatol'efficacia di valsartan nel ridurre l’EUA in 391 pazienti ipertesi (PA = 150/ 88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media = 102 µg/min; 20-700 µg/min) e inalterata funzionalità renale (creatinina sierica media = 80 µmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad una tra 3 dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/die) e trattati per30 settimane. Lo scopo dello studio era determinare la dose ottimale di valsartan per la riduzione dell’EUA inpazienti ipertesi condiabete di tipo2.A 30 settimane,lavariazione percentuale inEUA è stata significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95% IC: da 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95% IC: da 31 a 54%). Si è concluso che 160-320 mg di valsartandeterminano riduzioni clinicamente rilevanti nell’EUA inpazientiipertesicondiabete di tip

32 2. Popolazionepediatrica Ipertensione L'effettoantiipertensivodi valsartanè statovalutatoinquattrostudi randomizzati, indoppiocieco in 561 pazienti pediatrici da 6 a meno di 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. Patologie renali e urinarie, e obesità sono state le più comuni condizioni mediche preesistenti che potenzialmente contribuiscono all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi. Esperienza clinica in bambini di età pari o superiore a 6 anni In unostudioclinicosu261 pazienti pediatrici ipertesida6 a 16 anni di età, i pazienti che pesavano< 35 kg hannoricevuto10, 40 o 80 mg di valsartancompresse al giorno(bassa,media e altadose),edi pazienti che pesavano ≥35 kg hannoricevuto20, 80 e 160 mg di valsartancompresse al giorno (bassa,mediae altadose).Al termine di 2settimane,valsartanha ridottolapressione siasistolica che diastolicainmododose-dipendente. Nel complesso,i tre dosaggi di valsartan(basso,medioe alto) hannoridottosignificativamentelapressione sistolicadi 8, 10, 12 mmHgdal basale, rispettivamente.Ipazienti sonostati randomizzati ancorapercontinuare aricevere lastessadose di valsartano peressere trattati con placebo. Nei pazienti che hannocontinuatoaricevere le dosi medie e alte di valsartan,lapressione sanguignasistolicaera - 4 e - 7 mmHgpiù bassarispettoai pazienti che avevano ricevutoil trattamentoconplacebo.Nei pazientiche hannoassuntoladose bassa di valsartan,lapressione sanguignasistolicaerasimileaquelladei pazienti che hannoricevuto il trattamentocon placebo.Nel complesso,l'effetto antiipertensivo dose-dipendente di valsartanè stato coerente intutti i sottogruppi demografici. In unsecondo studioclinicodi 300 pazienti pediatrici ipertesi da6 a menodi 18 anni di età, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o compresse di enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥ 18 kg e < 35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli tra ≥ 35 kg e < 80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril, quelli ≥ 80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. Le riduzioni della pressione sanguignasistolicaeranoparagonabili nei pazienti trattati con valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (non-inferioritàp< 0,0001). Risultati coerenti sonostati osservatiper la pressione sanguigna diastolica con riduzioni di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartanedenalapril,rispettivamente. In unterzo studioclinicoinaperto,comprendente150 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni,i pazienti eleggibili (pressione sistolica ≥ 95° percentile per età, sesso ed altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare sicurezza e tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno ricevuto anche un trattamento antipertensivo concomitante.Ipazienti sonostati dosati in base alle loro categorie di peso per le dosi di inizio e di mantenimento. I pazienti di peso ≥ da 18 a <35 kg, da ≥35 a <80 kg e da ≥ 80 a <160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg e le dosi sono state titolate rispettivamente a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. La metà dei pazienti arruolati (50,0%, n = 75) presentava MRC con il 29,3% (44) dei pazienti con MRC Stadio 2 (GFR 60 - 89 ml/min/1,73 m2 ) o Stadio 3 (GFR 30-59 ml/min /1,73 m2 ).Le riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica sono state di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133,5 mmHg),18,4 mmHg inpazienti conMRC (basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg in pazienti senza MRC (valore basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale dellaPA (siasistolicache diastolica<95° percentile)eraleggermentepiùaltanel gruppocon MRC (79,5%) rispetto al gruppo senza MRC (72,2%). Esperienza clinica nei bambinidi età inferiore a 6 anni Tre studi clinici sonostati condotti su291 pazienti di etàcompresa tra 1 e 5 anni. Nessun bambino di età inferiore a 1 anno è stato arruolato in questi studi.

Nel primo studio di 90 pazienti, non si è potuta dimostrare una relazione dose-risposta, ma nel secondo studio di 75 pazienti, dosi più elevate di valsartan sono state associate con una maggiore riduzione della pressione sanguigna. Il terzo studioè statouno studiorandomizzatoindoppiociecodi 6settimane per valutare la risposta alla dose di valsartan in 126 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni con ipertensione, con o senza CDK, randomizzati a 0,25 mg / kg o 4 mg / kg di peso corporeo. All'endpoint, la riduzione della pressione arteriosa sistolica media (MSBP) / pressione arteriosa diastolica media (MDBP) con valsartan4,0 mg / kg rispettoavalsartan0,25 mg / kg è stata rispettivamente di 8,5 / 6,8 mmHg e 4,1 / 0,3 mmHg; (p = 0,0157 / p <0,0001). Allo stesso modo, il sottogruppo CKD ha mostrato anche riduzioni di MSBP / MDBP con valsartan 4,0 mg / kg rispetto a 0,25 mg / kg (9,2 / 6,5 mmHg vs. 1,2 / + 1,3 mmHg). L'AgenziaEuropeadei Medicinali(EMA) harevocatol'obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’insufficienza cardiaca e nell'insufficienzacardiacadopoinfartomiocardicorecente. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguitoallasomministrazioneorale di valsartan da solo, le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan vengono raggiunte in 2-4 ore con le compresse e in 1-2 ore con la formulazione in soluzione.Labiodisponibilitàassolutamediaè rispettivamentedel 23% e del 39% con le compresse e la formulazione insoluzione.L'esposizionesistemicae il piccodi concentrazione plasmatica massima di valsartan sono circa 1,7 volte e 2,2 volte superiori con la soluzione rispetto alle compresse. Il cibo diminuisce l'esposizione a valsartan (misurata mediante l'AUC) di circa il 40% e la concentrazione plasmaticadi picco(Cmax) di circail 50%, sebbene dopo circa8 ore le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell'AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, e valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo. Distribuzione Il volume di distribuzioneallo stadiostazionario di valsartandoposomministrazione endovenosa è di circa 17 litri,a dimostrazioneche valsartannonsi distribuisce estesamente nei tessuti. Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94-97%), principalmente all'albuminasierica. Biotrasformazione Valsartannonè biotrasformatoin grande quantità dato che solo il 20% della dose viene recuperato sottoforma di metaboliti.Unmetabolitaidrossilato è stato identificato nel plasma a concentrazioni basse (meno del 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamenteinattivo. Escrezione Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t ½ α < 1 ora e t ½ ß di circa 9 ore). Il valsartanviene principalmenteeliminatoattraversol'escrezione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e per via renale nell’urina (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/h e la clearance renale è 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale). L'emivitadi valsartanè di 6 ore. Popolazioni special

Anziani In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico. Danno renale Come ci si attenderebbe da un composto la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmaticatotale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e la concentrazione sistemica di valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con dannorenale (clearance della creatinina > 10 ml/min). Non c’è al momento esperienza sull’usosicuroin pazienti con una clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il valsartanè ampiamente legatoalle proteineplasmatiche edè difficile darimuovere mediante dialisi. Compromissione epatica Approssimativamente il 70% delladose assorbitaè eliminatonellabile,essenzialmente immodificato. Il valsartannon è sottopostoad alcunabiotrasformazione nota.Un’esposizione doppia (AUC) è stata osservata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, nessuna correlazione è stata osservata tra la concentrazione plasmatica di valsartan e il grado della disfunzione epatica. Il valsartan non è stato studiato in pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Popolazionepediatrica In unostudio in26 pazienti pediatrici ipertesi(etàcompresatra1 e 16 anni) dandouna singoladose di una sospensionedi valsartan(media: da0,9 a 2 mg/kg,con una dose massimadi 80 mg),la clearance (l/h/kg) di valsartaneracomparabileintuttalafascia di etàda 1 a 16 anni e simile aquella degli adulti che ricevonolastessaformulazione (vedere le informazioniriportate in“Assorbimento” al paragrafo5.2). Danno renale L’uso in pazienti pediatrici con una clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, quindi valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti pediatrici con una clearance della creatinina > 30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio sierico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno. Nei ratti, dosi tossiche per la madre (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gestazione e l'allattamento comportano un abbassamento della sopravvivenza, un calo ponderale ed un ritardo nello sviluppo (distacco della pinna e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Queste dosi nei ratti (600 mg/kg/die) sono circa 18 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2 (i calcoli si basano sull’assunzione di una dose orale di 320 mg/ die daparte di un paziente di 60 kg). In studi non-clinici di sicurezza,alte dosi di valsartan(da200 a 600 mg/kgdi pesocorporeo) hanno provocatonel ratto una riduzione deiparametri dei globulirossi (eritrociti,emoglobina,ematocrito) e evidenziatodeicambiamenti dell'emodinamicarenale(lievi incrementi dell’ureaplasmaticaed iperplasiadei tubuli renali e basofilianei maschi). Queste dosi neiratti (200 e 600 mg/kg/die) sono circa da 6 a 18 volte ladose massimaraccomandatanell'uomoinmg/m2 (icalcoli si basano sull’assunzione di unadose orale di 320 mg/die daparte di u

35 paziente di 60 kg). Nelle bertucce dosi simili hannoprovocatovariazioni simili anche se piùgravi,inparticolare nei reni, dove i cambiamenti si sonoevoluti finoalla nefropatia,comprendente aumenti dell'ureae della creatinina. Ipertrofiadellecellule renalijuxtaglomerulari è stataosservataanche inentrambe le specie.Tutti i cambiamenti sonostati consideraticausati dall'azione farmacologicadel valsartanche provoca un'ipotensione prolungata,specialmente nellebertucce.Perle dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo,l'ipertrofiadellecellulerenalijuxtaglomerulari nonsembraavere rilevanza. Popolazione pediatrica La somministrazione giornaliera orale a ratti neonati/giovani (dal 7° giorno postnatale al 70° giorno postnatale) con valsartan a dosi basse di 1 mg/kg/giorno (circa il 10-35% della dose massima raccomandata in pediatria di 4 mg/kg/giorno in base all'esposizione sistemica) causa danni persistenti,irreversibiliai reni. Gli effetti di cui sopra rappresentano un effetto atteso esagerato dal punto di vista farmacologico degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e dei bloccanti di tipo 1 dell’angiotensinaII;tali effetti sono stati osservati quando i ratti venivano trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con le 36 settimane di gestazione negli esseri umani, che può occasionalmenteestendersi finoa44 settimane dopoil concepimento.Iratti giovani nellostudio con valsartan sono stati trattati fino al 70° giorno, e gli effetti sulla maturazione renale (4-6 settimane dopo la nascita) non possono essere esclusi. Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processocontinuo durante il primoannodi vita. Di conseguenza, non si può escludere una rilevanza clinica nei bambini di età inferiore ad 1 anno, mentre i dati preclinici non indicano un problema di sicurezza per i bambini di età superiore ad 1 anno.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sorbitolo (E 420) Carbonato di magnesio (pesante) Amido di mais, pregelatinizzato Povidone K 25 Sodio stearil fumarato Sodio lauril solfato Crospovidone Tipo A Film di rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Macrogol 4000 Ferro ossido rosso (E 172) Ferro ossido marrone (E 172) Indigotina lacca di alluminio (E 132)

6.2 Incompatibilità

Non pertinent

36

6.3 Periododi validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30ºC.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

PVC/PE/PVDC (Triplex)/alluminio blister. Confezioni: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 compresse rivestite con film. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Il medicinale nonutilizzatoe i rifiuti derivatidatale medicinale devonoessere smaltitiinconformità allanormativalocale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

ZentivaItaliaS.r.l. Viale L.Bodion.37/B 20158 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

7 compresse rivestite confilm AICn. 040723165 14 compresse rivestiteconfilm AICn. 040723177 28 compresse rivestiteconfilm AICn. 040723189 30 compresse rivestiteconfilm AICn. 040723254 56 compresse rivestiteconfilm AICn. 040723191 90 compresse rivestiteconfilm AICn. 040723292 98 compresse rivestitecon film AICn. 040723203 280 compresse rivestiteconfilm AICn. 040723215

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell’autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione: 5Ottobre 2011/ Rinnovodell’autorizzazione:10Maggio 2015

10. Data di revisione del testo