VENLAFAXINA AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Venlafaxina Aurobindo 37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato Venlafaxina Aurobindo 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato Venlafaxina Aurobindo 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula a rilascio prolungato contiene 37,5 mg di venlafaxina (come cloridrato). Ogni capsula a rilascio prolungato contiene 75 mg di venlafaxina (come cloridrato). Ogni capsula a rilascio prolungato contiene 150 mg di venlafaxina (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula contiene 43,6 mg di saccarosio. Ogni capsula contiene 87,1 mg di saccarosio. Ogni capsula contiene 174,3 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida a rilascio prolungato. Venlafaxina 37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato Granuli da bianchi a quasibianchi, da sferici a ovali, contenutiin una capsula di gelatina rigida (dimensione 3) con cappuccio color grigio opaco e corpo color pesca opaco, con stampato “E” sul cappuccio e “73” sul corpo in inchiostro nero edibile. Venlafaxina 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato Granuli da bianchi a quasibianchi, da sferici a ovali, contenutiin una capsula di gelatina rigida (dimensione 1) con cappuccio color pesca opaco e corpo color pesca opaco,con stampato “E” sul cappuccio e “74” sul corpo in inchiostro nero edibile. Venlafaxina 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato Granuli da bianchi a quasibianchi, da sferici a ovali, contenutiin una capsula di gelatina rigida (dimensione 0) con cappuccio color arancione scuro opaco e corpo color arancione scuro opaco,con stampato “E” sul cappuccio e “89” sul corpo in inchiostro nero edibile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di episodi depressivi maggiori. Prevenzione delle ricadute di episodidepressivi maggiori. Trattamento del disturbo da ansia generalizzata. Trattamento del disturbo da ansia sociale. Trattamento del disturbo da panico, con o senza agorafobia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Episodi depressivi maggiori La dose iniziale raccomandata di venlafaxina a rilascio prolungato è di 75 mg una volta al giorno. I pazienti senza una risposta alla dose iniziale di 75 mg/die possono trarre benefici da aumenti di dose fino ad una dose massima di 375 mg una volta al giorno. Si può aumentare la dose ad intervalli di 2 settimane o più. Se clinicamente raccomandato a causa della gravità dei sintomi, gli aumenti di dose possono essere fatti ad intervalli più frequenti, ma comunque non inferior

a 4 giorni. A causa del rischio di effetti avversi dose-correlati, gli incrementi di dose devono essere fatti solo dopo valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Si deve mantenere la dose efficace più bassa. I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di solito diversi mesi, o più a lungo. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente su base individuale. Il trattamento a lungo termine può essere appropriato anche per la prevenzione delle recidive di episodi depressivimaggiori (EDM). Nella maggior parte dei casi la dose raccomandata nelle prevenzione delle recidivi di EDM è la stessa diquella usa durante l’episodio corrente. La terapia con medicinali antidepressivi deve essere proseguita per almeno 6 mesi dopo la remissione. Disturbo da ansia generalizzata La dose iniziale raccomandata di venlafaxina a rilascio prolungato è di 75 mg una volta al giorno. I pazienti senza una risposta adeguata alla dose iniziale di 75 mg/die possono trarre benefici da aumenti di dose fino ad una dose massima di 225 mg una volta al giorno. Si può aumentare la dose ad intervalli di 2 settimane o più. A causa del rischio di effetti avversi dose-correlati, gli incrementi di dose devono essere fatti solo dopo valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Si deve mantenere la dose efficace più bassa. I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di solito diversi mesi, o più a lungo. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente su base individuale. Disturbo da ansia sociale La dose raccomandata di venlafaxina a rilascio prolungato è di 75 mg una volta al giorno. Non c’è evidenza che dosi più elevate conferiscano un beneficio aggiuntivo. Tuttavia, in singoli pazienti senza una risposta adeguata alla dose iniziale di 75 mg/die, possono essere presiin considerazione aumenti fino ad una dose massima di 225 mg una volta al giorno. Si può aumentare la dose ad intervalli di 2 settimane o più. A causa del rischio di effetti avversi dose-correlati, gli incrementi di dose devono essere fatti solo dopo valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Si deve mantenere la dose efficace più bassa. I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di solito diversi mesi, o più a lungo. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente su base individuale. Disturbo da panico Si raccomanda l’uso di una dose di 37,5 mg/die di venlafaxina a rilascio prolungato per 7 giorni. Il dosaggio deve poi essere aumentato a 75 mg/die. I pazienti senza una risposta adeguata alla dose di 75 mg/die possono trarre benefici da aumenti di dose fino ad una dose massima di 225 mg una volta al giorno. Si può aumentare la dose ad intervalli di 2 settimane o più. A causa del rischio di effetti avversi dose-correlati, gli incrementi di dose devono essere fatti solo dopo valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Si deve mantenere la dose efficace più bassa. I pazienti devono essere trattati per un periodo di tempo sufficiente, di solito diversi mesi, o più a lungo. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente su base individuale. Pazienti anziani Non sono ritenuti necessariparticolari aggiustamenti della dose di venlafaxina solo sulla base dell’età del paziente. Tuttavia, si deve esercitare cautela nel trattamento dei pazienti anziani (ad es.a causa della possibilità di compromissione renale, possibili alterazioni nella sensibilità ed affinità dei neurotrasmettitori che insorgono con l’età). Si deve sempre ricorrere alla dose efficace più bassa,e i pazienti devono essere attentamente monitorati quando è necessario incrementare la dose. Popolazione pediatrica L’uso di venlafaxina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.

Studi clinici controllati in bambini ed adolescenticon disturbo depressivo maggiore non sono riusciti a dimostrare l’efficacia e non supportano l’uso di venlafaxina in questipazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’efficacia e la sicurezza di venlafaxina per altre indicazioni non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, si deve considerare in generale una riduzione della dose del 50%. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale nella clearance, una personalizzazione della dose può essere auspicabile. Ci sono dati limitati per pazienti con compromissione epatica grave. Si raccomanda cautela e si deve considerare di ridurre la dose di oltre il 50%. Devono essere valutati i potenziali benefici rispetto ai rischi nel trattamento dei pazienti con compromissione epatica grave. Uso nei pazienti con compromissione renale Benché non sia necessaria alcuna modifica nella dose per i pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 30 e 70 ml/minuto, si consiglia comunque cautela. Per i pazienti che necessitano emodialisi e in pazienti con compromissione renale grave (GFR < 30 ml/min), la dose deve essere ridotta del 50%. A causa della variabilità interindividuale nella clearance in questi pazienti, una personalizzazione della dose può essere auspicabile. Sintomi da astinenza osservaticon la sospensione divenlafaxina La sospensione improvvisa deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con venlafaxina, la dose deve essere ridotta gradualmente nell’arco di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da astinenza (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Se in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione deltrattamento si verificano sintomi insopportabili, si può considerare di riprendere con la dose precedentemente prescritta. Successivamente il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale. Modo di somministrazione Per uso orale. Si raccomanda l’assunzione di venlafaxina a rilascio prolungato con cibo, circa alla stessa ora del giorno. La capsula deve essere ingerita intera con del liquido e non deve essere dimezzata, frantumata, masticata o sciolta in acqua. I pazienti trattati con venlafaxina compresse a rilascio immediato possono passare al trattamento con venlafaxina capsule a rilascio prolungato al dosaggio giornaliero equivalente più vicino. Ad es. venlafaxina compresse a rilascio immediato 37,5 mg due volte al giorno può essere sostituita con venlafaxina capsule a rilascio prolungato 75 mg una volta al giorno. Possono essere necessariaggiustamenti individuali della dose. Le capsule di venlafaxina a rilascio prolungato contengono sferoidi che rilasciano lentamente il principio attivo nel tratto digestivo. La porzione insolubile di questisferoidi viene eliminata e può essere osservata nelle feci.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il trattamento concomitante con inibitori irreversibili delle monoaminossidasi (MAOI) è controindicato a causa del rischio di sindrome serotoninergica con sintomi quali agitazione, tremore e ipertermia. La venlafaxina non deve essere iniziata per almeno 14 giorni dopo la sospensione deltrattamento con gli inibitori irreversibile delle MAO. La venlafaxina deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell’inizio del trattamento con qualunque altro inibitore irreversibile delle MAO (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi suicidio

correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive,i pazienti devono essere attentamente monitorati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio possa aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre patologie psichiatriche per le quali la venlafaxina è prescritta possono anche essere associate ad un aumentato rischio di eventi suicidio-correlati. Inoltre, queste patologie possono essere associate aldisturbo depressivo maggiore. Le stesse precauzioni osservate quando sitrattano pazienti con disturbo depressivo maggiore si devono pertanto osservare con altre patologie psichiatriche. Pazienti con storia di eventi suicidio-correlati, o che manifestano un grado significativo di idea suicidaprima dell'inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di pensieri suicidi o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una metanalisi degli studiclinici condotticon farmaci antidepressiviin confronto con placebo in pazienti adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicida nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologica deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidi o di cambiamenti inusuali del comportamento e di cercare immediatamente un consulto medico se questisintomi si presentano. Popolazione pediatrica Venlafaxina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescential di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidio-correlati (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e collera) sono statiosservaticon maggiore frequenza in studiclinici cond ottitra bambini ed adolescentitrattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, debba essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine per la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale di bambini e adolescenti. Sindrome serotoninergica Con il trattamento con la venlafaxina, come con altri farmaci serotoninergici, può verificarsi la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare con l’uso concomitante di altri agenti che possono avere effetti sul sistema dei neurotrasmettitori serotoninergici (inclusi i triptani, gli SSRI, gli SNRI, litio, sibutramina, Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], fentanil e i suoi analoghi, tramadolo, destrometorfano, tapentadolo,petidina, metadone e pentazocina), con agenti medicinali che inibiscono il metabolismo della serotonina (quali gli inibitori delle MAO, ad es. il blu di metilene), alcuni precursori della serotonina (quali i supplementi del triptofano) o gli antipsicotici o altri antagonistidella dopamina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere modifiche dello stato mentale (es.: agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (es.: tachicardia, pressione ematica labile, ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (es.: iperreflessia, incoordinazione) e/o sintomi gastrointestinali(es.: nausea,vomito, diarrea). Nella sua forma più grave, la sindrome serotoninergica può essere scambiata con una sincope vasovagale (NMS), che include ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica con possibile rapida fluttuazione dei segnivitali e delle alterazioni dello stato mentale. Se è clinicamente raccomandato il trattamento concomitante con venlafaxina e altri agenti che possono avere effetti sui sistemi del neurotrasmettitore serotoninergico e/o dopaminergico, si consiglia attenta osservazione del paziente in particolare durante l’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. L’uso concomitante di venlafaxina con i precursori della serotonina (ad es. gli integratori di triptofano) non è raccomandato. Glaucoma ad angolo stretto In associazione con la venlafaxina, si può verificare midriasi. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti con pressione intraoculare aumentata, o pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto (glaucoma ad angolo chiuso). Pressione arterios

Aumenti dose-dipendente della pressione arteriosa sono staticomunemente riportati con l’uso di venlafaxina. Nell’esperienza post-marketing sono statiriportati casi di elevata pressione arteriosa che hanno richiesto un trattamento immediato. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per casi di elevata pressione arteriosa e un’ipertensione pre-esistente deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. La pressione arteriosa deve essere controllata periodicamente dopo l’inizio del trattamento e dopo aumenti di dose.Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni preesistentiche potrebbero essere compromesse da aumenti della pressione arteriosa, quali quelli con funzionalità cardiaca compromessa. Frequenza cardiaca Si può verificare un aumento della frequenza cardiaca, in particolare con i dosaggipiù alti. Si deve prestare cautela con i pazienti con condizioni preesistentiche possano essere compromesse da un aumento della frequenza cardiaca. Malattia cardiaca e rischio di aritmia L’uso di venlafaxina non è stato valutato in pazienti con recente anamnesi di infarto del miocardio o malattia cardiaca instabile. Pertanto la venlafaxina deve essere usata con cautela in tali pazienti. Nell’esperienza post-marketing, casi di prolungamento dell’intervallo QTc, torsioni di punta (TdP), tachicardia ventricolare ed aritmia cardiaca fatale sono statiriportati con l’uso di venlafaxina, specialmente in casi di overdose o in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QTc e per la TdP. La valutazione dei rischi e benefici deve essere considerata prima di prescrivere venlafaxina ai pazienti ad alto rischio di grave aritmia cardiaca o di prolungamento dell’intervallo QTc. Convulsioni Durante la terapia con venlafaxina si possono presentare convulsioni.Come tuttii farmaci antidepressivi,la venlafaxina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni, e i pazienti interessatidevono essere attentamente monitorati. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppino convulsioni. Iponatriemia Si possono verificare casi di iponatriemia e/o di sindrome da inadeguata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) con l’uso di venlafaxina. Ciò si è verificato più frequentemente in pazienti con deplezione di liquidi o disidratati. Pazienti anziani, pazienti che assumono diuretici e pazienti con deplezione di liquidi per altre ragioni, possono essere maggiormente a rischio per questo evento. Sanguinamento anormale I medicinali che inibiscono la captazione della serotonina possono portare a funzionalità piastrinica ridotta. Eventi di sanguinamento correlati all’uso di SSRI e SNRI variano da ecchimosi, ematomi, epistass ie petecchie a emorragie gastrointestinali e pericolose per la vita. Il rischio di emorragia può essere aumentato in pazienti che assumono venlafaxina. Come con altri inibitori della ricaptazione della serotonina,la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti predispostial sanguinamento, compresi i pazienti in trattamento con anticoagulanti e inibitori piastrinici. Colesterolo sierico Sono statiregistrati aumenti clinicamente significativi del colesterolo sierico nel 5,3% dei pazienti trattati con venlafaxina e nello 0,0% dei pazienti trattati con placebo dopo un trattamento di almeno tre mesi in studi clinici placebo-controllati. La misurazione dei livelli sierici di colesterolo deve essere presa in considerazione durante un trattamento prolungato. Co-somministrazione con agenti per la perdita di peso Non sono state dimostrate la sicurezza e l’efficacia della terapia con la venlafaxina in associazione con agenti per la perdita di peso,compresa la fentermina. La somministrazione contemporanea di venlafaxina e di agenti per la perdita di peso non è raccomandata. La venlafaxina non è indicata per la perdita di peso né in monoterapia né in combinazione con altri prodotti. Mania/ipomania Si possono manifestare mania/ipomania in una piccola proporzione di pazienti con disturbi dell’umore che abbiano assunto antidepressivi,inclusa la venlafaxina. Come con altri antidepressivila venlafaxina deve essere utilizzata co

cautela in pazienti con anamnesi personale o familiare di disordini bipolari. Aggressività Si può verificare aggressività in una piccola proporzione di pazienti che abbiano assunto antidepressivi,compresa la venlafaxina. Ciò è stato riportato all’inizio del trattamento, alla modifica del dosaggio e all’interruzione del trattamento. Come con altri antidepressivi,la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con anamnesi di aggressività. Sospensione del trattamento Sintomi da astinenza sono comuni quando si interrompe il trattamento, soprattutto se in caso di brusca interruzione (vedere paragrafo 4.8). Negli studiclinici, gli eventi avversi osservatiall’interruzione del trattamento (durante e dopo la riduzione della dose), si sono verificati in circa il 31% dei pazienti trattati con venlafaxina e nel 17% dei pazienti che assumevano placebo. Il rischio di sintomi da astinenza può dipendere da diversi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose.Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi sensoriali (inclusa la parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sognivividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente questisintomi sono da lievi a moderati; tuttavia in alcuni pazienti possono essere digrave intensità. Si verificano di solito entro i primi giorni dall’interruzione del trattamento, ma sono statiriportati casi molto rari di tali sintomi in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose.Generalmente, questi sintomi sono auto-limitanti e di solito si risolvono entro 2 settimane, sebbene in alcuni individui possano durare più a lungo (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto di ridurre gradualmente la somministrazione di venlafaxina quando si interrompe il trattamento in un tempo di diverse settimane o mesi, secondo i bisogni di ciascun paziente (vedere paragrafo 4.2). Acatisia/irrequietezza psicomotoria L’uso della venlafaxina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una irrequietezza soggettivamente spiacevole e stressante e da bisogno di muoversi spesso accompagnato da una incapacità a restare seduto o fermo. È più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che riportano questisintomi un aumento della dose può essere dannoso. Secchezza delle fauci Il 10% dei pazienti trattati con venlafaxina riporta secchezza della bocca. Ciò può comportare un aumentato rischio di carie e si deve avvertire i pazienti dell’importanza dell’igiene dentale. Diabete Il trattamento con SSRI o con venlafaxina può alterare il controllo glicemico nei pazienti affetti da diabete. Può essere necessario aggiustare la dose di insulina e/o di antidiabetici orali. Disfunzione sessuale Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SSRI/SNRI. Interazioni farmaco-esami di laboratorio In pazienti che assumono venlafaxina sono statiriferiti casi di falso-positivo ai test di screening nelle urine per il dosaggio immunologico della fenciclidina (PCP) e dell’anfetamina. Ciò è dovuto alla mancanza di specificità dei test di screening. Risultati falsi positivi ai test possono essere previstiper diversi giorni dopo l’interruzione della terapia con venlafaxina. I test di conferma, ad esempio la gascromatografia/spettrometria di massa, distingueranno la ven lafaxina dalla PCP e dall’anfetamina. Saccarosio Venlafaxina Aurobindo contiene sfere di zucchero che contengono saccarosio. I pazienti affetti da problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione

Inibitori delle monoaminoossidasi (I-MAO) I-MAO irreversibili non selettivi La venlafaxina non deve essere usata in combinazione con I-MAO irreversibili non selettivi. Non si deve iniziare l’uso di venlafaxina per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo.Si deve interrompere il trattamento con la venlafaxina per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Inibitore selettivo reversibile della MAO-A (moclobemide) L’associazione della venlafaxina con un I-MAO reversibile e selettivo, come la moclobemide, non è raccomandata, a causa del rischio di sindrome serotoninergica. Dopo il trattamento con un I-MAO reversibile, si può attendere un periodo di astinenza inferiore a 14 giorni prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. Si raccomanda di interrompere l’assunzione di venlafaxina per almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO reversibile (vedere paragrafo 4.4). I-MAO non selettivi reversibili (linezolid) L’antibiotico linezolid è un debole I-MAO reversibile e non selettivo, e non deve essere prescritto ai pazienti in trattamento con venlafaxina (vedere paragrafo 4.4). Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che avevano recentemente interrotto la terapia con I-MAO e cominciato quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO. Queste reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea,vomito, vampate, capogiro e ipertermia con manifestazioni rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte. Sindrome serotoninergica Come con altri farmaci serotoninergici, con la venlafaxina si può verificare la sindrome serotoninergica, soprattutto con l’uso concomitante di altri farmaci che possono modulare il sistema di neurotrasmissione serotoninergica (inclusi i triptani, gli SSRI, gli SNRI, litio, sibutramina, il tramadol, Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], fentanil e i suoi analoghi, tramadolo, destrometorfano, tapentadol,petidina, metadone e pentazocina), con medicinali che interferiscono con la metabolizzazione della serotonina (quali gli I-MAO, ad es. il blu di metilene), con precursori della serotonina (come i supplementi del triptofano) o con gli antipsicotici o altri antagonistidella dopamina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se il trattamento concomitante della venlafaxina con un SSRI, un SNRI o con un agonista del recettore della serotonina (triptano) è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta osservazione del paziente, soprattutto all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose.Non si raccomanda l’uso concomitante di venlafaxina con i precursori della serotonina (come i supplementi del triptofano) (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) Il rischio dell’utilizzo di venlafaxina in associazione con altri medicinali che agiscono sulSNC non è stato valutato in modo sistematico. Pertanto, si deve usare cautela quando la venlafaxina è assunta in combinazione con altri farmaci che agiscono sul SNC. Etanolo È stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta la compromissione delle capacità mentali e motorie causata dall’etanolo. Comunque, si deve raccomandare ai pazienti di evitare il consumo di alcool durante l’assunzione di venlafaxina, come con tutti gli altri medicinali attivi sul SNC. Medicinali che prolungano l’intervallo QT Il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc e/o di aritmie ventricoalri (es. TdP) è aumentato con l’uso concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc. La co-somministrazione di tali medicinali deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Classi rilevanti includono:  antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo,dofetilide);  alcuni antipsicotici (es. tioridazina);  alcuni macrolidi (es. eritromicina);  alcuni antistaminici;  alcuni antibiotici chinolonici (es. moxifloxacina).

Il suddetto elenco non è esaustivo ed altri medicinali noti per prolungare in modo significativo l’intervallo QT devono essere evitati. Effetti di altri medicinali sulla venlafaxina Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) Uno studio di farmacocinetica con il ketoconazolo in metabolizzatori forti (MI) e in metabolizzatori poveri (MP) del CYP2D6 ha fornito risultati di AUC più alte sia di venlafaxina (70% e 21% in soggettiMP e MI del CYP2D6, rispettivamente) che di O-desmetilvenlafaxina (33% e 23% in soggettiMP e MI del CYP2D6, rispettivamente) a seguito della somministrazione di ketoconazolo. L’uso concomitante di venlafaxina con inibitori del CYP3A4 (ad es.: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo,ketoconazolo, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) può aumentare i livelli di venlafaxina e di O-desmetilvenlafaxina. Pertanto si raccomanda cautela se la terapia del paziente comprende l’uso concomitante di venlafaxina e di un inibitore del CYP3A4. Effetto della venlafaxina su altri medicinali Farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 Studi in vivo indicano che la venlafaxina è un inibitore relativamente debole del CYP2D6. La venlafaxina in vivo non ha inibito il CYP3A4 (alprazolam e carbamazepina), il CYP1A2 (caffeina), e il CYP2C9 (tolbutamide) o il CYP2C19 (diazepam). Litio La sindrome serotoninergica può verificarsi con l’uso concomitante di venlafaxina e litio (vedere Sindrome serotoninergica). Diazepam La venlafaxina non ha effetto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica del diazepam e del suo metabolita attivo, il desmetildiazepam. Il diazepam sembra non influenzi la farmacocinetica né della venlafaxina né del s uo metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina. Non è noto se esista un’interazione di tipo farmacocinetico e/o farmacodinamico con altre benzodiazepine. Imipramina La venlafaxina non ha influenzato la farmacocinetica dell’imipramina e della 2-OH-imipramina. C’è stato un incremento dose-dipendente della AUC della 2-OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte quando la venlafaxina è stata somministrata giornalmente in dosi da 75 mg a 150 mg. L’imipramina non ha influenzato la farmacocinetica della venlafaxina e dell’O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Si deve prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente imipramina e venlafaxina. Aloperidolo Uno studio di farmacocinetica con l’aloperidolo ha mostrato una diminuzione del 42% della clearance orale totale, un incremento del 70% dell’AUC, un incremento del 88% della Cmax ma nessuna modifica dell’emivita dell’aloperidolo. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Risperidone La venlafaxina ha fatto aumentare l’AUC del risperidone del 50%, ma non ha modificato in maniera significativa il profilo farmacocinetico della parte attiva totale (risperidone più 9-idrossirisperidone). Il significato clinico di questa interazione non è noto. Metoprololo La somministrazione concomitante di venlafaxina e metoprololo a volontari saniin uno studio di interazione farmacocinetica per entrambi i medicinali ha comportato un aumento di circa il 30-40% delle concentrazioni plasmatiche del metoprololo, senza alcuna alterazione delle concentrazioni plasmatiche del suo metabolita attivo, l’αidrossimetoprololo. Il significato clinico di questo dato nei pazienti ipertes i non è noto.Il metoprololo non ha alterato il profilo farmacocinetico della venlafaxina o del suo metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina. La co-somministrazione della venlafaxina con il metoprololo deve essere effettuata con cautela. Indinavir Uno studio di farmacocinetica con l’indinavir ha mostrato una riduzione del 28% della AUC e una riduzione del 36% della Cmax dell’indinavir. L’indinavir non ha modificato la farmacocinetica della venlafaxina e della Odesmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto.

Contracettivi orali Nell’esperienza post-marketing sono state riportate gravidanze indesiderate in donne che assumevano contraccettivi orali mentre erano in terapia con la venlafaxina. Non c’è una chiara evidenza che queste gravidanze siano il risultato di un’interazione con la venlafaxina. Non è stato fatto nessuno studio di interazione con i contraccettivi ormonali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguatisulla somministrazione di venlafaxina a donne in gravidanza. Studi su animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.La venlafaxina deve essere somministrata a donne in gravidanza solo se i benefici attesi superano ogni possibile rischio. Come per altri inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs/SNRIs), i sintomi da sospensione possono presentarsi nei neonatise la venlafaxina è utilizzata fino alla nascita o fino a poco prima. Alcuni neonati espostialla venlafaxina alla fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicazioni che hanno richiesto alimentazione artificiale, supporto respiratorio o ospedalizzazione prolungata. Tali complicazioni possono presentarsiimmediatamente al momento del parto. Dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di SSRI in gravidanza, in particolare verso il termine della gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel bambino. Benché non vi siano studisull’associazione dell’ipertensione polmonare persistente con il trattamento con SNRI, questo potenziale rischio non può essere escluso con la venlafaxina tenendo conto del meccanismo d’azione correlato (inibizione della ricaptazione della serotonina). I seguentisintomi possono essere osservatineineonati se le madri hanno assunto un SSRI/SNRI verso il termine della gravidanza: irritabilità, tremore, ipotonia, pianto persistente e difficoltà a succhiare o ad addormentarsi. Questi sintomi possono essere dovutia effetti serotoninergici o a sintomi da esposizione. Nella maggior parte dei casi, queste complicazioni sono state osservate immediatamente o nelle 24 ore successive alparto. Allattamento La venlafaxina e il suo metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina, sono escrete nel latte materno. Sono statiriferiti casi post-marketing di bambini allattati al seno che hanno manifestato pianto, irritabilità e sonno anomalo. Inoltre, dopo l’interruzione dell’allattamento, sono statiriferiti sintomi coerenti con la sospensione divenlafaxina. Non si può escludere un rischio per il lattante. Pertanto, si deve scegliere se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con venlafaxina, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il beneficio della terapia con venlafaxina per la donna. Fertilità È stata osservata una riduzione della fertilità in uno studio in cui i ratti maschi e femmine sono statiespostia Odesmetilvenlafaxina. La rilevanza di questo dato nell’uomo non è nota (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Qualsiasi medicinale psico-attivo può compromettere la capacità di giudizio, di pensiero o le capacità motorie. Pertanto i pazienti che assumono venlafaxina devono essere informati di usare cautela nella guida e nell’uso di macchinari pericolosi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate come molto comuni (>1/10) negli studiclinici sono state nausea,secchezza della bocca, emicrania e sudorazione (inclusi sudori notturni). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo classe sistemica d’organo,categoria di frequenza e ordine decrescente di gravità medica all’interno di ogni categoria di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100),

raro (≥1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere valutata dai dati disponibili). Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi*, anemia aplastica*, pancitopenia*, neutropenia* Trombocitopenia* Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica* Patologie endocrine Inappropriata secrezione di ormone antidiuretico* Aumento della prolattina ematica* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Iponatremia* Disturbi psichiatrici Insonnia Stato confusionale*, depersonalizzazione*, sogni anomali, nervosismo, diminuzione della libido, agitazione*, anorgasmia Mania, ipomania, allucinazione, derealizzazione, disfunzione dell’orgasmo, bruxismo*, apatia Delirio* Idea suicida e comportamenti suicidaria , aggressivitàb Patologie del sistema nervoso Cefalea*c , capogiri, sedazione Acatisia*, tremore, parestesia, disgeusia Sincope, mioclono, disturbo dell’equilibrio*, coordinazione anormale*, discinesia* Sindrome neurolettica maligna (SNM)*, sindrome serotoninergica*, convulsioni, distonia* Discinesia tardiva* Patologie dell’occhio Compromissione della visione, disturbo della accomodazione inclusa visione offuscata, midriasi Glaucoma ad angolo chiuso* Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito* Vertigini Patologie cardiache Tachicardia, palpitazioni* Torsione di punta*, tachicardia ventricolare*, fibrillazione ventricolare, prolungamento del tratto QT sull’elettrocardiogramma* Patologie vascolari Iperventilazione, vampate di calore Ipotensione ortostatica, ipotensione* Patologie Dispnea*, Malatti

respiratorie, toraciche e mediastiniche sbadigliamento polmonare interstiziale*, eosinofilia polmonare* Patologie gastrointestinali Nausea, secchezza della bocca, costipazione Diarrea*, vomito Emorragia gastrointestinale* Pancreatite* Patologie epatobiliari Anomalie nei test di funzionalità epatica* Epatite* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi* (inclusa sudorazione notturna)* Eruzione cutanea,prurito* Orticaria*, alopecia*, ecchimosi, angioedema*, reazione di fotosensibilità Sindrome di StevensJohnson*, necrolisi epidermica tossica*,eritema multiforme* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Ipertonia Rabdomiolisi* Patologie renali e urinarie Minzione ritardata, ritenzione urinaria, pollachiuria* Incontinenza urinaria* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Menorragia*, metrorragia*, disfunzione erettile, disturbo dell’eiaculazione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, astenia, brividi* Emorragia della mucosa* Esami diagnostici Perdita di peso, aumento di peso colesterolo ematico aumentato Prolungamento del tempo di sanguinamento* * Reazioni avverse identificate in post-commercializzazione. a Casi di idea suicida e comportamenti suicidari sono statiriportati durante la terapia con venlafaxina o immediatamente dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). b Vedere paragrafo 4.4. c In studiclinici raggruppati, l’incidenza dell’emicrania con venlafaxina e con placebo è stata simile. L’interruzione del trattamento con venlafaxina (soprattutto quando brusca)comporta comunemente sintomi da astinenza. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi sensoriali (inclusa parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, vertigini, cefalea e sindrome influenzale. Generalmente tali eventi sono da lievi a moderati ed autolimitanti; tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto si raccomanda che si debba interrompere gradualmente l’assunzione mediante una riduzione progressiva della dose,quando il trattamento con venlafaxina non sia più necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica In generale, il profilo delle reazioni avverse di venlafaxina riscontrate (in studi clinici placebo-controllati) nei bambini e negli adolescenti(di età compresa tra 6 e 17 anni) è stato simile a quello osservato negliadulti. Come per gli adulti son

stati osservatidiminuzione dell’appetito, perdita di peso,aumento della pressione ematica e aumento del colesterolo sierico (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici pediatrici è stata osservata come reazione avversa l’ideazione suicida. Ci sono statianche aumentati casi di ostilità e, soprattutto neldisturbo depressivo maggiore, autolesionismo. In particolare, le seguentireazioni avverse sono state osservate neipazienti pediatrici: dolore addominale, agitazione, dispepsia,ecchimosi, epistassie mialgia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell’esperienza post-marketing il sovradosaggio divenlafaxina è stato riportato prevalentemente in associazione ad alcool e/o altri medicinali. Gli eventi più comunemente riportati in caso di sovradosaggio comprendono tachicardia, modifiche dello stato di coscienza (oscillante dalla sonnolenza al coma), midriasi, convulsionie vomito. Sono stati riportati altri eventi quali variazioni dell’elettrocardiogramma (es. prolungamento dell’intervallo QT, blocco di branca, prolungamento del QRS), tachicardia ventricolare, bradicardia, ipotensione,vertigini e morte. Studi retrospettivipubblicati riportano che il sovradosaggio di venlafaxina può essere associato con un rischio aumentato di esiti fatali in confronto al rischio riportato con antidepressivi SSRI, ma inferiore a quello riportato con gli antidepressivitriciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti trattati con venlafaxina hanno un numero più elevato di fattori di rischio suicidario rispetto ai pazienti trattati con SSRI. Non è chiaro il grado con cui il dato di un aumentato rischio di esiti fatali si possa attribuire alla tossicità della venlafaxina in sovradosaggio rispetto ad alcune caratteristiche dei pazienti trattati con venlafaxina. Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio,sideve prescrivere la quantità minima di medicinale che consenta una buona gestione del paziente. Trattamento raccomandato Si raccomandano misure generali di supporto e sintomatiche; devono essere monitorati il ritmo cardiaco e i segnivitali. In caso di rischio di aspirazione, non si raccomanda di indurre l’emesi. Può essere indicata una lavanda gastrica se effettuata immediatamente dopo l’ingestione oppure in pazienti sintomatici. Anche la somministrazione di carbone attivo può limitare l’assorbimento del principio attivo. È improbabile che la diuresi forzata, la dialisi, l’emoperfusione e la exanguinotrasfusione siano di beneficio. Non è noto alcun antidoto specifico per la venlafaxina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi - Codice ATC: NO6AX16. Meccanismo d’azione Il meccanismo dell’attività antidepressiva della venlafaxina nell’uomo si ritiene correlato al suo potenziamento dell’attività neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale. Studi preclinici hanno dimostrato che la venlafaxina ed il suo metabolita principale, l’O-desmetilvenlafaxina (ODV), sono inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. La venlafaxina inoltre inibisce debolmente la captazione della dopamina. La venlafaxina e il suo metabolita attivo riducono la responsività β-adrenergica sia dopo somministrazione acuta (dose singola) che cronica. La venlafaxina e l’ODV sono molto simili relativamente alla loro azione complessiva sulla captazione neurotrasmettitoriale e sull’interazione con i recettori. La venlafaxina virtualmente non ha alcuna affinità in vitro per i recettori muscarinici, colinergici, H1-istaminergici o α1-adrenergici del cervello di ratto in vitro.L’attività farmacologica su questirecettori può essere associata ai vari effetti indesiderati osservaticon altri farmaci antidepressivi, come gli effetti indesiderati anticolinergici, sedativi e cardiovascolari. La venlafaxina non possiede attività inibitoria per le monoamminoossidasi (MAO). Studi in vitro hanno dimostrato che la venlafaxina non ha virtualmente alcuna affinità per i recettori sensibili agl

oppiacei e alle benzodiazepine. Efficacia e sicurezza clinica Episodi di depressione maggiore L’efficacia della venlafaxina a rilascio immediato come trattamento per gli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in cinque studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati, a breve termine, di durata dalle 4 alle 6 settimane, per dosifino a 375 mg/die. L’efficacia della venlafaxina a rilascio prolungato come trattamento per gli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in due studiclinici placebo-controllati, a breve termine della durata di 8 e 12 settimane, che comprendevano un intervallo di dose da 75 a 225 mg/die. In uno studio a più lungo termine, pazienti adulti che avevano risposto durante uno studio aperto di 8 settimane alla venlafaxina a rilascio prolungato (75, 150 o 225 mg) sono statirandomizzati rispetto alla continuazione dello stesso trattamento con venlafaxina a rilascio prolungato o al placebo, fino a 26 settimane di osservazione per comparsa di ricadute. In un secondo studio a più lungo termine, l’efficacia della venlafaxina per la prevenzione di episodi depressiviricorrenti in un periodo di 12 mesi è stata dimostrata in uno studio clinico placebo-controllato in doppio cieco con pazienti adulti con episodiricorrenti di depressione maggiore, che avevano risposto al trattamento con venlafaxina (da 100 a 200 mg/die, due volte al giorno) al loro ultimo episodio depressivo. Disturbo d’ansia generalizzata L’efficacia della venlafaxina in capsule a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzata (Generalised Anxiety Disorder, GAD) è stata dimostrata in due studiclinici di 8 settimane placebo-controllati, a dose fissa (da 75 a 225 mg/die), uno studio di 6 mesi, placebo-controllato, a dose fissa (da 75 a 225 mg/die), e uno studio di 6 mesi placebo-controllato, a dose variabile (37,5, 75 e 150 mg/die), con pazienti adulti. Sebbene anche per la dose da 37,5 mg/die è stata provata la superiorità rispetto al placebo, tale dose non è risultata altrettanto efficace rispetto alle dosipiù alte. Disturbo d’ansia sociale L’efficacia della venlafaxina in capsule a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo d’ansia sociale è stata dimostrata in quattro studi in doppio cieco, a gruppi paralleli, di 12 settimane, multicentrici, placebo-controllati a dose variabile e in uno studio a doppio cieco, a gruppi paralleli, di 6 mesi, placebo-controllato, a dose fissa/variabile, con pazienti adulti. I pazienti ricevevano dosicomprese tra 75 e 225 mg/die. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia nel gruppo trattato con 150-225 mg/giorno rispetto al gruppo trattato con 75 mg/die nello studio di 6 mesi. Disturbo da panico L’efficacia della venlafaxina in capsule a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo da panico è stata dimostrata in due studi in doppio cieco, di 12 settimane, multicentrici, placebo-controllati in pazienti adulti con disturbo da panico, con o senza agorafobia. La dose iniziale negli studisul disturbo da panico era di 37,5 mg/die per 7 giorni. Successivamente i pazienti ricevevano dosi fisse di 75 o 150 mg/die in uno studio, e di 75 o 225 mg/die nell’altro studio. L’efficacia è stata inoltre dimostrata in uno studio a lungo termine in doppio cieco, placebo-controllato, con gruppi paralleli effettuato per valutare la sicurezza, l’efficacia e la prevenzione a lungo termine delle ricadute in pazienti adulti che rispondevano al trattamento in aperto. I pazienti continuavano a ricevere la stessa dose divenlafaxina a rilascio prolungato che avevano assunto alla fine della fase aperta del trattamento (75, 150 o 225 mg).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La venlafaxina è ampiamente metabolizzata principalmente nel suo metabolita attivo Odesmetilvenlafaxina (ODV). Le emivite plasmatiche medie ± DS della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente di 5±2 ore e 11±2 ore. Le concentrazioni allo stato stazionario di venlafaxina e ODV sono raggiunte entro 3 giorni di terapia orale con do si multiple. La venlafaxina e l’ODV mostrano una cinetica lineare per dosaggicompresi tra 75 e 450 mg/die. Assorbimento Dopo somministrazione di dosisingole orali di venlafaxina a rilascio immediato, almeno il 92% di venlafaxin

assorbito.A causa del metabolismo presistemico, la biodisponibilità assoluta è tra il 40% ed il 45%. Dopo la somministrazione di venlafaxina a rilascio immediato, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV si verificano rispettivamente entro 2 e 3 ore. Dopo somministrazione di venlafaxina a rilascio prolungato i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV si verificano rispettivamente entro 5,5 e 9 ore. Quando si somministrano le stesse dosigiornaliere di venlafaxina in compresse a rilascio immediato o capsule a rilascio prolungato,la capsula a rilascio prolungato comporta una velocità inferiore di assorbimento,ma la stessa entità di assorbimento in confronto con la compressa a rilascio immediato. Il cibo non modifica la biodisponibilità della venlafaxina e dell’ODV. Distribuzione Alle concentrazioni terapeutiche, la venlafaxina e l’ODV sono legate in minima parte alle proteine del plasma umano (rispettivamente 27% e 30%). Il volume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario è di 4,4±1,6 L/kg dopo somministrazione endovenosa. Biotrasformazione La venlafaxina subisce una significativa metabolizzazione epatica. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina è biotrasformata nel suo più importante metabolita attivo, ODV, dal CYP2D6. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina è metabolizzata in un metabolita secondario meno attivo, la N-desmetilvenlafaxina, dal CYP3A4. Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina è un debole inibitore del CYP2D6. La venlafaxina non ha inibito il CYP1A2, il CYP2C9, o il CYP3A4. Eliminazione La venlafaxina e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso i reni. Approssimativamente l’87% di una dose di venlafaxina si ritrova nelle urine entro le 48 ore come venlafaxina non modificata (5%), come ODV non coniugata (29%), come ODV coniugata (26%), o nella forma di altri metaboliti secondari inattivi (27%). I valori di media± DS delle clearance plasmatiche allo stato stazionario della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente 1,3±0,6 L/h/kg e and 0,4±0,2 L/h/kg. Popolazioni speciali Età e sesso L’età e il sesso del soggetto non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di venlafaxina ed ODV. Metabolizzatori forti/deboli del CYP2D6 Le concentrazioni plasmatiche di venlafaxina sono più elevate nei metabolizzatori deboli del CYP2D6 in confronto ai metabolizzatori forti. Poiché l’esposizione complessiva (AUC) della venlafaxina e dell’ODV è simile nei metabolizzatori deboli e forti, non è necessaria una diversa posologia per questidue gruppi. Compromissione epatica In soggettiChild-Pugh A (con insufficienza epatica lieve) e Child-Pugh B (con insufficienza epatica moderata), le emivite della venlafaxina e dell’ODV erano prolungate in confronto ai soggettinormali. Le clearance orali della venlafaxina e dell’ODV erano entrambe ridotte. È stato notato un ampio margine di variabilità tra i soggetti.Esistono dati limitati in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale In pazienti in dialisi, la emivita di eliminazione della venlafaxina si è allungata di circa il 180% e la clearance si è ridotta di circa il 57% in confronto ai soggettinormali, mentre l’emivita di eliminazione dell’ODV si è allungata di circa il 142% e la clearance si è ridotta di circa il 56%. È necessario un adattamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale grave e nei pazienti che necessitano diemodialisi (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi con la venlafaxina condottisu ratti e topi non hanno prodotto prove di carcinogenesi. La venlafaxina non è risultata mutagenica in un ampio spettro di test in vitro ed in vivo. Studi sulla tossicità riproduttiva condottisu animali hanno mostrato una diminuzione del peso dei cuccioli nei ratti, un aumento di cuccioli nati morti, ed un aumento di cuccioli morti durante i primi 5 giorni di allattamento. Non si conosce la causa di questidecessi.Questi effetti si sono verificati alla dose di 30 mg/kg/die, ovvero 4 volte la dose giornaliera per l’uomo di 375 mg di venlafaxina (su una base di mg/kg). La dose priva di effetti per questi risultati era 1,3 volte la dose per l’uomo. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

In uno studio in cui sia maschi che femmine di ratto sono stati espostiall’ODV è stata osservata riduzione della fertilità. Questa esposizione era circa da 1 a 2 volte la dose per l’uomo di venlafaxina di 375 mg/die. La rilevanza di questo dato per l’uomo non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sfere di zucchero (contenentisaccarosio) Ipromellosa Talco Etilcellulosa Contenuto della capsula Cappuccio Ossido di ferro rosso (E172) (solo per 75 mg e 150 mg) Ossido di ferro nero (E172) (solo per 37,5 mg) Titano diossido (E171) Sodio lauril solfato Corpo Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Titano diossido (E171) Sodio lauril solfato Inchiostro di stampa: Gommalacca Ossido di ferro nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di cons ervazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le capsule di venlafaxina sono disponibili in PVC/PE/PVDC trasparente-foglio di alluminio: Venlafaxina 37,5 mg/75 mg/150 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 e 100 capsule. Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene: Venlafaxina 37,5 mg/75 mg/150 mg: 30, 100 e 500 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe, 102 21047 Saronno (VA)

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

041691015 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 7 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691027 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 10 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691039 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 14 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691041 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 20 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691054 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 28 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691066 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 30 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691078 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 50 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691080 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 56 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691092 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 60 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691104 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 90 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691116 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 98 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691128 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 100 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691130 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 30 capsule in flacone HDPE 041691142 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 100 capsule in flacone HDPE 041691155 - "37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 500 capsule in flacone HDPE 041691167 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 7 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691179 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 10 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691181 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 14 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691193 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 20 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691205 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 28 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691217 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 30 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691229 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 50 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691231 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 56 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691243 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 60 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691256 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 90 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691268 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 98 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691270 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 100 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691282 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 30 capsule in flacone HDPE 041691294 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 100 capsule in flacone HDPE 041691306 - "75 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 500 capsule in flacone HDPE 041691318 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 7 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691320 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 10 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691332 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 14 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691344 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 20 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691357 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 28 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691369 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 30 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691371 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 50 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691383 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 56 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691395 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 60 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691407 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 90 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691419 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 98 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691421 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 100 capsule in blister pvc/pe/pvdc/al 041691433 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 30 capsule in flacone HDPE 041691445 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 100 capsule in flacone HDPE 041691458 - "150 mg capsule rigide a rilascio prolungato" 500 capsule in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26/02/2016 Data dell rinnovo più recente: 11/12/2019

10. Data di revisione del testo