VETIDUMOR

1. Denominazione del medicinale

Vetidumor 50 mg ferro/mL dispersione iniettabile/per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di dispersione contiene 50 mg di ferro (come carbossimaltosio ferrico). Ogni flaconcino da 2 mL contiene 100 mg di ferro (come carbossimaltosio ferrico). Ogni flaconcino da 10 mL contiene 500 mg di ferro (come carbossimaltosio ferrico). Eccipiente(i) con effetti noti Un mL di dispersione contiene fino a 4,23 mg di sodio, vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Dispersione iniettabile/per infusione Soluzione acquosa, non trasparente, di colore marrone scuro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Vetidumor è indicato per il trattamento della carenza di ferro, quando (vedere paragrafo 5.1): • i preparati a base di ferro per via orale sono inefficaci. • i preparati a base di ferro per via orale non possono essere utilizzati. • si ravvisa la necessità clinica di una rapida disponibilità di ferro. La diagnosi della carenza di ferro deve essere effettuata sulla base dei test di laboratorio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità durante e dopo ogni somministrazione di Vetidumor. Vetidumor deve essere somministrato solo nel caso in cui sia immediatamente disponibile del personale qualificato per valutare e gestire reazioni anafilattiche, in una struttura dove possono essere garantite apparecchiature complete per la rianimazione. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per monitorare le reazioni avverse per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione di Vetidumor (vedere paragrafo 4.4). Posologia La posologia di Vetidumor segue un approccio graduale: [1] determinazione del fabbisogno individuale di ferro, [2] calcolo e somministrazione della(e) dose(i) di ferro e [3] valutazioni dopo la reintegrazione di ferro.

Questi passaggi sono illustrati qui di seguito: Fase 1: Determinazione del fabbisogno di ferro Il fabbisogno individuale di ferro da reintegrare con Vetidumor viene determinato in base al peso corporeo e al livello di emoglobina (Hb) del paziente. Per la determinazione del fabbisogno totale di ferro, fare riferimento alla Tabella 1. Possono essere necessarie 2 dosi per reintegrare il fabbisogno totale di ferro, vedere il Passaggio 2 per le dosi massime individuali di ferro. La carenza di ferro deve essere confermata da test di laboratorio, come indicato al paragrafo 4.1. Tabella 1: Determinazione del fabbisogno di ferro Hb Peso corporeo del paziente g/dL mmol/L Inferiore a 35 kg da 35 kg a <70 kg 70 kg e oltre < 10 < 6,2 30 mg/kg/peso corporeo 1 500 mg 2 000 mg da 10 a < 14 da 6,2 a < 8,7 15 mg/kg/peso corporeo 1 000 mg 1 500 mg ≥ 14 ≥ 8,7 15 mg/kg/peso corporeo 500 mg 500 mg Fase 2: Calcolo e somministrazione della(e) dose(i) massima(e) individuale(i) di ferro In base al fabbisogno totale di ferro determinato, la(e) dose(i) appropriata(e) di Vetidumor devono essere somministrate tenendo conto di quanto segue: Adulti e adolescenti di età pari e superiore ai 14 anni Una singola somministrazione di Vetidumor non deve superare: • 15 mg di ferro/kg di peso corporeo (per la somministrazione mediante iniezione endovenosa) o 20 mg ferro/kg di peso corporeo (per la somministrazione mediante infusione endovenosa) • 1 000 mg di ferro (20 mL di Vetidumor) La dose massima cumulativa raccomandata di Vetidumor è 1 000 mg di ferro (20 mL di Vetidumor) a settimana. Se il fabbisogno totale di ferro è maggiore, allora la somministrazione di una dose aggiuntiva deve avvenire ad almeno 7 giorni di distanza dalla prima dose. Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 13 anni Una singola somministrazione di Vetidumor non deve superare: • 15 mg di ferro/kg di peso corporeo • 750 mg di ferro (15 mL di Vetidumor) La dose massima cumulativa raccomandata di Vetidumor è 750 mg di ferro (15 mL di Vetidumor) a settimana. Se il fabbisogno totale di ferro è maggiore, allora la somministrazione di una dose aggiuntiva deve avvenire almeno a 7 giorni di distanza dalla prima dose. Fase 3: Valutazioni dopo la reintegrazione di ferro Il medico deve eseguire una rivalutazione in base alle condizioni del singolo paziente. Il livello di Hb deve essere rivalutato non prima di 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di Vetidumor in modo da garantire un tempo adeguato per l’eritropoiesi e l’utilizzo del ferro. Se il paziente richiede un’ulteriore reintegrazione di ferro, è necessario ricalcolare il fabbisogno di ferro (vedere Fase 1). Bambini di età inferiore a 1 anno L’efficacia e la sicurezza del carbossimaltosio ferrico non sono state studiate nei bambini di età inferiore a 1 anno. Pertanto, l’uso di carbossimaltosio ferrico non è raccomandato nei bambini in questa fascia d’età.

Pazienti con malattia renale cronica emodialisi-dipendente Per gli adulti e gli adolescenti di età pari o superiore a 14 anni, non si deve superare una singola dose massima giornaliera di 200 mg di ferro nei pazienti con malattia renale cronica emodialisi-dipendente (vedere anche paragrafo 4.4). Nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni con malattia renale cronica che necessitano di emodialisi l’efficacia e la sicurezza del carbossimaltosio ferrico non sono state studiate. Pertanto l’uso di carbossimaltosio ferrico non è raccomandato nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni con malattia renale cronica che necessitano di emodialisi. Modo di somministrazione Vetidumor deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa: • mediante iniezione o • mediante infusione o • durante una seduta di emodialisi, non diluito direttamente nell’ingresso venoso del dializzatore. Vetidumor non deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare. Iniezione endovenosa Vetidumor può essere somministrato mediante iniezione endovenosa usando una dispersione non diluita. Negli adulti e negli adolescenti di età pari e superiore ai 14 anni, la dose singola massima è 15 mg di ferro/kg di peso corporeo ma non deve superare 1 000 mg di ferro. Nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni, la dose singola massima è 15 mg di ferro/kg di peso corporeo ma non deve superare 750 mg di ferro. Le velocità di somministrazione sono riportate nella Tabella 2: Tabella 2: Velocità di somministrazione di Vetidumor per iniezione endovenosa Volume di Vetidumor richiesto Dose di equivalente di ferro Velocità di somministrazione/Tempo di somministrazione minimo da 2 a 4 mL da 100 a 200 mg Nessun tempo minimo prescritto da > 4 a 10 mL da > 200 a 500 mg 100 mg di ferro/min da > 10 a 20 mL da > 500 a 1 000 mg 15 minuti Infusione endovenosa Vetidumor può essere somministrato mediante infusione endovenosa; in questo caso deve essere diluito. Negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 14 anni, la dose singola massima è 20 mg di ferro/kg di peso corporeo ma non deve superare 1 000 mg di ferro. Nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni, la dose singola massima è 15 mg di ferro/kg di peso corporeo ma non deve superare 750 mg di ferro. Per l’infusione, Vetidumor deve essere diluito esclusivamente in una soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V come mostrato nella Tabella 3. Nota: per ragioni di stabilità, Vetidumor non deve essere diluito a concentrazioni inferiori a 2 mg di ferro/mL (escluso il volume della dispersione di carbossimaltosio ferrico). Per ulteriori istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Tabella 3: Piano di diluizione di Vetidumor per infusione endovenosa Volume di Vetidumor richiesto Dose equivalente di ferro Quantità massima di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V Tempo minimo di somministrazione da 2 a 4 mL da 100 a 200 mg 50 mL Nessun tempo minimo prescritto da > 4 a 10 mL da > 200 a 500 mg 100 mL 6 minuti da > 10 a 20 mL da > 500 a 1 000 mg 250 mL 15 minut

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4.3 Controindicazioni

L’uso di Vetidumor è controindicato in caso di: • ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • nota ipersensibilità grave ad altri prodotti a base di ferro per via parenterale. • anemia non attribuibile a carenza di ferro, ad es. altra anemia microcitica. • evidenza di sovraccarico di ferro o disturbi dell’utilizzo del ferro.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni di ipersensibilità Le preparazioni a base di ferro somministrate per via parenterale possono causare reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche gravi e potenzialmente fatali. Sono state anche segnalate reazioni di ipersensibilità anche dopo dosi di complessi a base di ferro per via parenterale già somministrate in precedenza e senza incidenti. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progrediti fino alla sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto che può provocare infarto miocardico, vedere paragrafo 4.8). Il rischio è più elevato per i pazienti con allergie note comprese le allergie ai medicinali, inclusi i pazienti con anamnesi di asma severo, eczema o altre allergie atopiche. Esiste anche un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità ai complessi a base di ferro per via parenterale in pazienti in condizioni immunitarie o infiammatorie (ad. esempio lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide). Vetidumor deve essere somministrato solamente nel caso in cui sia immediatamente disponibile personale qualificato per valutare e gestire reazioni anafilattiche, in una struttura dove possono essere garantite apparecchiature complete per la rianimazione. Ogni paziente deve essere tenuto sotto osservazione per monitorare le reazioni avverse per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione di Vetidumor. Se durante la somministrazione si manifestano reazioni di ipersensibilità o segni di intolleranza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Devono essere disponibili apparecchiature per la rianimazione cardiorespiratoria e attrezzature per gestire reazioni anafilattiche acute, inclusa una soluzione iniettabile di adrenalina 1:1 000. Se necessario somministrare un trattamento aggiuntivo di antistaminici e/o corticosteroidi. Osteomalacia ipofosfatemica Nel contesto post-marketing è stata segnalata ipofosfatemia sintomatica con conseguente osteomalacia e fratture che hanno richiesto un intervento clinico incluso l’intervento chirurgico. Ai pazienti deve essere chiesto di consultare un medico se avvertono un peggioramento della stanchezza con mialgie o dolore osseo. Il fosfato sierico deve essere monitorato nei pazienti che ricevono somministrazioni multiple a dosi più elevate o un trattamento a lungo termine e in quelli con fattori di rischio preesistenti per ipofosfatemia. In caso di ipofosfatemia persistente, il trattamento con carbossimaltosio ferrico deve essere rivalutato. Compromissione epatica o renale Nei pazienti con disfunzione epatica, il ferro per via parenterale deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio /rischio. La somministrazione di ferro per via parenterale deve essere evitata nei pazienti con disfunzione epatica in cui il sovraccarico di ferro è un fattore precipitante, in particolare in caso di Porfiria Cutanea Tarda (PCT). Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato marziale al fine di evitare il sovraccarico di ferro. Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza in pazienti con malattia renale cronica emodialisidipendente trattati con dosi singole superiori a 200 mg di ferro. Infezione Il ferro per via parenterale deve essere usato con cautela in caso di infezione acuta o cronica, asma, eczema o allergie atopiche. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Vetidumor nei pazient

5 con batteriemia in corso. Nei pazienti con infezione cronica deve essere pertanto effettuata una valutazione del rapporto beneficio/rischio, tenendo in considerazione la soppressione dell’eritropoiesi. Stravaso Durante la somministrazione di Vetidumor è necessario usare cautela per evitare uno stravaso paravenoso. Lo stravaso paravenoso di Vetidumor nella sede della somministrazione può provocare irritazione della cute e colorazione marrone potenzialmente di lunga durata della sede di somministrazione. In caso di stravaso paravenoso, la somministrazione di Vetidumor deve essere immediatamente interrotta. Eccipienti Questo medicinale contiene 4,23 mg di sodio per millilitro di dispersione non diluita. Flaconcino da 2 mL di dispersione: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Flaconcino da 10 mL di dispersione: questo medicinale contiene fino a 46 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 2,3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’assorbimento di ferro per via orale è ridotto quando in concomitanza vengono somministrate preparazioni a base di ferro per via parenterale. Pertanto, se necessario, la terapia a base di ferro per via orale non deve essere iniziata per almeno 5 giorni dopo l’ultima somministrazione di Vetidumor.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di carbossimaltosio ferrico nelle donne in gravidanza sono limitati (vedere paragrafo 5.1). È necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima dell’uso in gravidanza e Vetidumor non deve essere utilizzato in gravidanza se non chiaramente necessario. La carenza di ferro che si verifica nel primo trimestre di gravidanza può essere trattata in molti casi con ferro per via orale . Il trattamento con Vetidumor deve essere limitato al secondo e al terzo trimestre se si ritiene che il beneficio superi il rischio potenziale sia per la madre che per il feto. In seguito alla somministrazione di ferro per via parenterale può verificarsi la bradicardia fetale . Di solito è transitoria e conseguenza di una reazione di ipersensibilità nella madre. Il feto deve essere attentamente monitorato durante la somministrazione endovenosa di ferro per via parenterale alle donne in gravidanza. I dati sugli animali indicano che il ferro rilasciato da carbossimaltosio ferrico può attraversare la barriera placentare e che l’uso durante la gravidanza può influire sullo sviluppo scheletrico del feto (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Gli studi clinici hanno dimostrato che il trasferimento di ferro dal carbossimaltosio ferrico nel latte materno era trascurabile (≤1%). In base ai dati limitati disponibili sulle donne in allattamento, è improbabile che il carbossimaltosio ferrico rappresenti un rischio per il lattante. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti del carbossimaltosio ferrico sulla fertilità umana. La fertilità non è stata alterata in seguito al trattamento con carbossimaltosio ferrico negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che Vetidumor alteri la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La Tabella 4 presenta le reazioni avverse da farmaci (ADR) segnalate durante studi clinici in cui > 9 000 soggetti (inclusi > 100 bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni) sono stati trattati con carbossimaltosio ferrico nonché quelle segnalate dall’esperienza post-marketing (per i dettagli vedere le note della tabella). L’ADR segnalata più comunemente è la nausea (che ha interessato il 3,2% dei soggetti), seguita da reazioni in sede di iniezione/infusione, ipofosfatemia, cefalea, rossore, capogiro e ipertensione. Le reazioni in sede di iniezione/infusione comprendono diverse ADR che singolarmente sono non comuni o rare. Le ADR più gravi sono le reazioni anafilattiche (rare); sono stati segnalati decessi. Per ulteriori dettagli vedere paragrafo 4.4. Tabella 4: Reazioni avverse al farmaco osservate durante le sperimentazioni cliniche e l’esperienza post-marketing Classificazione per sistemi e organi Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) Raro (≥ 1/10 000, <1/1 000) Frequenza non nota(1) Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipofosfatemia Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiri Disgeusia, parestesia Perdita di coscienza(1) Disturbi psichiatrici Ansia(2) Patologie cardiache Tachicardia Sindrome di Kounis(1) Patologie vascolari Rossore, ipertensione Ipotensione Presincope(2) , flebite, sincope(2) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo(2) Patologie gastrointestinali Nausea Dolore addominale, vomito, stipsi, diarrea, dispepsia Flatulenza Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea(3) , prurito, orticaria, eritema Angioedema(2) , alterazione del colore della pelle a distanza (2) , pallore(2) Edema della faccia (1) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore dorsale, spasmi muscolari Osteomalacia ipofosfatemica (1)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni in sede di iniezione/infusione (4) Piressia, stanchezza, brividi, dolore toracico, edema periferico, malessere Malattia similinfluenzale (la cui insorgenza può variare da poche ore a diversi giorni)(2) Esami diagnostici Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gammaglutamiltransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata (1) ADR segnalate esclusivamente nel contesto post-marketing, stimate come rare. (2) ADR segnalate nel contesto post-marketing che sono state osservate anche in ambito clinico. (3) Include i seguenti termini preferiti: eruzione cutanea (singola ADR determinata come non comune) ed esantema eritematoso, generalizzato, maculare, maculo-papulare, pruriginoso (tutte le singole ADR determinate come rare). (4) Include, ma non solo, i seguenti termini preferiti: dolore in sede di iniezione/infusione, ematoma in sede di iniezione/infusione, alterazione del colore in sede di iniezione/infusione, stravaso in sede di iniezione/infusione, irritazione in sede di iniezione/infusione, reazione in sede di iniezione/infusione (tutte le singole ADR determinate come non comuni) e parestesia (singola ADR determinata come rara). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza per i bambini e gli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni è paragonabile a quello degli adulti. A 110 pazienti pediatrici è stato somministrato carbossimaltosio ferrico in 7 studi clinici. Non sono state segnalate ADR gravi. Le ADR non gravi segnalate sono state ipofosfatemia (n=5), orticaria (n=5), reazioni in sede di iniezione/infusione (n=4), dolore addominale (n=2), rossore (n=2), cefalea (n=2), piressia (n=2), enzimi epatici aumentati (n=2) ed eruzione cutanea (n=2). Stipsi, gastrite, ipertensione, prurito e sete sono stati segnalati solo una volta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse .

4.9 Sovradosaggio

La somministrazione di Vetidumor in quantità superiore a quella necessaria per correggere la carenza di ferro al momento della somministrazione può determinare un accumulo di ferro nei siti di deposito, con conseguente emosiderosi. Il monitoraggio dei parametri del ferro, quali ferritina sierica e saturazione della transferrina (TSAT, transferrin saturation), può essere utile ad identificare l’accumulo di ferro. Se si verifica un accumulo di ferro, trattare in base alla pratica medica standard, ad esempio, prendere in considerazione l’uso di un chelante del ferro.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati antianemici, ferro, preparati parenterali, codice ATC: B03AC Vetidumor dispersione iniettabile/per infusione è una soluzione colloidale di carbossimaltosio ferrico, un complesso di ferro. Il complesso è formulato per fornire, in modo controllato, ferro utilizzabile dalle proteine di trasporto e di deposito del ferro nell’organismo (transferrina e ferritina, rispettivamente). L’utilizzo, da parte di globuli rossi, di 59 Fe derivante da carbossimaltosio ferrico radiomarcato era compreso tra il 91% e il 99% in soggetti con carenza di ferro (ID, iron deficiency) e tra il 61% e l’84% in soggetti con anemia renale a 24 giorni dopo la dose. Il trattamento con carbossimaltosio ferrico determina un aumento della conta reticolocitaria, dei livelli di ferritina sierica e dei livelli di TSAT entro gli intervalli normali. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di carbossimaltosio ferrico sono state studiate in diverse aree terapeutiche in cui era necessaria la somministrazione di ferro per via endovenosa per correggere una carenza di ferro. I principali studi sono descritti più dettagliatamente di seguito. Cardiologia Insufficienza cardiaca cronica Lo studio CONFIRM-HF è stato uno studio in doppio cieco, randomizzato, a 2 bracci, che ha confrontato carbossimaltosio ferrico (n=150) con placebo (n=151) in soggetti con insufficienza cardiaca cronica e ID per un periodo di trattamento di 52 settimane. Al Giorno 1 e alla Settimana 6 (fase di correzione), i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico in base ad una griglia di dosaggio semplificata per cui sono stati utilizzati Hb basale e peso corporeo allo screening (vedere paragrafo 4.2), il placebo o nessuna dose. Alle settimane 12, 24 e 36 (fase di mantenimento) i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico (500 mg di ferro) o il placebo, se la ferritina sierica era <100 ng/mL o compresa tra 100 e 300 ng/mL con TSAT <20%. Il beneficio del trattamento con carbossimaltosio ferrico rispetto al placebo è stato dimostrato con l’endpoint primario di efficacia, la variazione del test del cammino in 6 minuti (6MWT, 6-minute walk test) dal momento iniziale alla Settimana 24 (33 ±11 metri, p=0,002). Questo effetto si è mantenuto per tutto lo studio fino alla Settimana 52 (36 ±11 metri, p<0,001). Lo studio EFFECT-HF è stato uno studio in aperto (con valutazione dell’endpoint in cieco), randomizzato, a 2 bracci, che ha confrontato carbossimaltosio ferrico (n=86) rispetto alla terapia standard (n=86) in soggetti con insufficienza cardiaca cronica e ID per un periodo di trattamento di 24 settimane. Al Giorno 1 e alla Settimana 6 (fase di correzione), i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico in base a una griglia di dosaggio semplificata per cui sono stati utilizzati Hb basale e peso corporeo allo screening (vedere paragrafo 4.2) o la terapia standard. Alla Settimana 12 (fase di mantenimento) i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico (500 mg di ferro) o la terapia standard, se la ferritina sierica era <100 ng/mL o compresa tra 100 e 300 ng/mL e la TSAT era <20%. Il beneficio del trattamento con carbossimaltosio ferrico rispetto alla terapia standard è stato dimostrato con l’endpoint primario di efficacia, la variazione alla Settimana 24 rispetto al basale del valore di VO2 al picco aggiustato in base al peso (LS medio 1,04 ±0,44, p=0,02). Nefrologia Malattia renale cronica dipendente da emodialisi Lo studio VIT-IV-CL-015 è stato uno studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, che ha confrontato carbossimaltosio ferrico (n=97) e ferro saccarosio (n=86) in soggetti con anemia sideropenica sottoposti a emodialisi. I soggetti hannoricevuto carbossimaltosio ferrico o ferro saccarosi

9 2-3 volte a settimana in dosi singole di 200 mg di ferro direttamente nel dializzatore fino al raggiungimento della dose cumulativa di ferro calcolata individualmente (dose cumulativa media di ferro come carbossimaltosio ferrico: 1 700 mg). L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti che raggiungevano un aumento di Hb ≥1,0 g/dL a 4 settimane dopo il basale. A 4 settimane dall’inizio dello studio, il 44,1% rispondeva al trattamento con carbossimaltosio ferrico (aumento di Hb ≥1,0 g/dL) rispetto al 35,3% per il ferro saccarosio (p=0,2254). Malattia renale cronica non dipendente da dialisi Lo studio 1VIT04004 è stato uno studio in aperto, randomizzato con controllo attivo, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia del carbossimaltosio ferrico (n=147) vs ferro per via orale (n=103). I soggetti del gruppo trattato con carbossimaltosio ferrico hanno ricevuto 1 000 mg di ferro al basale e 500 mg di ferro ai giorni 14 e 28, se la TSAT era <30% e la ferritina sierica era <500 ng/mL nella rispettiva visita. I soggetti del braccio trattato con ferro per via orale hanno ricevuto 65 mg di ferro tre volte al giorno (TID) come solfato ferroso dal basale al giorno 56. I soggetti sono stati sottoposti a follow-up fino al giorno 56. L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di soggetti che ottenevano un aumento di Hb ≥1,0 g/dL in qualsiasi momento tra il basale e la fine dello studio o il momento di intervento. Ciò è stato ottenuto dal 60,54% dei soggetti trattati con carbossimaltosio ferrico rispetto al 34,7% dei soggetti nel gruppo con ferro per via orale (p<0,001). La variazione media dell’emoglobina al giorno 56/fine dello studio era 1,0 g/dL nel gruppo carbossimaltosio ferrico e 0,7 g/dL nel gruppo con ferro orale (p=0,034, IC 95%: 0,0-0,7). Gastroenterologia Malattia infiammatoria intestinale Lo studio VIT-IV-CL-008 è stato uno studio randomizzato in aperto che ha confrontato l’efficacia del carbossimaltosio ferrico rispetto al solfato ferroso per via orale nella riduzione dell’anemia sideropenica in soggetti con malattia infiammatoria intestinale (IBD, inflammatory bowel disease). I soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico (n=111) in dosi singole fino a 1 000 mg di ferro una volta a settimana fino al raggiungimento della dose di ferro calcolata individualmente (mediante la formula di Ganzoni), (dose media di ferro cumulativa: 1 490 mg) o 100 mg di ferro due volte al giorno (BID) come solfato ferroso (n=49) per 12 settimane., I soggetti trattati con carbossimaltosio ferrico hanno presentato un aumento medio di Hb dal basale dello studio alla settimana 12 di 3,83 g/dL, valore non inferiore a quello ottenuto con 12 settimane di terapia BID con solfato ferroso (3,75 g/dL, p=0,8016). Lo studio FER-IBD-07-COR è stato uno studio randomizzato in aperto che ha confrontato l’efficacia del carbossimaltosio ferrico rispetto al ferro saccarosio in soggetti con IBD in remissione o lieve. La posologia per i soggetti trattati con carbossimaltosio ferrico è stata determinata in base a una griglia di dosaggio semplificata per cui sono stati utilizzati Hb basale e il peso corporeo (vedere paragrafo 4.2) in dosi singole fino a 1 000 mg di ferro mentre nei soggetti trattati con ferro saccarosio le dosi di ferro sono state calcolate individualmente usando la formula di Ganzoni in dosi di 200 mg di ferro fino al raggiungimento della dose di ferro cumulativa. I soggetti sono stati sottoposti a follow-up per 12 settimane. Il 65,8% dei soggetti trattati con carbossimaltosio ferrico (n=240; dose media di ferro cumulativa: 1 414 mg) ha mostrato una risposta alla settimana 12 (definita come aumento di Hb ≥2 g/dL) rispetto al 53,6% dei soggetti trattati con ferro saccarosio (n=235; dose media cumulativa 1 207 mg; p=0,004). L’83,8% di soggetti trattati con carbossimaltosio ferrico vs il 75,9% dei soggetti trattati con saccarosio ferro raggiungeva un aumento di Hb ≥2 g/dl o aveva un Hb compreso entro limiti normali alla settimana 12 (p=0,019). Salute delle donne Post-partum Lo studio VIT-IV-CL-009 è stato uno studio randomizzato di non inferiorità, in aperto che ha confrontato l’efficacia di carbossimaltosio ferrico (n=227) rispetto al solfato ferroso (n=117) in donne con anemia post-partum. I soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico in dosi singole fino a 1 000 mg di ferro fino al raggiungimento della dose di ferro cumulativa calcolata individualmente (secondo la formula di Ganzoni) o 100 mg di ferro come solfato ferroso per via orale BID per 12 settimane. I soggetti sono stati sottoposti a follow-up per 12 settimane. La variazione media di Hb da

10 basale alla settimana 12 è stata 3,37 g/dL nel gruppo con carbossimaltosio ferrico (n=179; dose cumulativa media di ferro: 1 347 mg) e di 3,29 g/dL nel gruppo trattato con solfato ferroso (n=89), mostrando la non inferiorità tra i trattamenti. Gravidanza I medicinali a base di ferro per via endovenosa non devono essere usati durante gravidanza se non in caso di chiara necessità. Il trattamento con carbossimaltosio ferrico deve essere limitato al secondo e al terzo trimestre se si ritiene che il beneficio superi il rischio potenziale sia per la madre che per il feto, vedere paragrafo 4.6. Sono disponibili dati di sicurezza limitati sulle donne in gravidanza provenienti dallo studio FER-ASAP2009-01, uno studio randomizzato, in aperto che ha confrontato carbossimaltosio ferrico (n=121) rispetto al solfato ferroso per via orale (n=115) in donne nel secondo e terzo trimestre di gravidanza con anemia da carenza di ferro per un periodo di trattamento di 12 settimane. I soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico a dosi cumulative di 1 000 mg o 1 500 mg di ferro (dose cumulativa media: 1 029 mg di ferro) in base al valore di Hb e al peso corporeo allo screening oppure 100 mg di ferro per via orale BID per 12 settimane L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento era simile tra le donne trattate con carbossimaltosio ferrico e quelle trattate con ferro per via orale (11,4% nel gruppo trattato con carbossimaltosio ferrico; 15,3% nel gruppo trattato con ferro per via orale). Gli eventi avversi correlati al trattamento segnalati più comunemente sono stati nausea, dolore addominale superiore e cefalea. I punteggi di Apgar e i parametri del ferro nei neonati erano simili tra i gruppi di trattamento. Popolazione pediatrica Gli adolescenti di età pari o superiore ai 14 anni sono stati inclusi in 4 studi eseguiti negli adulti. Inoltre, sono stati eseguiti studi pediatrici nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni con anemia da carenza di ferro. Le eziologie più comuni per l’anemia da carenza di ferro sono state malattie gastrointestinali (ad es. malattia infiammatoria intestinale, gastrite da Helicobacter pylori, celiachia) abbondanti sanguinamenti uterini. In uno studio prospettico di farmacocinetica/farmacodinamica di fase 2 (1VIT13036), 35 bambini di età mediana di 9,8 anni (range: 1,5-17,5 anni) sono stati trattati in 2 coorti di dosaggio consecutive con dosi singole di carbossimaltosio ferrico 7,5 mg di ferro/kg di peso corporeo (n=16) oppure carbossimaltosio ferrico 15 mg di ferro/kg di peso corporeo (n=19), alla dose massima di 750 mg di ferro. Hb, ferritina e TSAT sono aumentate in maniera dose-dipendente. Al giorno 35 dopo l’iniezione, l’aumento medio (deviazione standard [DS]) di Hb è stato 1,9 (1,38) g/dL con carbossimaltosio ferrico 7,5 mg di ferro/kg di peso corporeo e di 2,8 (1,15) g/dL con carbossimaltosio ferrico 15 mg di ferro/kg di peso corporeo. Vedere anche paragrafo 4.8. In uno studio di fase 3 prospettico, in aperto, a gruppi paralleli, (1VIT17044), l’efficacia e la sicurezza di carbossimaltosio ferrico sono state confrontate con la terapia a base di ferro per via orale. 40 bambini con età mediana di 14,5 anni (range: da 1 a 17 anni) sono stati trattati con 2 dosi di carbossimaltosio ferrico 15 mg di ferro/kg di peso corporeo ad un intervallo di 7 giorni (dose massima di 750 mg) e 39 bambini di età mediana di 14,0 anni (range: da 1 a 17 anni) sono stati trattati con solfato ferroso per via orale per 28 giorni. È stato osservato un aumento simile di Hb sia dopo il trattamento con carbossimaltosio ferrico che dopo il trattamento con solfato ferroso per via orale. L’aumento in Hb dal basale al giorno 35 (media LS [95%IC]) è stato di 2,22 [1,69; 2,75] g/dL dopo carbossimaltosio ferrico e di 1,92 [1,43; 2,41] g/dL dopo solfato ferroso per via orale. In totale, l’87,5% dei pazienti nel gruppo trattato con ferro per via endovenosa ha raggiunto un aumento di Hb >1 g/dL alla fine dello studio (EOS). L’aumento di ferritina e TSAT, usato come parametro della reintegrazione delle riserve di ferro, è stato maggiore dopo la terapia con carbossimaltosio ferrico rispetto alla terapia con solfato ferroso per via orale, con un aumento della ferritina dal basale al giorno 35 (media LS [95%IC]) di 132,1 [105,44; 158,76] ng/mL dopo carbossimaltosio ferrico e 11,0 [-15,62; 37,65] ng/mL dopo solfato ferroso per via orale. Il corrispondente aumento della TSAT è stato rispettivamente del 24,3 [19,19; 29,41] % e dell’8,7 [3,70; 13,63] %. Vedere anche paragrafo 4.8.

Monitoraggio della ferritina dopo terapia sostitutiva Sono disponibili dati limitati provenienti dallo studio VIT-IV-CL-008 che dimostrano che i livelli di ferritina si riducono rapidamente 2-4 settimane dopo la sostituzione e più lentamente in una fase successiva. Durante le 12 settimane di follow-up dello studio i livelli medi di ferritina non sono scesi a valori tali da indurre a prendere in considerazione il ritrattamento. Pertanto, i dati disponibili non indicano chiaramente un periodo ottimale per ripetere l’analisi della ferritina, tuttavia la valutazione dei livelli di ferritina prima di 4 settimane dopo la terapia sostitutiva sembra prematura. È quindi consigliabile che il medico effettui un’ulteriore rivalutazione della ferritina in base alle condizioni individuali del paziente.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione La tomografia a emissione di positroni ha dimostrato che 59 Fe e 52 Fe derivato da carbossimaltosio ferrico è stato rapidamente eliminato dal sangue, trasferito al midollo osseo e depositato nel fegato e nella milza. Dopo la somministrazione di una dose singola di carbossimaltosio ferrico da 100 a 1 000 mg di ferro in soggetti ID, si ottengono livelli massimi di ferro sierico totali da 37 μg/mL fino a 333 μg/mL rispettivamente dopo 15 minuti e 1,21 ore. Il volume del compartimento centrale corrisponde bene al volume del plasma (circa 3 litri). Eliminazione Il ferro iniettato o infuso è stato eliminato rapidamente dal plasma, l’emivita terminale era compresa tra 7 e 12 ore e il tempo medio di permanenza (MRT, mean residence time) era compreso tra 11 e 18 ore. L’eliminazione del ferro per via renale era trascurabile. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche di carbossimaltosio ferrico alla dose di 15 mg di ferro/kg erano simili a quelle per i pazienti adulti con carenza di ferro. Il ferro sierico è aumentato proporzionalmente alla dose dopo una dose singola di 7,5 mg di ferro/kg o 15 mg di ferro/kg. Dopo una dose singola di carbossimaltosio ferrico di 15 mg di ferro/kg di peso corporeo (massimo 750 mg), sono stati misurati valori medi massimi di ferro sierico totale di 310 μg/mL dopo 1,12 ore. L’emivita terminale è stata di 9,8 ore e il volume di distribuzione stimato dall’analisi farmacocinetica di popolazione era compreso tra 0,42 a 3,14 L. In base alle simulazioni basate su modelli, i soggetti pediatrici tendevano ad avere esposizione sistemica inferiore (AUC0-72h inferiore) rispetto agli adulti (mediana per gruppo d’età: 3 340 μg×h/mL (da 1 a 2 anni), 4 110 μg×h/mL (da 3 a 12 anni), 4 740 μg×h/mL (da 13 a 17 anni), 8 864 μg×h/mL (adulti)).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Gli studi preclinici indicano che il ferro rilasciato da carbossimaltosio ferrico attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte in quantità limitate e controllate. Negli studi di tossicità riproduttiva su conigli con abbondanti livelli di ferro, carbossimaltosio ferrico è stato associato ad anomalie scheletriche minori nel feto. In uno studio di fertilità nei ratti, non sono stati registrati effetti sulla fertilità, né nei maschi, né nelle femmine. Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di carbossimaltosio ferrico. Non è stata osservata evidenza di potenziale allergico o immunotossico. Un test in vivo controllato ha dimostrato l’assenza di reattività crociata di carbossimaltosio ferrico con anticorpi anti-destrano. Non è stata osservata irritazione locale o intolleranza dopo la somministrazione endovenosa.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Non è nota la compatibilità del medicinale con contenitori diversi da polietilene e vetro.

6.3 Periodo di validità

Periodo di validità del medicinale come confezionato per la vendita: 2 anni Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore: Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Periodo di validità dopo diluzione con una soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V: La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata fino a 24 ore a 15-25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni della conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 15-25 °C, a meno che la diluzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione o la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Vetidumor è fornito come: - 2 mL di dispersione contenente 100 mg di ferro. Flaconcino in vetro (di tipo I) con tappo (in gomma bromobutilica) e cappuccio con sigillo in alluminio con copertura di plastica verde. Disponibile in confezioni da 5 flaconcini. - 10 mL di dispersione contenente 500 mg di ferro. Flaconcino in vetro (di tipo I) con tappo (in gomma bromobutilica) e cappuccio con sigillo in alluminio con copertura di plastica viola. Disponibile in confezioni da 1 flaconcino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima dell’uso, ispezionare visivamente i flaconcini per verificare l’eventuale presenza di sedimenti o danneggiamento. Usare solo i flaconcini che contengono una dispersione omogenea e priva di sedimenti.

Ogni flaconcino di Vetidumor è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Vetidumor deve essere miscelato unicamente con soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V. Non devono essere utilizzati altre soluzioni né altri agenti terapeutici per la diluizione endovenosa, a causa della possibilità di precipitazione e/o interazione. Per le istruzioni sulla diluizione, vedere paragrafo 4.2. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Day Zero ehf. Reykjavíkurvegur 62 220 Hafnarfjörður Islanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051089011 - "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 2 ML 051089023 – “50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 10 ML

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

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