VILDAGLIPTIN MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Vildagliptin Mylan 50 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 50 mg di vildagliptin. Eccipiente con effetti noti: Ciascuna compressa contiene 47 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compressa rotonda (circa 8,1 mm di diametro), piatta, da bianca a biancastra, con impresso su un lato “VLD” e liscia sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Vildagliptin è indicato, in aggiunta alla dieta all’esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2: • come monoterapia, in pazienti per i quali la terapia con metformina è inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza; • in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, compresa l’insulina, quando questi medicinali non forniscono un adeguato controllo glicemico (per i dati disponibili sulle diverse associazioni vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Se usato in monoterapia, in associazione a metformina, in associazione ad un tiazolidinedione, in associazione a metformina ed una sulfanilurea, o in associazione con insulina (con o senza metformina), la dose giornaliera raccomandata di vildagliptin è 100 mg, somministrata in una dose da 50 mg al mattino e una dose da 50 mg alla sera. Se usato in duplice terapia in associazione con una sulfanilurea, la dose raccomandata di vildagliptin è 50 mg una volta al giorno, somministrata al mattino. In questa popolazione di pazienti, la somministrazione di vildagliptin 100 mg al giorno non è risultata più efficace di vildagliptin 50 mg una volta al giorno. Quando è utilizzato in associazione con una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose di sulfanilurea più bassa. Non sono raccomandate dosi superiori a 100 mg. Se si dimentica una dose di Vildagliptin Mylan, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno. La sicurezza e l’efficacia di vildagliptin come terapia triplice orale in associazione a metformina e u

tiazolidinedione non sono state stabilite. Informazioni aggiuntive per particolari popolazioni di pazienti Anziani (≥ 65 anni) Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere anche paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento della dose in pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o con nefropatia in stadio terminale (ESRD), la dose raccomandata di Vildagliptin Mylan è 50 mg una volta al giorno (vedere anche paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Vildagliptin Mylan non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti che prima del trattamento hanno valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3x il limite superiore della norma (ULN) (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica L’uso di Vildagliptin Mylan non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni). La sicurezza e l’efficacia di vildagliptin nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere anche paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Uso orale. Vildagliptin Mylan può essere assunto con o senza cibo (vedere anche paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generali Vildagliptin Mylan non è un sostituto dell’insulina nei pazienti insulino-dipendenti. Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Compromissione renale L’esperienza in pazienti in emodialisi con ESRD è limitata. Pertanto, Vildagliptin Mylan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere anche paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Vildagliptin Mylan non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Monitoraggio degli enzimi epatici Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi, i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e i risultati della prova di funzionalità epatica sono ritornati nella norma dopo sospensione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Vildagliptin Mylan si devono effettuare test di funzionalità epatica per conoscere il valore basale del paziente. Durant

il trattamento con questo medicinale, la funzionalità epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento e in seguito periodicamente. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare i risultati e devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalità epatica fino a quando la(le) anormalità ritorna(no) a valori normali. Se l’aumento dei livelli di AST o ALT persiste a 3x ULN o oltre, si raccomanda di sospendere la terapia con Vildagliptin Mylan. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono sospendere il trattamento con Vildagliptin Mylan. Dopo la sospensione del trattamento con Vildagliptin Mylan e la normalizzazione dei parametri LFT, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso. Insufficienza cardiaca Uno studio clinico su vildagliptin, in pazienti appartenenti alle classi funzionali I-III secondo la New York Heart Association (NYHA), ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non era associato a modifiche della funzione del ventricolo sinistro o a peggioramento di un’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) preesistente rispetto al placebo. L’esperienza clinica in pazienti in classe funzionale NYHA III, trattati con vildagliptin, risulta ancora limitata e i risultati non sono conclusivi (vedere paragrafo 5.1). Non c’è esperienza sull’uso di vildagliptin in studi clinici in pazienti con classe funzionale NYHA IV e quindi non è raccomandato l’uso in questi pazienti. Patologie della cute In studi preclinici di tossicologia sono state riportate lesioni cutanee, incluse eruzione cutanea con vescicole ed ulcerazione, alle estremità delle scimmie (vedere paragrafo 5.3). Benché negli studi clinici non si sia osservata un’aumentata incidenza di lesioni della cute, c’è stata una limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute. Inoltre, ci sono state segnalazioni post-marketing di lesioni cutanee bollose ed esfoliative. Pertanto, in conformità alla cura routinaria del paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggio di eventuali patologie della cute, come eruzione cutanea con vescicole ed ulcerazione. Pancreatite acuta L’uso di vildagliptin è stato associato ad un rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta. Nel caso si sospetti pancreatite, Vildagliptin Mylan deve essere sospeso; se la pancreatite acuta è confermata, Vildagliptin Mylan non deve essere ripreso. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite acuta. Ipoglicemia Le sulfaniluree sono note per causare ipoglicemia. I pazienti che ricevono vildagliptin in associazione con una sulfanilurea possono essere a rischio di ipoglicemia. Quindi, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfanilurea. Vildagliptin Mylan contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali. Poiché vildagliptin non è un substrato dell’enzima citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non è probabile l’interazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi. Associazione con pioglitazone, metformina e gliburide I risultati degli studi condotti con questi antidiabetici orali non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti. Digossina (substrato della p-glicoproteina), warfarin (substrato del CYP2C9) Studi clinici condotti con soggetti sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti. Questa evidenza non è stata tuttavia confermata nella popolazione di riferimento. Associazione con amlodipina, ramipril, valsartan o simvastatina Sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Associazione con ACE-inibitori Vi può essere un rischio maggiore di angioedema in pazienti che assumono in concomitanza ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.8). Come per altri antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemico di vildagliptin può essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi, medicinali per la tiroide e simpaticomimetici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati adeguati relativi all’uso di vildagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. A causa della mancanza di dati sugli esseri umani, Vildagliptin Mylan non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se vildagliptin sia escreto nel latte materno. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di vildagliptin nel latte. Vildagliptin Mylan non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati effettuati studi sull’effetto di Vildagliptin Mylan sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti che manifestano capogiro come reazione avversa devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezz

Nel corso di studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di almeno 12 settimane, i dati di sicurezza sono stati ottenuti su un totale di 5 451 pazienti esposti a vildagliptin, alla dose giornaliera di 100 mg (50 mg due volte al giorno). Di questi pazienti, 4 622 hanno ricevuto vildagliptin in monoterapia e 829 hanno ricevuto il placebo. La maggior parte delle reazioni avverse, in questi studi clinici, è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l’interruzione della terapia. Non è stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l’età, l’etnia, la durata dell’esposizione o la dose giornaliera. Nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in concomitanza con sulfonilurea e insulina, è stata segnalata ipoglicemia. Con l’uso di vildagliptin è stato segnalato il rischio di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in studi in doppio-cieco come monoterapia e come terapia di associazione aggiuntiva sono elencate di seguito per ciascuna indicazione, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in monoterapia o come terapia aggiuntiva durante gli studi clinici controllati e nell’uso successivo all’immissione in commercio Classificazione per sistemi e organi reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Nasofaringite Molto comune Infezione delle vie respiratorie superiori Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Non comune Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Cefalea Comune Tremore Comune Patologie dell’occhio Visione offuscata Comune Patologie gastrointestinali Stipsi Comune Nausea Comune Malattia da reflusso gastroesofageo Comune Diarrea Comune Dolore addominale incluso dolore addominale superiore Comune Vomito Comune Flatulenza Non comune Pancreatite Rara Patologie epatobiliari Epatite Non nota* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Comune Eruzione cutanea Comune Prurito Comune Dermatite Comun

Orticaria Non comune Lesioni cutanee esfoliative e bollose, incluso pemfigoide bolloso Non nota* Vasculite cutanea Non nota* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Mialgia Comune Patologie del sistema riproduttivo e del seno Disfunzione erettile Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune Edema periferico Comune Stanchezza Non comune Brividi Non comune Esami diagnostici Prove di funzionalità epatica anornali Non comune Peso aumentato Non comune * sulla base dell’esperienza successiva all’immissione in commercio Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione epatica Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi, i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e la funzionalità epatica è ritornata nella norma dopo la sospensione del trattamento. Dai dati di studi controllati in monoterapia o in terapia di associazione aggiuntiva della durata fino a 24 settimane, l’incidenza degli aumenti di livelli di ALT o AST ≥ 3x ULN (classificato come presente in almeno 2 controlli consecutivi o alla visita finale durante il trattamento) è risultata rispettivamente 0,2%, 0,3% e 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, di natura non progressiva e non associati a colestasi o ittero. Angioedema Sono stati riportati rari casi di angioedema con vildagliptin, con un’incidenza simile al gruppo di controllo. La maggioranza dei casi è stata riportata quando vildagliptin è stato somministrato in associazione ad un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitore). La maggior parte degli eventi è stata di moderata severità e si è risolta nel corso del trattamento con vildagliptin. Ipoglicemia L’ipoglicemia è risultata non comune (0,4%) quando vildagliptin è stato utilizzato come monoterapia in studi comparativi controllati in monoterapia verso un confronto attivo o placebo (0,2%). Non sono stati segnalati casi di ipoglicemia severi o gravi. Quando utilizzato in aggiunta a metformina, l’ipoglicemia si è manifestata nell’1% dei pazienti trattati con vildagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Quando è stato aggiunto pioglitazione, l’ipoglicemia si è manifestata nello 0,6% dei pazienti trattati con vildagliptin e nell’1,9% dei pazienti trattati con placebo. Quando è stata aggiunta sulfonilurea, l’ipoglicemia si è manifestata nell’1,2% dei pazienti trattati con vildagliptin e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Quando sono stati aggiunti sulfonilurea e metformina, l’ipoglicemia si è manifestata nel 5,1% dei pazienti trattati con vildagliptin e nell’1,9% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che hanno assunto vildagliptin in associazione con insulina, l’incidenza dell’ipoglicemia è risultata del 14% per vildagliptin e del 16% per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate. Sintomi Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio sono state desunte da uno studio di tollerabilità a dosi incrementali in soggetti sani, trattati con vildagliptin per 10 giorni. A 400 mg, ci sono stati tre casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria, febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi. A 600 mg, un soggetto ha sviluppato edema ai piedi e alle mani e un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK), aspartato aminotransferasi (AST), proteina Creattiva (CRP) e mioglobina. Altri tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi. Tutti i sintomi e le anormalità di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo la sospensione del medicinale in studio. Trattamento In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto. Vildagliptin non può essere eliminato con emodialisi. Tuttavia, il principale metabolita derivato dall’idrolisi (LAY 151) può essere eliminato con emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC: A10BH02 Vildagliptin appartiene alla classe di farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche ed è un inibitore potente e selettivo della DPP-4. Meccanismo d’azione La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e completa dell’attività della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Effetti farmacodinamici Aumentando i livelli endogeni delle incretine, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, con un miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il trattamento con 50-100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalità delle cellule beta, incluso HOMA-β (Homeostasis Model Assessment – β), il rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di responsività delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. In soggetti non diabetici (glicemia normale), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina, né riduce i livelli di glucosio. Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di glucagone più adeguata ai quantitativi di glucosio. L’aumento del rapporto insulina/glucagone nell’iperglicemia, causata da un aumento dei livelli dell’incretina, provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia. Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto degli aumentati livelli di GLP-1 che rallentano lo svuotamento gastrico. Efficacia e sicurezza clinic

Più di 15 000 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a studi clinici in doppio-cieco controllati vs placebo - o attivo - con una durata di trattamento fino a più di 2 anni. In questi studi, vildagliptin è stato somministrato a più di 9 000 pazienti a dosi giornaliere di 50 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno. Più di 5 000 pazienti maschi e più di 4 000 femmine hanno ricevuto vildagliptin 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno. Più di 1 900 pazienti, che hanno ricevuto vildagliptin 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno, avevano un’età ≥ 65 anni. In questi studi, vildagliptin è stato somministrato in monoterapia a pazienti con diabete di tipo 2 mai trattati con farmaci, o in associazione in pazienti non adeguatamente controllati con altri medicinali antidiabetici. Complessivamente, vildagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia o quando usato in associazione con metformina, una sulfanilurea e un tiazolidinedione, come risulta dalle riduzioni clinicamente rilevanti dell’HbA1c rispetto al basale all’endpoint dello studio (vedere Tabella 8). Negli studi clinici, l’entità delle riduzioni di HbA1c con vildagliptin è risultata maggiore nei pazienti con valori basali di HbA1c più elevati. In uno studio controllato in doppio-cieco di 52 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) ha ridotto l’HbA1c basale del -1% in confronto al -1,6% ottenuto con metformina (titolata a 2 g/die). Non è stata ottenuta una non-inferiorità statistica. I pazienti trattati con vildagliptin hanno riportato incidenze significativamente minori di reazioni avverse gastrointestinali, rispetto a quelli trattati con metformina. In uno studio controllato in doppio-cieco di 24 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso rosiglitazone (8 mg una volta al giorno). In pazienti con HbA1c basale media di 8,7% le riduzioni medie sono state -1,20% con vildagliptin e -1,48% con rosiglitazone. I pazienti che hanno ricevuto rosiglitazone hanno manifestato un aumento medio di peso (+1,6 kg), mentre quelli che hanno ricevuto vildagliptin non hanno manifestato incremento di peso (-0,3 kg). L’incidenza di edema periferico è risultata più bassa nel gruppo trattato con vildagliptin, rispetto al gruppo trattato con rosiglitazone (2,1% verso 4,1%, rispettivamente). In uno studio clinico della durata di 2 anni, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso gliclazide (fino a 320 mg/die). Dopo due anni, la riduzione media di HbA1c è stata -0,5% per vildagliptin e -0,6% per glicazide, rispetto a un valore basale medio di HbA1c di 8,6%. Non è stata raggiunta la non-inferiorità statistica. Vildagliptin è stato associato a meno eventi ipoglicemici (0,7%) rispetto a glicazide (1,7%). In uno studio clinico di 24 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso pioglitazone (30 mg una volta al giorno) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina (dose media giornaliera: 2020 mg). Rispetto all’HbA1c basale di 8,4%, le riduzioni medie sono state -0,9% con vildagliptin in associazione con metformina e -1,0% con pioglitazone in associazione con metformina. Nei pazienti che ricevevano pioglitazone in associazione con metformina è stato osservato un incremento medio di peso di +1,9 kg, rispetto a +0,3 kg osservato in quelli che ricevevano vildagliptin in associazione con metformina. In uno studio clinico della durata di 2 anni, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso glimepiride (fino a 6 mg/die – dose media a 2 anni: 4,6 mg) in pazienti trattati con metformina (dose media giornaliera: 1894 mg). Dopo 1 anno, le riduzioni medie di HbA1c sono state -0,4% con vildagliptin in associazione con metformina e -0,5% con glimepiride in associazione con metformina, rispetto a un valore basale medio di HbA1c di 7,3%. La modifica di peso corporeo è stata -0,2 kg con vildagliptin rispetto a +1,6 kg con glimepiride. L’incidenza di ipoglicemia è stata significativamente inferiore nel gruppo vildagliptin (1,7%) rispetto al gruppo glimepiride (16,2%). All’endpoint dello studio (2 anni), in entrambi i gruppi di trattamento, l’HbA1c è risultata simile ai valori basali e sono state mantenute le modifiche di peso corporeo e le differenze di ipoglicemia. In uno studio della durata di 52 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso gliclazide (dose media giornaliera: 229,5 mg) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina (dose basale di metformina 1928 mg/die). Dopo 1 anno, le riduzioni medie di HbA1c sono state -0,81% co

vildagliptin in associazione con metformina (HbA1c basale medio 8,4%) e -0,85% con gliclazide in associazione con metformina (HbA1c basale medio 8,5%); è stata raggiunta la non-inferiorità statistica (95% IC: -0,11 – 0,20). La variazione di peso corporeo è stata pari a +0,1 kg con vildagliptin rispetto ad un aumento di peso di +1,4 kg con gliclazide. In uno studio della durata di 24 settimane è stata valutata l’efficacia della combinazione fissa di vildagliptin e metformina (titolata gradualmente ad una dose di 50 mg/500 mg due volte al giorno o 50 mg/1000 mg due volte al giorno) come terapia iniziale in pazienti non precedentemente trattati. L’HbA1c è stata ridotta del -1,82% con vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg due volte al giorno, del -1,61% con vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg due volte al giorno, del -1,36% con metformina 1000 mg due volte al giorno e del -1,09% con vildagliptin 50 mg due volte al giorno, partendo da un valore di HbA1c basale medio di 8,6%. La riduzione di HbA1c osservata nei pazienti con un basale ≥10,0% è stata più importante. È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, per valutare l’effetto del trattamento di vildagliptin 50 mg una volta al giorno rispetto al placebo, in 515 pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale di grado moderato (N=294) o di grado severo (N=221). Rispettivamente il 68,8% e l’80,5% dei pazienti con compromissione renale di grado moderato e severo erano stati trattati con insulina (dose media giornaliera di 56 unità e di 51,6 unità, rispettivamente) al basale. In pazienti con compromissione renale di grado moderato, vildagliptin ha diminuito significativamente l’HbA1c rispetto al placebo (differenza di -0,53%), partendo da un basale medio del 7,9%. In pazienti con compromissione renale di grado severo, vildagliptin ha diminuito significativamente l’HbA1c rispetto al placebo (differenza di -0,56%), partendo da un basale medio del 7,7%. Uno studio di 24 settimane, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo è stato condotto su 318 pazienti per valutare l’efficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in associazione con metformina (≥1500 mg al giorno) e glimepiride (≥4 mg al giorno). Vildagliptin in associazione con metformina e glimepiride ha diminuito significativamente HbA1c rispetto a placebo. La riduzione media di HbA1c, aggiustata rispetto a placebo, da un valore basale medio di 8,8% è stata pari a -0,76%. Uno studio di 24 settimane, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo è stato condotto su 449 pazienti per valutare l’efficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in associazione con una dose stabile di insulina basale o premiscelata (dose media giornaliera 41 unità), con l’uso concomitante di metformina (N=276) o senza metformina concomitante (N=173). Vildagliptin, in associazione con insulina, ha diminuito significativamente HbA1c rispetto a placebo. Nella popolazione generale, la riduzione media di HbA1c, aggiustata rispetto a placebo, da un valore medio basale di HbA1c di 8,8% è stata pari a -0,72%. Nei sottogruppi trattati con insulina, con o senza metformina concomitante, la riduzione media di HbA1c, aggiustata rispetto a placebo, è stata rispettivamente di -0,63% e -0,84%. L’incidenza di ipoglicemia nella popolazione generale è stata rispettivamente di 8,4% e 7,2% nei gruppi vildagliptin e placebo. I pazienti riceventi vildagliptin non hanno manifestato aumento di peso (+0,2 kg), mentre i pazienti riceventi placebo hanno manifestato riduzione di peso (-0,7 kg). In un altro studio di 24 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 più avanzato, non adeguatamente controllati con insulina (a breve e più lunga durata di azione, dose media di insulina di 80 UI/die), la riduzione media di HbA1c, quando vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato aggiunto ad insulina, è stata statisticamente e significativamente maggiore che con placebo+insulina (0,5% vs. 0,2%). L’incidenza di ipoglicemia è stata più bassa nel gruppo vildagliptin rispetto al gruppo placebo (22,9% vs. 29,6%). Uno studio a 52 settimane, multicentrico, randomizzato in doppio cieco è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale NYHA I-III), per valutare l’effetto di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=128) rispetto al placebo (N=126) sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Vildagliptin non è associato ad una modifica della funzione ventricolare sinistra o a peggioramento di una preesistente ICC. Gli eventi cardiovascolari aggiudicati risultavano complessivamente bilanciati. In pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III, trattati con vildagliptin, vi è stato un numero maggiore di eventi cardiaci rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tuttavia, vi erano sbilanciamenti nel rischio cardiovascolare basale a favore del placebo e il numero di eventi risultava basso, precludendo conclusioni definitive. Vildagliptin ha ridotto significativamente l’HbA1

rispetto al placebo (differenza del 0,6%) da un valore medio basale di 7,8% alla settimana 16. Nel sottogruppo NYHA classe III, la diminuzione di HbA1c risultava minore rispetto al placebo (differenza 0,3%), ma questa conclusione è limitata per il ridotto numero di pazienti (N=44). L’incidenza di ipoglicemia nella popolazione complessiva era 4,7% e 5,6%, rispettivamente nei gruppi vildagliptin e placebo. In pazienti con diabete di tipo 2 è stato condotto uno studio (VERIFY) della durata di 5 anni, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco per valutare l’effetto di una terapia precoce di associazione di vildagliptin con metformina (N = 998) contro la terapia standard costituita dalla monoterapia iniziale con metformina seguita dall’associazione con vildagliptin (gruppo di trattamento sequenziale) (N = 1 003) in pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi. Il regime di associazione di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (b.i.d.) più metformina è risultato in una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio relativo per il “tempo alla conferma di fallimento del trattamento iniziale” (valore di HbA1c ≥7%) rispetto alla monoterapia con metformina nel trattamento di pazienti di nuova diagnosi (pazienti naïve) con diabete di tipo 2nel corso dei 5 anni di durata dello studio (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). L’incidenza di fallimento del trattamento iniziale (valore di HbA1c ≥7%) è stata di 429 pazienti (43,6%) nel gruppo di trattamento con l’associazione e 614 pazienti (62,1%) nel gruppo con trattamento sequenziale. Rischio cardiovascolare È stata eseguita una meta-analisi di 37 studi clinici di fase III e IV, in monoterapia o in terapia di associazione di durata superiore a 2 anni (esposizione media di 50 settimane per vildagliptin e di 49 settimane per i farmaci di confronto), su eventi cardiovascolari aggiudicati in modo indipendente e prospettico. Questa analisi ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non era associato con un aumento di rischio cardiovascolare rispetto ai confronti. L’endpoint composito degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) aggiudicati che includevano infarto miocardico acuto, ictus o morte cardiovascolare è risultato simile per vildagliptin rispetto alla combinazione di farmaci di confronto attivi e placebo [rapporto di rischio Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (95% IC 0,61-1,11)]. Un MACE si è verificato in 83 su 9.599 (0,86%) pazienti trattati con vildagliptin e in 85 su 7.102 (1,20%) pazienti trattati con il farmaco di confronto. La valutazione di ogni singolo componente dell’endpoint composito MACE non ha mostrato un aumento del rischio (valore sovrapponibile di MH RR). Eventi confermati di insufficienza cardiaca, definiti come insufficienza cardiaca che richiede ospedalizzazione o insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, sono stati riportati in 41 pazienti (0,43%) trattati con vildagliptin ed in 32 pazienti (0,45%) trattati con i farmaci di confronto, con un M-H RR di 1,08% (95% CI 0,68-1,70). Tabella 2 Principali risultati di efficacia di vildagliptin in studi controllati verso placebo in monoterapia e in studi in terapia di associazione aggiuntiva (efficacia primaria nella popolazione ITT - intention to treat) Studi controllati verso placebo in monoterapia Valore medio dell’HbA1c basale (%) Variazione media dell’HbA1c (%) dal basale alla settimana 24 Variazione media dell’HbA1c (%) alla settimana 24 corretta rispetto a placebo (95%IC) Studio 2301: Vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=90) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1) Studio 2384: Vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4) * p< 0,05 per il confronto verso placebo Studi di associazione / Add-on Vildagliptin 50 mg due volte al giorno + metformina (N=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8) Vildagliptin 50 mg al giorno + glimepiride (N=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4) Vildagliptin 50 mg due volte al giorno + pioglitazone (N=136) 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4) Vildagliptin 50 mg due volte al giorno + metformina+glimepiride (N=152) 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)

* p< 0,05 per il confronto verso placebo + farmaco di confronto Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con vildagliptin in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore. Il cibo ritarda lievemente il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco a 2,5 ore, ma non altera l’esposizione complessiva (AUC). La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una Cmax ridotta (19%). L’entità della variazione non è tuttavia clinicamente significativa, cosicché vildagliptin può essere assunto indipendentemente dal cibo. La biodisponibilità assoluta è dell’85%. Distribuzione Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche è basso (9,3%) e vildagliptin si distribuisce equamente tra plasma e globuli rossi. In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo steady state (Vss) è di 71 litri, suggerendo una distribuzione extravascolare. Biotrasformazione Nell’uomo, il metabolismo è la principale via di eliminazione per vildagliptin e ammonta al 69% della dose. Il principale metabolita (LAY 151) è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto di idrolisi del gruppo ciano, pari al 57% della dose, seguito dal glucuronide (BQS867) e dai prodotti di idrolisi dell’amide (4% della dose). I dati in vitro su microsomi renali umani suggeriscono che il rene potrebbe essere uno degli organi che contribuisce maggiormente all’idrolisi del vildagliptin nel suo principale metabolita inattivo, il LAY 151. La DPP-4 contribuisce parzialmente all’idrolisi di vildagliptin, in base ad uno studio in vivo condotto usando ratti privi di DPP-4. Vildagliptin non viene metabolizzato in misura quantificabile dagli enzimi del CYP 450. Di conseguenza, non si prevede che la clearance metabolica di vildagliptin sia influenzata dalla somministrazione contemporanea di medicinali inibitori e/o induttori del CYP 450. Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce/induce gli enzimi del CYP 450. Non è pertanto probabile che vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5, se somministrati contemporaneamente. Eliminazione Dopo somministrazione orale di [14 C] vildagliptin, circa l’85% della dose è escreta nell’urina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci. Dopo somministrazione per via orale, l’escrezione renale di vildagliptin immodificato ammonta al 23% della dose. In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa, le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di 41 e 13 l/ora. Dopo somministrazione per via endovenosa, l’emivita media di eliminazione è di circa 2 ore. Dopo somministrazione per via orale, l’emivita di eliminazione è di circa 3 ore. Linearità/Non-linearità Nell’ambito delle dosi terapeutiche, la Cmax e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di vildagliptin aumentano in modo pressoché proporzionale alla dose. Caratteristiche in gruppi specifici di pazient

Sesso Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile entro un’ampia gamma di età e di indice di massa corporea (BMI). L’inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è influenzata dal sesso. Anziani In soggetti sani anziani (≥ 70 anni), l’esposizione complessiva di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) è aumentata del 32%, con un aumento del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani giovani (18-40 anni). Queste variazioni non sono comunque considerate clinicamente rilevanti. L’inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è influenzata dall’età. Compromissione epatica L’effetto della funzionalità epatica compromessa sulla farmacocinetica di vildagliptin è stato studiato in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, in base al punteggio di Child-Pugh (nell’intervallo da 6 per lieve a 12 per grave), in confronto a soggetti sani. In pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’esposizione a vildagliptin dopo una dose singola è diminuita (rispettivamente del 20% e 8%), mentre per i pazienti con insufficienza epatica grave, l’esposizione a vildagliptin è aumentata del 22%. La massima variazione (riduzione o aumento) dell’esposizione a vildagliptin è ~30%, valore che non è considerato clinicamente rilevante. Non c’è stata correlazione tra la gravità della malattia epatica e le variazioni dell’esposizione a vildagliptin. Compromissione renale Uno studio in aperto, a dose multipla è stato condotto per valutare la farmacocinetica della dose terapeutica minore di vildagliptin (50 mg una volta al giorno) in pazienti con vari gradi di danno renale cronico definito dalla clearance della creatinina (lieve: da 50 a < 80 ml/min, moderata: da 30 a < 50 ml/min e severa: < 30 ml/min) rispetto a normali soggetti sani di controllo. Rispetto a normali soggetti sani, in pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato e grave, l’AUC di vildagliptin è aumentata in media rispettivamente di 1,4, 1,7 e 2 volte. In pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato e grave, l’AUC dei metaboliti LAY 151 e BQS867 è aumentata in media rispettivamente di circa 1,5, 3 e 7 volte. Dati limitati di pazienti con nefropatia in stadio terminale (ESRD) indicano che l’esposizione a vildagliptin è simile a quella in pazienti con compromissione renale di grado severo. Le concentrazioni di LAY 151 sono state approssimativamente 2-3 volte più elevate che nei pazienti con compromissione renale di grado severo. Vildagliptin è stato rimosso attraverso l’emodialisi in misura limitata (3% nel corso di una seduta di emodialisi di 3-4 ore iniziata 4 ore dopo l’assunzione della dose). Gruppi etnici Dati limitati suggeriscono che la razza non abbia un’influenza importante sulla farmacocinetica di vildagliptin.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione dell’impulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/kg (7 volte l’esposizione nell'uomo in base alla Cmax). Nei ratti e nei topi è stato osservato un accumulo di macrofagi alveolari schiumosi nei polmoni. La dose senza effetto è stata 25 mg/kg (5 volte l’esposizione nell'uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/kg (142 volte l’esposizione nell'uomo) nei topi. Nei cani sono stati osservati sintomi gastrointestinali, in particolare feci molli, feci mucoidi, diarrea e, a dosi più alte, sangue nelle feci. Non è stato stabilito un livello senza effetto. Negli studi convenzionali di genotossicità in vitro e in vivo vildagliptin non si è rivelato mutageno.

Nei ratti, uno studio di fertilità e sviluppo embrionale iniziale non ha evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilità, delle capacità riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale. La tossicità embrio-fetale è stata valutata nei ratti e nei conigli. Nei ratti, è stato osservato un aumento dell’incidenza di costole fluttuanti in associazione ad una riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di 75 mg/kg (10 volte l’esposizione nell'uomo). Nei conigli, una riduzione del peso fetale e modifiche dello scheletro, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono state osservate solo in presenza di grave tossicità materna, con una dose senza effetto di 50 mg/kg (9 volte l’esposizione nell'uomo). Uno studio sullo sviluppo pree postnatale è stato eseguito su ratti. Sono stati osservati effetti solo in associazione a tossicità materna a dosi ≥ 150 mg/kg e comprendenti una transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attività motoria nella generazione F1. È stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di due anni con dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 200 volte l’esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata). Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza di tumori attribuibile a vildagliptin. Un altro studio di carcinogenesi a 2 anni è stato condotto in topi con dosi orali fino a 1.000 mg/kg. È stato osservato un aumento dell’incidenza di adenocarcinomi mammari ed emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/kg (59 volte l’esposizione nell'uomo) e 100 mg/kg (16 volte l’esposizione nell'uomo). L’aumento dell’incidenza di questi tumori nei topi è stato considerato non rappresentativo di un significativo rischio per l’uomo, in base alla mancanza di genotossicità di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di tumori in una sola specie e all’elevato rapporto di esposizione sistemica alla quale sono stati osservati i tumori. In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono state riportate lesioni cutanee a dosi ≥ 5 mg/kg/die. Le lesioni erano costantemente localizzate alle estremità (mani, piedi, orecchie e coda). Alla dose di 5 mg/kg/die (approssimativamente equivalente all’AUC nell'uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole. Queste sono regredite pur continuando il trattamento e non sono state associate ad anomalie istopatologiche. A dosi ≥ 20 mg/kg/die (circa 3 volte l’AUC nell'uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni ed esfoliazioni della cute, croste e piaghe alla coda, con variazioni istopatologiche correlate. A dosi ≥ 80 mg/kg/die sono state osservate lesioni necrotiche della coda. Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/kg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio/alluminio Confezioni contenenti 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 o 336 compresse Confezioni multiple contenenti 336 (3 scatole da 112) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A. via Vittor Pisani 20 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 febbraio 2002 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Ottobre 2023