VINCRISTINA PFIZER ITALIA

1. Denominazione del medicinale

VINCRISTINA Pfizer Italia 1mg/ml soluzione iniettabile per uso endovenoso

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino da 1 ml contiene 1 mg di vincristina solfato Ogni flaconcino da 2 ml contiene 2 mg di vincristina solfato Eccipiente con effetti noti: sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile esclusivamente per uso endovenoso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

In associazione ad altri agenti chemioterapici la vincristina solfato è indicata per il trattamento della leucemia acuta e dei linfomi maligni, tra i quali il morbo di Hodgkin, il linfosarcoma e il reticolosarcoma.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione deve essere effettuata esclusivamente per via endovenosa (ev), in genere ad intervalli settimanali e da personale esperto nella somministrazione di vincristina solfato. La somministrazione intratecale della vincristina solfato solitamente provoca la morte del paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). VINCRISTINA Pfizer Italia viene somministrata seguendo differenti schemi posologici ed in combinazione con vari altri farmaci. Poiché il range fra i livelli terapeutici e quelli tossici è ristretto e la risposta è variabile, il dosaggio deve sempre essere attentamente adattato alle esigenze individuali del paziente. Estrema cautela deve essere applicata nel calcolare e somministrare la dose di vincristina solfato poichè un sovradosaggio può avere effetti gravi o fatali (vedere paragrafo 4.9). La dose calcolata di vincristina solfato in soluzione iniettabile deve essere somministrata SOLO in una vena o per iniezione endovenosa in bolo (ev push) o per infusione endovenosa (ev), secondo il protocollo di trattamento, e sotto costante monitoraggio dei segni di stravaso. Iniezione endovenosa in bolo (ev push)

L'iniezione diretta in vena (ev push) o in un catetere/ago può essere completata in circa un minuto. Infusione endovenosa L'iniezione di vincristina solfato diluita può essere infusa tramite un contenitore di plastica flessibile (ad es.: sacca per infusione) o nel deflussore di un'infusione endovenosa in corso di normale soluzione salina o glucosata, secondo quanto più adatto al paziente (vedere paragrafo 6.2). Si raccomanda di somministrare la soluzione in 5-10 minuti dopo la diluizione in una sacca per infusione da 50 ml (50 ml di cloruro di sodio o altro diluente compatibile). Dopo la somministrazione, la vena deve essere sciacquata accuratamente. Si deve prestare attenzione per evitare lo stravaso che può causare ulcerazioni locali. Nel bambino: la dose normale di vincristina solfato è di 1,5 - 2,0 mg/m2 di superficie corporea. Nei bambini di peso corporeo inferiore a 10 kg, la dose è di 0,05 mg/kg/settimana. Nell'adulto: la dose normale di vincristina solfato è di 0,4 - 1,4 mg/m2 di superficie corporea. Nell’anziano: uso come nell’adulto. Casi in cui è necessario modificare lo schema posologico: Pazienti con: ostruzione biliare; neuropatie pre-esistenti; disfunzioni epatiche. Nei pazienti con valori di bilirubina diretta superiore a 3 mg/100 ml, la dose di vincristina solfato deve essere immediatamente ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.4). Prima dell'iniezione, controllare la posizione dell'ago. Se si evidenziasse gonfiore o si verificasse lo stravaso del farmaco, sospendere l'iniezione/infusione e somministrare la dose rimanente in un'altra zona e adottare adeguate terapie locali (infiltrazione con jaluronidasi o applicazione di impacchi caldi) per ridurre sia il danno ai tessuti che il rischio di cellulite. Quando impiegata in combinazione con la L-asparaginasi, la vincristina solfato deve essere somministrata 12-24 ore prima dell'enzima, al fine di ridurre la tossicità. La vincristina solfato non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea o intratecale. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E L'USO Come per tutti gli altri agenti antineoplastici, VINCRISTINA Pfizer Italia deve essere maneggiata da personale addestrato, in un'area appositamente designata (preferibilmente in una cappa a flusso laminare adeguata a trattare composti citotossici). Il personale dovrà indossare maschera e guanti di protezione e in caso di contatto accidentale della soluzione con pelle o mucose, l'area interessata deve essere immediatamente lavata con abbondante acqua e sapone. Si raccomanda che farmaci citotossici, quali la vincristina solfato, non vengano maneggiati da personale femminile in stato di gravidanza. Si raccomanda l'uso di siringhe Luer-Lock. E' preferibile utilizzare aghi a foro largo per minimizzare la pressione e la possibile formazione di gas. Al fine di ridurre il rischio di errori fatali di medicazione dovuti ad una via di somministrazione errata, è fortemente raccomandato di diluire la vincristina solfato in un contenitore di plastica flessibile piuttosto che in una siringa. La minibag deve essere etichettata in modo ben visibile come di seguito indicato "SOLO PER USO ENDOVENOSO - FATALE SE SOMMINISTRATO PER ALTRE VIE" (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Le siringhe contenenti vincristina solfato devono essere etichettate, con la dicitura “SOLO PER USO ENDOVENOSO - FATALE SE SOMMINISTRATO PER ALTRE VIE”. Le siringhe preparate estemporaneamente, contenenti vincristina solfato devono essere confezionate in un involucro etichettato, che riporta la dicitura “Non rimuovere l’involucro fino al momento dell'iniezione. SOLO PER USO ENDOVENOSO - FATALE SE SOMMINISTRATO PER ALTRE VIE”. Gli oggetti utilizzati per la preparazione di soluzioni di VINCRISTINA Pfizer Italia o adibiti alla raccolta di rifiuti organici, devono essere eliminati in sacchetti di politene con doppia chiusura ed inceneriti a 1.100° C. Procedura da seguire in caso di versamento della soluzione In caso di versamento della soluzione, è necessario limitare l'accesso nell'area interessata. Il personale dovrà indossare due paia di guanti (gomma latex), una maschera respiratoria, un camice di protezione ed occhiali di sicurezza. Limitare lo spargimento della soluzione rovesciata utilizzando materiale assorbente, ad esempio carta, segatura o ghiaia assorbente (per animali). E' possibile utilizzare anche una soluzione di sodio idrato al 5%. Il materiale assorbente utilizzato ed eventuali altri scarti devono essere raccolti, messi in contenitori di plastica, sigillati ed etichettati in maniera appropriata. I rifiuti citotossici devono essere considerati pericolosi o tossici e muniti di etichetta riportante in modo chiaro la seguente dicitura: "RIFIUTI CITOTOSSICI DA INCENERIRE A 1.100° C". I rifiuti devono essere inceneriti a 1.100° C per almeno 1 secondo. Ripulire l'area dove si è verificato il versamento con abbondante acqua.

4.3 Controindicazioni

1. VINCRISTINA Pfizer Italia è controindicata nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo, agli alcaloidi della Vinca e/o al mannitolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; 2. Pazienti affetti dalla forma demielinizzante della sindrome di Charcot-Marie-Tooth non devono essere trattati con la vincristina solfato; 3. La vincristina solfato non deve essere somministrata a pazienti che ricevono radioterapia che includa l'area epatica; 4. Gravidanza e allattamento con latte materno; 5. Infezioni batteriche in atto; 6. La somministrazione intratecale della vincristina solfato solitamente provoca la morte del paziente (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

SOMMINISTRAZIONE: deve essere effettuata esclusivamente per via endovenosa (vedere paragrafo 4.2). La vincristina solfato non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea o intratecale. La somministrazione intratecale della vincristina solfato solitamente provoca la morte del paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Trattamento di emergenza per accidentale somministrazione intratecale. In questi casi, l'immediata rimozione del liquido cefalorachidiano ed il lavaggio con soluzione di Ringer Lattato o con altre soluzioni non sono state sufficienti a prevenire la paralisi ascendente ed il decesso del paziente.

In un singolo caso, verificatosi in un paziente adulto, si è potuta arrestare la progressione della paralisi ed ottenere un qualche ripristino della funzione motoria, eseguendo immediatamente dopo l'accidentale somministrazione intratecale il seguente trattamento: 1. Rimozione della maggior quantità possibile del liquido cefalorachidiano. 2. Lavaggio dello spazio subaracnoideo con 150 ml/h di soluzione Ringer Lattato per infusione continua tramite catetere collocato nel ventricolo cerebrale laterale. Il liquido è stato rimosso per via lombare. Il lavaggio è stato continuato in attesa di poter disporre di plasma fresco congelato. 3. Infusione di 75 ml/h di una soluzione Ringer Lattato contenente 25 ml di plasma fresco per 1 L, tramite catetere posizionato nel ventricolo cerebrale laterale e rimozione per via lombare; la velocità di infusione viene aggiustata in modo da mantenere il livello delle proteine nel liquido cefalorachidiano sui 150 mg/dl. 4. Somministrazione di 10 g di acido glutammico per via endovenosa per 24 ore seguita da 500 mg tre volte al giorno per os per 1 mese. Il ruolo dell'acido glutammico in questo trattamento è incerto e può non essere essenziale. La vincristina solfato è molto irritante e può causare gravi reazioni a seguito di stravaso del farmaco. Se ciò si verificasse, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e la parte rimanente del farmaco deve essere iniettata in un'altra vena. Una infiltrazione locale con jaluronidasi e l'applicazione di impacchi caldi nella zona del versamento possono favorire il riassorbimento del farmaco e minimizzare il danno ai tessuti. Benché a seguito di terapia con la vincristina solfato la leucopenia sia poco probabile, sia il paziente che il medico devono attentamente controllare che non insorgano segni di complicazioni infettive. In caso si verifichino tali complicazioni, è necessario riconsiderare la situazione prima di somministrare ulteriori dosi di vincristina solfato. Carcinogenicità, Mutagenicità ed Effetti sulla fertilità: prove di laboratorio condotte "in vivo" ed "in vitro" non hanno dimostrato in modo definitivo il potere mutageno della vincristina solfato. Nell'uomo non sono stati condotti studi per verificare gli effetti sulla fertilità, a seguito dell'impiego di vincristina solfato come singolo farmaco per il trattamento di patologie maligne. Evidenze cliniche indicano che in pazienti di entrambi i sessi in età postpuberale sottoposti a trattamenti polichemioterapici, comprendenti la vincristina solfato, si possono manifestare azoospermia e amenorrea. In alcuni pazienti, ma non in tutti, tali eventi regrediscono molti mesi dopo il completamento della terapia chemioterapica. Quando lo stesso trattamento è effettuato in pazienti in età prepuberale, è molto meno probabile che l'azoospermia e l'amenorrea siano di tipo permanente. I pazienti sottoposti a trattamento chemioterapico con la vincristina solfato in associazione con farmaci antitumorali noti per essere carcinogenici hanno sviluppato tumori secondari maligni. Non è stato stabilito quale sia il ruolo svolto dalla vincristina solfato nel determinare lo sviluppo di tali neoplasie. In uno studio di durata limitata, condotto somministrando la vincristina solfato per via intraperitoneale a ratti e topi, non ci fu evidenza di carcinogenicità. Interazione con antimicotici azolici La somministrazione concomitante di antimicotici azolici con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, tra cui crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e ileo paralitico. Riservare gl

5 antimicotici azolici ai pazienti in trattamento con vincristina che non hanno opzioni alternative di trattamento antimicotico (vedere paragrafo 4.5). Precauzioni di impiego VINCRISTINA Pfizer Italia deve essere somministrata esclusivamente sotto il costante controllo di un medico esperto in terapie con agenti citotossici e solamente nel caso in cui i potenziali benefici del farmaco siano superiori ai possibili rischi. Devono essere disponibili attrezzature adeguate al trattamento di eventuali complicazioni. Nefropatia da acido urico: A seguito di somministrazione di vincristina solfato, sono stati riportati casi di nefropatie acute da acido urico. Neurotossicità: Questo effetto collaterale della vincristina solfato può essere aumentato dall'uso concomitante di altri agenti neurotossici, dalla terapia radiante del midollo spinale, da malattie neurologiche o nei pazienti anziani. La vincristina solfato non oltrepassa in maniera adeguata la barriera ematoencefalica; quindi, nei casi in cui il sistema nervoso centrale è interessato dal processo leucemico, può essere necessario ricorrere ad altri agenti chemioterapici o schemi di terapia alternativi. Disturbi epatici: In caso di alterata funzionalità epatica o di ittero, il dosaggio dovrà essere modificato, poiché la vincristina solfato viene metabolizzata a livello epatico ed escreta nella bile. Disturbi respiratori: Sindrome da sofferenza respiratoria è stata riportata a seguito della somministrazione degli alcaloidi della Vinca, in combinazione con la mitomicina-C. L'insorgenza della dispnea può avvenire da pochi minuti a parecchie ore dopo la somministrazione dell'alcaloide della Vinca e può manifestarsi sino a due settimane dopo l'ultima dose di mitomicina-C. Si può manifestare dispnea progressiva che richiede una terapia a lungo termine. Il trattamento con la vincristina solfato deve essere sospeso. Tossicità ematologica: La granulocitopenia che si manifesta a seguito del trattamento con vincristina solfato è verosimilmente inferiore rispetto a quella osservata con vinblastina e con altri agenti oncolitici. Uno studio sugli effetti indesiderati associati alla soluzione iniettabile di vincristina solfato nei gruppi di tutte le età mostra che solitamente risulta essere dose-limitante la tossicità neuromuscolare, piuttosto che la tossicità sul midollo osseo. Tuttavia, a causa della possibile comparsa di granulocitopenia, sia il medico che il paziente devono prestare attenzione ad eventuali segni di complicanze infettive. Sebbene una granulocitopenia preesistente non rappresenta necessariamente una controindicazione alla somministrazione di vincristina solfato, la comparsa di granulocitopenia durante il trattamento richiede un’attenta valutazione prima della somministrazione della dose successiva. Tumori maligni secondari: I pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia a base di vincristina solfato in combinazione con farmaci antineoplastici aventi un noto potenziale carcinogeno hanno sviluppato tumori maligni secondari. Il ruolo della vincristina solfato nello sviluppo di tali tumori non è stato stabilito. A seguito di somministrazione intraperitoneale nel ratto e nel topo non sono state riscontrate evidenze di carcinogenesi, sebbene questo studio sia stato limitato.

Particolare attenzione deve essere rivolta ai pazienti con anamnesi di patologia ischemica cardiaca. (vedere paragrafo 4.8). Evitare la contaminazione accidentale degli occhi, dato che la vincristina solfato è altamente irritante e può causare ulcerazioni corneali. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Vincristina Pfizer Italia 1 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'allopurinolo può aumentare l'incidenza di depressione del midollo osseo, provocata da agenti citotossici. La neurotossicità della vincristina solfato si può sommare a quella di altri farmaci attivi a livello del sistema nervoso periferico. Poiché i meccanismi delle normali difese dell'organismo possono essere soppressi dal trattamento con la vincristina solfato, l'uso concomitante di vaccini a virus vivo può potenziare la replicazione del virus, può aumentare le reazioni avverse del vaccino e/o può diminuire la risposta anticorpale del paziente al vaccino stesso. Anche la risposta anticorpale del paziente nel sopprimere il vaccino può essere ridotta. L'immunizzazione di tali pazienti deve essere effettuata con estrema precauzione, solo dopo un'accurata valutazione del quadro ematologico e con il consenso del medico che effettua la terapia con la vincristina solfato. L'intervallo di tempo che intercorre tra la sospensione del farmaco che determina l'immunosoppressione e il ripristino della capacità da parte del paziente di rispondere al vaccino, dipende da parecchi fattori e si può stimare che esso vari da 3 mesi a 1 anno. E' stato riportato che la contemporanea somministrazione orale od endovenosa di fenitoina e combinazioni di chemioterapia antineoplastica che includevano la vincristina solfato riducono i livelli plasmatici dell'anticonvulsivante ed aumentano l'attività epilettica. L'aggiustamento del dosaggio deve essere basato sul monitoraggio dei livelli plasmatici. Il contributo della vincristina solfato a questa interazione non è certo. L'interazione può essere determinata da un ridotto assorbimento di fenitoina e da un aumento del tasso del suo metabolismo ed eliminazione. Nei soggetti trattati in combinazione con la mitomicina-C si sono manifestati casi di dispnea e di broncospasmo grave. Queste reazioni possono verificarsi da pochi minuti ad alcune ore dopo la somministrazione di vincristina solfato e fino a due settimane dopo quella della mitomicina-C (vedere paragrafo 4.4). a. Radioterapia: Quando la chemioterapia viene somministrata in combinazione con la radioterapia, l’uso di vincristina solfato deve essere posticipato fino a quando la radioterapia non è stata completata. b. Inibitori/induttori dell’isoenzima CYP 3A4: deve essere esercitata cautela nei pazienti che assumono in concomitanza farmaci in grado di inibire/indurre il citocromo P-450, in modo particolare nell’isoforma CYP 3A4 o nei pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2). Inibitori come il ketoconazolo e gli induttori come l'erba di San Giovanni devono essere somministrati con cautela. La somministrazione concomitante di antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, isavuconazolo e fluconazolo) con vincristina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vincristina, che possono portare a un’insorgenza precoce e/o a un aumento della gravità della neurotossicità ed altri effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, gl

7 antimicotici azolici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono vincristina e devono essere utilizzati solo quando non sono disponibili opzioni alternative di trattamento antimicotico o quando i potenziali benefici superano i rischi della combinazione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali effetti avversi in caso di uso concomitante. Sebbene non sia stato studiato né in vitro né in vivo, il voriconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca inclusa la vincristina solfato e può portare a neurotossicità. Pertanto, si raccomanda di valutare un aggiustamento del dosaggio di vincristina solfato. c. Antipsicotici: Evitare l’uso concomitante di farmaci citotossici e clozapina (aumento del rischio di agranulocitosi). d. Nifedipina: la nifedipina riduce la clearance renale e cellulare della vincristina solfato e può determinare un aumento della tossicità associata alla vincristina solfato (neuropatia, delirio, attacchi epilettici). e. Glicosidi cardiaci: i farmaci citotossici riducono l’assorbimento della digossina in compresse. Si raccomanda che le soluzioni di vincristina solfato siano mantenute ad un pH compreso fra 3,5 e 5,5. Pertanto, la vincristina solfato non deve essere miscelata con nessun altro liquido eccetto che soluzione fisiologica o glucosata. A causa dell'aumentato rischio di mielosoppressione, i fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF), come filgrastim e pegfilgrastim, devono essere somministrati almeno 24 ore dopo la somministrazione di chemioterapia citotossica, che include vincristina solfato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nei pazienti di sesso maschile e nelle pazienti di sesso femminile Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con vincristina solfato. A causa del potenziale di genotossicità, teratogenicità ed embriotossicità, si deve consigliare alle pazienti di sesso femminile in età fertile di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di vincristina solfato. A causa del potenziale di genotossicità, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di vincristina solfato. Gravidanza La vincristina solfato può determinare danno fetale se somministrata a donne in stato di gravidanza, sebbene non ci siano studi adeguati e ben controllati. In diverse specie animali, la vincristina solfato può indurre effetti teratogeni ed embrioletalità con dosi che non sono tossiche per l’animale gravido. Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e per un determinato periodo dopo di esso (vedere “Donne in età fertile/Contraccezione nei pazienti di sesso maschile e nelle pazienti di sesso femminile”) e la somministrazione della vincristina solfato deve essere effettuata solo nei casi in cui i potenziali benefici superino i rischi di tale terapia.

Se la terapia con la vincristina solfato viene effettuata durante la gravidanza, o la paziente rimane gravida durante la terapia, la paziente deve essere avvertita dei potenziali rischi per il feto. Allattamento Non è noto se la vincristina solfato venga escreta nel latte materno. A causa del rischio di reazioni avverse gravi dovute alla vincristina solfato nei bambini che vengono allattati, si deve consigliare alla madre di non allattare durante il trattamento con la vincristina solfato e per 1 mese dopo l’ultima dose di trattamento oppure interrompere il trattamento durante l’allattamento, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre. Fertilità Sulla base di report clinici, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4). Prima del trattamento si raccomanda di informare gli uomini e le donne sulla preservazione della fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono noti effetti sfavorevoli sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, tuttavia, i pazienti in trattamento con chemioterapici devono essere avvisati di evitare la guida di veicoli o l’uso di macchinari durante il trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse che si manifestano nel corso della somministrazione di vincristina solfato sono in genere reversibili e direttamente proporzionali alla dose. Le reazioni avverse segnalate sono elencate nella tabella sotto riportata secondo la classificazione per sistemi e organi e la categoria di frequenza stabilite da MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeniaa , anemia Granulocitopenia, neutropenia febbrile, leucopenia. Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilatticab , angioedemab , rash e edema Patologie endocrine Inappropriata secrezione di ormone antidiureticoc Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatriemia, diminuzione dell’appetito Disidratazione, iperuricemi

Patologie del sistema nervosod Paralisi del nervo peronealee , parestesia Coma Ipostesie, convulsioni frequentemente associate ad ipertensione nell’adulto, nei bambini convulsioni seguite da coma, paralisi, convulsionif , paresi multiple dei nervi cranicig , perdita della sensibilità, areflessia, nevralgia, dolore alle ghiandole salivari, lesione nervosa, nistagmo, atassia, disturbi dell’equilibrio, disturbi della deambulazione, capogiri, cefalea. Dolori neuritici, Difficoltà motorie, Perdita di riflessi tendinei profondi, Paralisi flaccida dei piedi, Manifestazioni a carico dei nervi cranici (tra cui paresi isolate, paralisi della muscolatura). La muscolatura extraoculare e laringea sono i distretti più frequentemente interessati, Dolori mascellari, faringei, della ghiandola parotide, ossei, lombari, degli arti e muscolari Patologie dell’occhio Cecità transitoria, atrofia otticah Patologie dell’orecchio e del labirinto Sorditài , vertigini Patologie cardiache Ischemia cardiaca: Angina pectoris e/o modificazione transitoria del tracciato ECG infarto miocardicoj , coronaropatia

10 a. Se presente all’inizio del trattamento, la trombocitopenia potrebbe effettivamente migliorare prima che si manifesti remissione midollare. b. Segnalata in pazienti trattati con vincristina solfato nell’ambito di una chemioterapia polifarmacologica. c. Manifestatasi con elevata escrezione urinaria di sodio in presenza di iponatriemia, patologia renale o surrenalica, ipotensione e disidratazione. d. Spesso dose limitanti. e. Si manifesta con piede cadente e andatura steppante. f. Frequentemente accompagnate da ipertensione. g. In particolare a carico dei muscoli extraoculari e laringei. h. Accompagnata a cecità. i. Temporanea o permanente. j. Segnalati in correlazione a trattamenti polichemioterapici comprendenti vincristina solfato quando somministrati a pazienti pretrattati con irradiazione mediastinica. k. La stipsi può manifestarsi con ritenzione fecale nel tratto superiore del colon e all’esame obiettivo il retto può risultare vuoto. l. L’ileo paralitico può verificarsi in particolare nei bambini. Tale condizione si dimostrerà reversibile interrompendo temporaneamente la somministrazione di vincristina solfato e intervenendo con un trattamento sintomatico. m. In particolare nei bambini. n. Se possibile, l’assunzione di altri medicinali noti per causare ritenzione urinaria (in particolare nei pazienti anziani) deve essere sospesa nei primi giorni successivi alla somministrazione di vincristina solfato. Patologie vascolari Ipotensione, ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore orofaringeo Sindrome da stress respiratorio acuto, broncospasmo, Dispnea acuta, Dispnea progressiva Patologie gastrointestinali Stipsik , dolore addominale, emesi, nausea Ileo paraliticol , diarrea Perforazione intestinale, necrosi gastrointestinale, ulcerazioni buccali, anoressia, Perdita di peso Patologie epatobiliari Epatopatia venoocclusivam Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Eruzione cutaneab Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, osteoalgia Dolore mascellare Atrofia muscolare, dolore alle estremità, dorsalgia, Dolori faringei, della ghiandola parotide, ossei lombari, degli arti e muscolari, anche gravi, Paralisi flaccida dei piedi, Perdita dei riflessi tendinei profondi Patologie renali e urinarie Ritenzione urinarian Nefropatia da acido urico, poliuria, disuria, atonia vescicale, iperuricemia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre cefalea, reazione nel sito di iniezione Esami diagnostici Calo ponderal

Tra le manifestazioni più comuni vi è l'alopecia; tra quelle più fastidiose vi sono i disturbi neuromuscolari. Somministrando la vincristina solfato in dosi uniche settimanali, le reazioni avverse (leucopenia, dolori neuritici, stitichezza) sono di breve durata (meno di sette giorni) e diminuiscono o scompaiono riducendo la dose. Invece esse tendono ad aumentare somministrando la stessa dose in modo frazionato. Gli altri sintomi (alopecia, perdita della sensibilità, parestesie, difficoltà alla deambulazione, andatura steppante, atassia, perdita dei riflessi tendinei profondi ed atrofie muscolari) possono persistere più a lungo ed eventualmente durare per tutta la terapia, però tendono a scomparire circa sei settimane dopo la sospensione della terapia, ma la disfunzione sensorio-motoria generalizzata può aggravarsi continuando il trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti indesiderati sono correlati alla dose di vincristina solfato. A seguito di dosi di vincristina solfato 10 volte superiori a quelle raccomandate per la terapia, sono stati segnalati decessi di bambini di età inferiore ai 13 anni. Sintomi gravi possono verificarsi per dosaggi di 3-4 mg/m2 . Negli adulti si possono prevedere sintomi gravi dopo una singola dose di 3 o più mg/m2 (vedi "Effetti indesiderati"). Trattamento. Per la terapia di supporto si consiglia di: 1. prevenire gli effetti collaterali da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico riducendo l'assunzione di liquidi o somministrando un diuretico che agisce sull'ansa di Henle o sul tubulo distale; 2. somministrare anticonvulsivanti; 3. prevenire l'ileo paralitico con enteroclisma o lassativi o decompressione del tratto gastroenterico, quando necessario; 4. monitorare il sistema cardiovascolare; 5. controllare giornalmente l'emocromo per stabilire la necessità di trasfusioni. Segnalazioni sporadiche suggeriscono l'utilità dell'acido folinico. La posologia consisterebbe nella somministrazione di 100 mg di acido folinico per endovena ogni 3 ore per 24 ore e quindi ogni 6 ore per almeno 48 ore. Teoricamente, basandosi su dati di farmacocinetica, è prevedibile che i livelli tissutali di vincristina solfato rimangano significativamente elevati per almeno 72 ore. Il trattamento con l'acido folinico non elimina la necessità delle misure di supporto prima menzionate.

Non sono disponibili dati clinici pubblicati sulle conseguenze dell'ingestione orale di vincristina solfato. Qualora questa dovesse verificarsi, lo stomaco dovrebbe essere svuotato ed in seguito dovrebbe essere somministrato, per via orale, carbone attivo ed un lassativo. In considerazione del fatto che solo piccole quantità di farmaco sono riscontrabili nel liquido di dialisi, l'emodialisi non sembra utile nei casi di sovradosaggio.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastico, alcaloide della vinca, codice ATC: L01CA02 L'esatto meccanismo d'azione della vincristina solfato non è ancora stato definito. La vincristina solfato sembra interferire sulla mitosi cellulare, legando o cristallizzando le proteine microtubolari critiche del fuso mitotico, causando così un arresto della divisione delle cellule allo stadio della metafase. La vincristina solfato ha un'azione fase-specifica del ciclo cellulare.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La vincristina solfato deve essere somministrata per iniezione o infusione endovenosa poiché non è attiva per via orale. Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa la vincristina solfato si distribuisce rapidamente nei tessuti corporei, si lega ampiamente alle proteine (75%) e si concentra nelle piastrine. La vincristina solfato attraversa la barriera emato-encefalica in misura molto ridotta. Metabolismo ed escrezione: la vincristina solfato viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. La principale via di escrezione è attraverso la bile e le feci. Circa l'80% della dose somministrata viene escreta nelle feci, mentre il 10 - 12% è riscontrato nelle urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel topo la DL50 della vincristina solfato è di 4,7 mg/Kg per via intraperitoneale e di 3 mg/kg per via endovenosa. Nel ratto, a seguito di somministrazione intraperitoneale, la DL50 è di 1,2 mg/Kg. Studi sulla riproduzione condotti sul topo e sul criceto con somministrazione singola di vincristina solfato per via intraperitoneale rispettivamente al 9° e all'8° giorno di gravidanza, hanno evidenziato un aumento nell'incidenza di feti riassorbiti e di malformazioni nei cuccioli. Come legante classico della tubulina, la modalità principale di azione della vincristina è l’aneugenicità; tuttavia, a dosi più elevate e ad intervalli di somministrazione prolungati l’espressione di clastogenicità non può essere esclusa.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo, sodio idrossido, acido solforico, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non devono essere miscelati altri farmaci nella stessa infusione di vincristina solfato. Soluzioni di vincristina solfato e furosemide determinano una precipitazione immediata. Non sono state riportate altre incompatibilità. Si raccomanda che le soluzioni di vincristina solfato siano mantenute ad un pH compreso fra 3,5 e 5,5. Pertanto, vincristina solfato non deve essere miscelata con nessun altro liquido eccetto che soluzione fisiologica o glucosata.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

VINCRISTINA Pfizer Italia non contiene conservanti o agenti batteriostatici. Perciò i flaconcini devono essere utilizzati una sola volta e eventuali residui di prodotto devono essere eliminati dopo l'uso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (fra +2°C e +8°C) in confezionamento integro. Non congelare. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente di Tipo I con chiusura in bromobutile, priva di lattice, e sigillo in alluminio con parte superiore "flip-off". Ogni flaconcino è confezionato in un involucro di plastica trasparente. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Si raccomanda di non aggiungere liquidi al contenuto del flaconcino prima di aspirarne il quantitativo esatto da somministrare; quindi si consiglia di aspirare con una siringa perfettamente asciutta la dose calcolata accuratamente senza aggiungere liquidi nel tentativo di recuperare eventuali residui del farmaco. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pfizer Italia S.r.l. Via Isonzo, 71 04100 Latina

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

VINCRISTINA Pfizer Italia 1 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO” 1 FLACONCINO DA 1 ML, AIC n. 033329018 VINCRISTINA Pfizer Italia 1 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO” 1 FLACONCINO DA 2ML, AIC n. 033329020

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: luglio 1997

10. Data di revisione del testo