WELLVONE

1. Denominazione del medicinale

Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni 5 ml di sospensione orale contiene 750 mg di atovaquone. Eccipiente con effetto noto Ogni 5 ml di sospensione orale contiene 50,66 mg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione orale Wellvone sospensione orale è un liquido giallo brillante.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Wellvone Sospensione è indicato per: Trattamento dell'episodio acuto di polmonite da Pneumocystis (PCP, causata da Pneumocystis jiroveci formalmente classificata come P carinii) di grado lieve-moderato (rapporto tra tensione alveolare/arteriosa dell'ossigeno [(A-a) DO2]  45 mmHg (6 kPa) e tensione d'ossigeno nel sangue arterioso (PaO2)  60 mmHg (8 kPa) con respirazione ad aria ambientale) in pazienti che siano intolleranti alla terapia con co-trimossazolo (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Va sottolineata al paziente l'importanza di assumere Wellvone a dose piena e a stomaco pieno. L'assunzione insieme al cibo, specialmente cibo ad alto contenuto di grassi, ne incrementa la biodisponibilità da due a tre volte. Per misurare la dose richiesta, deve essere utilizzato il cucchiaio dosatore da 5 ml incluso nella confezione. Posologia negli adulti Polmonite da Pneumocystis: si raccomanda una dose orale giornaliera di 750 mg due volte al giorno (1 dose da 5 ml mattina e sera) somministrati, unitamente al cibo, per 21 giorni. Dosi più alte possono essere più efficaci in alcuni pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L'efficacia clinica in questa categoria di pazienti non é stata studiata.

Anziani Non vi sono stati studi di Wellvone negli anziani (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni della funzionalità renale o epatica Wellvone non è stato studiato specificamente in pazienti affetti da significative alterazioni nella funzionalità epatica o renale (vedere paragrafo 5.2 per la farmacocinetica negli adulti). Nel caso fosse necessario trattare questi pazienti con Wellvone, si raccomanda cautela e la somministrazione deve essere attentamente controllata. Wellvone contiene alcol benzilico (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Wellvone Sospensione è controindicato negli individui con ipersensibilità nota ad atovaquone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La diarrea all'inizio del trattamento è stata vista associarsi a livelli plasmatici significativamente più bassi di atovaquone. Questi erano correlati a loro volta con una maggiore incidenza di insuccessi terapeutici ed un tasso di sopravvivenza minore. Pertanto, per tali pazienti e per quelli che presentano difficoltà nell'assumere Wellvone con il cibo, devono essere prese in considerazione terapie alternative. I pazienti in trattamento concomitante con tetracicline devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di atovaquone ed efavirenz o inibitori della proteasi potenziati deve essere evitata quando è possibile (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di atovaquone e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di metoclopramide non è raccomandato. Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico (vedere paragrafo 4.5). Atovaquone può incrementare i livelli di etoposide e del suo metabolita (vedere paragrafo 4.5). L'efficacia di Wellvone non é stata sottoposta a valutazioni sistematiche: 1) in pazienti in cui si sia osservato un insuccesso di altre terapie per la PCP, compreso cotrimossazolo; 2) nel trattamento degli episodi gravi di PCP [(A-a) DO2 > 45 mmHg (6 kPa)]; 3) nella profilassi della PCP; 4) nei confronti della pentamidina per via endovenosa per il trattamento della PCP. Non vi sono dati disponibili in pazienti immunocompromessi HIV negativi ed affetti da PCP. Non é stata conseguita alcuna esperienza clinica del trattamento di atovaquone nei pazienti anziani. Pertanto, l'impiego nei soggetti anziani deve essere attentamente controllato. I pazienti con malattia polmonare devono essere attentamente valutati al fine di escludere cause di malattia differenti dalla PCP e trattati con ulteriori farmaci appropriati. Wellvone non rappresenta una terapia efficace per altre malattie fungine, batteriche, micobatteriche o virali. Alcool benzilico Wellvone contiene alcol benzilico che può causare reazioni allergiche. L'alcol benzilico è associato al rischio di accumulo nei neonati (fino a 4 settimane) a causa dell'immaturità metabolica. La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avvers

morte nei neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Non deve essere usato per più di una settimana nei bambini piccoli (di età inferiore ai 3 anni) a causa dell'aumento del rischio di accumulo. Deve essere usato con cautela e solo se necessario, specialmente nelle pazienti in gravidanza o in allattamento o nei pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e di tossicità (acidosi metabolica). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ogni 5 ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché l'esperienza é limitata, deve essere posta attenzione nell'associare altri farmaci con Wellvone. La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata dal momento che riduce i livelli delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone rispettivamente di circa il 50% e 34% (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato ad un significativo decremento (circa 50 %) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico. Si è osservato che le concentrazioni di atovaquone sono diminuite fino al 75 % quando somministrato con efavirenz o con inibitori della proteasi potenziati. Tale combinazione deve essere evitata quando è possibile (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con tetracicline è stato associato con diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si è riscontrato che la somministrazione concomitante di atovaquone alle dosi di 45 mg/kg/die per la profilassi di PCP nei bambini (n=9) con leucemia linfoblastica acuta, incrementa le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita etoposide catecolo di una mediana di 8,6% e 28,4 % (rispettivamente confrontata alla somministrazione concomitante di etoposide e sulfametossazolo-trimetoprim). Si deve porre attenzione nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici con Wellvone si sono osservati lievi decrementi delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (media < 3 g/ml) nel caso di somministrazione concomitante di paracetamolo, benzodiazepine, aciclovir, oppiacei, cefalosporine, anti-diarroici e lassativi. Non si conosce la relazione causale fra la variazione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone e la somministrazione dei suddetti farmaci. Gli studi clinici hanno studiato le interazioni di Wellvone compresse con: Zidovudina - zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, dati di farmacocinetica hanno messo in evidenza che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina al suo metabolita glucuronide (l'AUC allo stato stazionario di zidovudina era aumentata del 33 % ed il picco di concentrazione plasmatica del glucuronide era diminuito del 19 %). A dosaggi di zidovudina pari a 500 o 600 mg/die sembra improbabile che un ciclo concomitante di tre settimane di Wellvone, per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili a concentrazioni plasmatiche di zidovudina più elevate. Didanosina (ddI) - ddI non influenza la farmacocinetica di atovaquone come è stato stabilito in uno studio prospettico multidose di interazione fra atovaquone e didanosina. Tuttavia, veniva rilevata una riduzione par

al 24 % dell’area sotto la curva (AUC) per didanosina, probabilmente priva di significato clinico, quando somministrata in concomitanza ad atovaquone. Ciò nonostante, poiché non sono noti i meccanismi di interazione, gli effetti della somministrazione di atovaquone su zidovudina e ddI possono essere maggiori con l’uso della sospensione di atovaquone. Concentrazioni più elevate di atovaquone, possibili con l’uso della sospensione, possono determinare modifiche più ampie dei valori di AUC per zidovudina o ddI rispetto a quelli osservati. I pazienti in trattamento con atovaquone e zidovudina devono essere regolarmente controllati per rilevare gli effetti avversi associati a zidovudina. La somministrazione concomitante di Wellvone e indinavir è risultata in una diminuzione della Cmin di indinavir (23 % diminuzione; 90 % CI 8-35 %) e dell’AUC (9 % diminuzione; 90 % CI 1-18%). Deve essere posta particolare attenzione durante la somministrazione concomitante di indinavir e atovaquone per il potenziale rischio di mancanza di efficacia del trattamento di indinavir. Negli studi clinici con Wellvone i seguenti farmaci non si associavano a modifiche delle concentrazioni plasmatiche, allo stato stazionario, di atovaquone: fluconazolo, clotrimazolo, ketoconazolo, antiacidi, corticosteroidi sistemici, farmaci anti-infiammatori non steroidei, antiemetici (esclusa metoclopramide) ed H2-antagonisti. Atovaquone é altamente legato alle proteine plasmatiche e deve essere posta cautela nel somministrare Wellvone in concomitanza ad altri farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche e con indici terapeutici ristretti. Atovaquone non modifica la farmacocinetica, il metabolismo o l'entità del legame di fenitoina alle proteine plasmatiche in vivo. Non vi sono interazioni a livello di legame con le proteine plasmatiche tra atovaquone e chinina, fenitoina, warfarin, sulfametossazolo, indometacina o diazepam in vitro.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono informazioni circa gli effetti della somministrazione di atovaquone in gravidanza, nella specie umana. Atovaquone non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il beneficio terapeutico per la madre non superi qualsiasi possibile rischio per lo sviluppo del feto. Wellvone contiene alcol benzilico (vedere paragrafo 4.4). Gli studi sull’animale non hanno fornito dati sufficienti ad evidenziare i possibili rischi sulle potenzialità e capacità riproduttive. Allattamento Non é noto se atovaquone sia escreto nel latte materno umano e pertanto l'allattamento al seno non è raccomandato. Wellvone contiene alcol benzilico (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per indagare l'effetto di Wellvone sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma sulla base delle sue caratteristiche farmacologiche non é previsto un effetto dannoso su tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

In pazienti partecipanti a studi clinici con atovaquone si sono spesso verificati effetti indesiderati coerenti con il corso della malattia da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) in stadio avanzato o con la terapia concomitante.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e considerati avere una sospetta relazione causale (almeno possibile) con il trattamento con atovaquone con le seguenti frequenze: La seguente convenzione viene impiegata per le frequenze: molto comune ( 1/10); comune (da  1/100 a <1/10); non comune (da  1/1000 a < 1/100); raro (da  1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iponatriemia Disturbi psichiatrici Comune: insonnia Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: diarrea, vomito Patologie epatobiliari Comune: livelli elevati degli enzimi epatici Disturbi del sistema immunitario Comune: reazione di ipersensibilità incluso angioedema, broncospasmo e costrizione della gola Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: rash, prurito Comune: orticaria Non noto: eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: febbre Esami diagnostici Non comune: livelli elevati di amilasi Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non vi è sufficiente esperienza per prevedere le conseguenze o suggerire specifiche misure di gestione del sovradosaggio di atovaquone. Tuttavia, nei casi riportati di sovradosaggio, gli effetti osservati erano compatibili con gli effetti indesiderati del farmaco. Qualora si verifichi sovradosaggio, il paziente deve essere controllato e deve essere sottoposto a trattamento standard di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiprotozoari; Codice ATC P01AX06 Meccanismo d'azione Atovaquone è un selettivo e potente inibitore della catena di trasporto degli elettroni a livello dei mitocondri eucariotici di una serie di parassiti protozoari e del fungo parassitario P. jiroveci. Il sito d'azione sembra essere il complesso citocromico bc l (complesso III). L'effetto metabolico finale di tale blocco é verosimilmente l’inibizione dell'acido nucleico e della sintesi di ATP. Microbiologia Atovaquone é dotato di una potente attività contro Pneumocystis sp, sia in vitro che in modelli animali, (IC50 0,5-8 g/ml).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Atovaquone é un composto altamente lipofilo con scarsa solubilità in acqua. Esso possiede un grado di legame alle proteine plasmatiche del 99,9 %. La biodisponibilità del farmaco mostra un decremento relativo con dosi singole maggiori di 750 mg ed una considerevole variabilità da individuo ad individuo. La biodisponibilità assoluta media di una dose singola di 750 mg di atovaquone sospensione, somministrata insieme al cibo a maschi adulti HIV positivi é del 47 % (confrontata con il 23 % di Wellvone compresse). A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione e la clearance risultavano essere rispettivamente 0,62  0,19 l/kg e 0,15  0,09 ml/min/kg. La biodisponibilità di atovaquone é incrementata ove il farmaco venga somministrato con il cibo rispetto ai soggetti a digiuno. In volontari sani, una colazione standard (23 g di grassi; 610 Kcal) ha incrementato la biodisponibilità di 2-3 volte a seguito della somministrazione di una singola dose di 750 mg. I valori medi dell'area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone erano aumentati di 2,5 volte e la Cmax media era aumentata di 3,4 volte. I valori medi ( DS) dell’area sotto la curva per la sospensione erano di 324,3 (115,0) g/ml.ora a digiuno e 800,6 ( 319,8) g/ml.ora a stomaco pieno. In uno studio di tollerabilità e di farmacocinetica in pazienti con PCP, sono stati ottenuti i seguenti risultati: Regime di trattamento 750 mg due volte al giorno 1000 mg due volte al giorno Numero di pazienti 18 9 Concentrazione plasmatica media allo stato stazionario (C avg, ss) (intervallo) 22 g/ml (6-41) 25,7 g/ml (15-36) % di pazienti con C avg, ss  15 g/ml 67% 100% In un piccolo studio di tollerabilità e cinetica con regime di trattamento a 2 dosi alte [750 mg tid (n=8) e 1500 mg bid (n=8)] in pazienti con infezione da HIV, utilizzando rigidi criteri di paragone con pazienti con PCP, una Cavg simile era ottenuta ai due dosaggi [750 mg tid e 1500 mg bid: 24,8 (7-40) e 23,4 µg/ml (7-35) rispettivamente]. Inoltre, in entrambi i regimi di dosaggio una C avg, ss >15 µg/ml era ottenuta nell’87,5% dei pazienti. La media delle concentrazioni allo stato stazionario maggiore di 15 g/ml è predittiva di un’elevata percentuale di successo ( 90%). Biotrasformazione/eliminazione Nei volontari sani e nei pazienti con AIDS, atovaquone possiede un'emivita di 2-3 giorni.

Nei volontari sani non vi é alcuna prova che il farmaco sia metabolizzato e vi é una trascurabile escrezione di atovaquone nelle urine, essendo il farmaco prevalentemente (> 90%) escreto immodificato nelle feci.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi Gli studi di oncogenesi nei topi hanno mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari senza la determinazione del livello di dosaggio al quale non si riscontrano effetti avversi. Nei ratti tali risultati non sono stati osservati e i test di mutagenesi sono risultati negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilità intrinseca dei topi ad atovaquone e non sono predittivi di rischi di rilevanza clinica. Tossicità riproduttiva Nell'intervallo di dosaggio di 600-1200 mg/kg, studi nei conigli hanno indicato possibili effetti materni ed embriotossici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Alcool benzilico (E 1519) Gomma Xantana Polossamero 188 Saccarina sodica Acqua depurata Aroma tutti frutti (Firmenich 51.880/A) contenente olio di arancio dolce, olio concentrato di arancio, glicole propilenico (E 1520), alcool benzilico (E 1519), vanillina, aldeide acetica, acetato di amile, butirrato di etile.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

12 mesi La sospensione va utilizzata entro 21 giorni dalla prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone da 240 ml in polietilene ad alta densità con chiusura in polipropilene a prova di bambino, contenente 226 ml di sospensione di atovaquone. Nella confezione è incluso un cucchiaio dosatore (polipropilene).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non diluire.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Wellvone Sospensione 750 mg/5 ml: A.I.C. 029557028

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 Luglio 1997 Data del rinnovo più recente: 21 Maggio 2006

10. Data di revisione del testo