XETAMED

1. Denominazionedelmedicinale

Xetamed25mg compresserivestiteconfilm Xetamed50mg compresserivestiteconfilm Xetamed100mg compresserivestiteconfilm Xetamed150mg compresserivestiteconfilm Xetamed200mg compresserivestiteconfilm Xetamed300mg compresserivestiteconfilm Xetamed400mg compresserivestiteconfilm

2. Composizionequalitativaequantitativa

Xetamed25mg contiene25mg diquetiapina(comequetiapinafumarato). Eccipienticoneffettonoto:16,18mg dilattosio(anidro)percompressa. Xetamed50mg contiene50mg diquetiapina(comequetiapinafumarato). Eccipienticoneffettonoto:32,36mg dilattosio(anidro)percompressa. Xetamed100mg contiene100mg diquetiapina(comequetiapinafumarato). Eccipienticoneffettonoto:64,72mg dilattosio(anidro)percompressa. Xetamed150mg contiene150mg diquetiapina(comequetiapinafumarato). Eccipienticoneffettonoto:97,08mg dilattosio(anidro)percompressa. Xetamed200mg contiene200mg diquetiapina(comequetiapinafumarato). Eccipienticoneffettonoto:129,45mg dilattosio(anidro)percompressa. Xetamed300mg contiene300mg diquetiapina(comequetiapinafumarato). Eccipienticoneffettonoto:194,17mg dilattosio(anidro)percompressa. Xetamed400mg contiene400mg diquetiapina(comequetiapinafumarato). Eccipienticoneffettonoto:258,88mg dilattosio(anidro)percompressa. Perl'elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Formafarmaceutica

Compresserivestiteconfilm. LecompresserivestiteconfilmdiXetamed25mg sonorosa,rotondeebiconvesse.Diametro:6mm Lecompresserivestiteconfilmdi Xetamed50mg sonobianche,rotonde,biconvesse,conl'incisionesuun lato.Diametro:8mm LecompresserivestiteconfilmdiXetamed100mg sonogialle,rotonde,biconvesse,conl'incisionesuun lato.Diametro:10mm Lecompresserivestiteconfilmdi Xetamed150mg sonobianche,rotondeebiconvesse.Diametro:11mm Lecompresserivestiteconfilmdi Xetamed200mg sonobianche,rotonde,biconvesse,conl'incisionesuun lato.Diametro:12mm LecompresserivestiteconfilmdiXetamed300mg sonobianche,diformaoblunga,biconvesse,con l'incisionesuunlato.Diametromaggiore:20m

Diametrominore:8mm Lecompresserivestiteconfilmdi Xetamed400mg sonobianche,diformaoblunga,biconvesse,con l'incisionesuentrambiilati.Diametromaggiore:21mm Diametromin:10mm 50,100,200,300,400mg:Lecompressepossonoesserediviseindosiuguali.

4. Informazionicliniche

4.1. Indicazioniterapeutiche Xetamedèindicatoperil: - trattamentodellaschizofrenia. - trattamentodeldisturbobipolare: o Periltrattamentodegliepisodimaniacalidientitàdamoderataagraveneldisturbobipolare o Periltrattamentodegliepisodidepressivimaggiorineldisturbobipolare o Per la prevenzione delle recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti affetti da disturbo bipolarechehannorispostoinprecedenzaaltrattamentoconquetiapina. 4.2. Posologiaemetododisomministrazione Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevanoinformazionichiaresuldosaggiopiùappropriatoperlaloropatologia. Xetamedpuòesseresomministratoindipendentementedaipasti. Adulti: Periltrattamentodellaschizofrenia. Per il trattamento della schizofrenia, Xetamed deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera totale peri primiquattrogiornidi terapiaèdi50mg (Giorno1),100mg (Giorno2),200mg (Giorno 3)e300mg (Giorno4). Dal Giorno 4 in poi, bisognaprocedereallatitolazionedelladosefinoaraggiungereladoseefficacestandard pari a 300-450 mg/die. Tale dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ognisingolopazienteentrounrangedi150-750mg/die. Periltrattamentodegliepisodimaniacalidientitàdamoderataagraveneldisturbobipolare Per il trattamento degli episodi di mania associati a disturbo bipolare, Xetamed deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera totale peri primi quattro giorni di terapiaèdi100mg (Giorno1),200 mg (Giorno 2 ), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno4).Ulterioriadattamentidel dosaggiofinoa800mg/die possonoessereeffettuatiapartiredalGiorno6conincrementididosenonsuperioria200mg/die. La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale entrounrangedi 200-800mg/die.Ladoseefficaceusualevariada400a800mg/die. Periltrattamentodegliepisodidepressivimaggiorineldisturbobipolar

Xetamed deveesseresomministratounavoltaalgiorno,allaseraprimadicoricarsi.Ladosegiornalieratotale per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2 ), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici, non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nelgruppotrattatocon600mg,rispettoalgruppotrattatocon300mg (vedereparagrafo 5.1).Singolipazientipossonotrarrebeneficiodallasomministrazionediunadoseparia 600mg.Dosisuperiori a 300 mg devono essere somministrate da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso si manifestassero problemi di tollerabilità, studi clinici hanno indicato che può essere considerataunariduzionedelladoseaunminimodi200mg. Perlaprevenzionedellerecidiveneldisturbobipolare Per prevenire le recidive di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto a quetiapina peril trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia allo stesso dosaggio. La dose può essere variatainfunzionedellarispostaclinicaedellatollerabilitàindividualeentroun range di 300-800 mg/die in duplice somministrazione giornaliera. È importante utilizzare la dose minima efficaceperlaterapiadimantenimento. Anziani: Come per altri antipsicotici, Xetamed deve essere somministrato con cautela negli anziani, in particolare durante ilperiodoinizialedisomministrazione.Puòesserenecessariochel’incrementoprogressivodelladose debba avvenire più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera debba essere più bassa rispetto ai pazienti giovani, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Nei pazienti anziani la clearance plasmatica media di quetiapina è risultata ridotta del 30%-50% in confronto ai pazienti piùgiovani. L’efficacia elasicurezzanonsonostativalutatineipazienticonetàsuperioreai65anniconepisodidepressivi associatiadisturbobipolare. Popolazionepediatrica: Xetamed non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia d’età. I dati al momento disponibiliprovenientida studiclinicicontrollativersoplacebosonoriportatiaiparagrafi4.4,4.8,5.1e5.2. Compromissionedellafunzionalitàrenale: Nonènecessariounaggiustamentodeldosaggioneipazienticonfunzionerenalecompromessa. Compromissionedellafunzionalitàepatica: La quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto, Xetamed deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione epatica nota, particolarmente durante le fasi iniziali del trattamento La dose iniziale di quetiapina nei pazienti con compromissione epatica dovrebbe essere di 25 mg/die. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi giornalieri di 25-50 mg/die fino a raggiungereladoseefficace,infunzionedellarispostaclinicaedellatollerabilitàdiognisingolopaziente. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilitàalprincipioattivooadunoqualsiasideglieccipientielencatialparagrafo6.1.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, comegliinibitoridell’HIV-proteasi, agenti antifunginiazolici,eritromicina,claritromicinaenefazodone,ècontroindicata.(Vedereancheparagrafo 4.5). 4.4. Avvertenzespecialieprecauzionidiimpiego Poiché Xetamed è approvato perdiverse indicazioni, si deve tenerconto del profilo di sicurezza del farmaco rispettoalladiagnosidelsingolopazienteealladosedasomministrare. Popolazionepediatrica La quetiapina non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia d’età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che, in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica,vomito, rinite e sincope), o possono avere differenti implicazioni per bambini e adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità), mentre uno di questi non era mai stato riportato precedentemente negli studi condotti insoggettiadulti(aumentodellapressione arteriosa). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni dei test di funzionalità tiroidea. Inoltre, in termini di sicurezza, le implicazioni a lungo termine del trattamento con quetiapinasullacrescitae sulla maturazione non sonostateanalizzateoltre le26settimane.Leimplicazionialungoterminerelativeallo sviluppocognitivoecomportamentalenonsononote. Negli studiclinicicontrollaticonplaceboneipazientibambinieadolescenti,laquetiapina èstataassociataad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo in pazienti trattati per schizofrenia,maniabipolareedepressionebipolare(vedereparagrafo4.8). Suicidio/pensierisuicidariopeggioramentoclinico La depressione in disturbi bipolari è associata adunaumentatorischiodipensierisuicidari,autolesionismoe suicidio (eventi correlati al sucidio). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. Peresperienza clinica generaleènotocheilrischiodisuicidiopuòaumentarenelleprimefasi delmiglioramento. Inoltre, il medico deve considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopobruscainterruzione deltrattamentoconquetiapina,dovutiainotifattoridirischiodellapatologiainquestione. Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la quetiapina possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in comorbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbipsichiatrici. I pazienti con un’anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo disuicidio,edevonopertantoesseresottopostiastrettasorveglianza durant

5 il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l’usodiantidepressivirispettoalplaceboneipazientidietàinferiorea 25anni. Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio deipazienti,inparticolarediquelliadalto rischio, specialmente nelle fasiinizialideltrattamentoeinseguitoavariazionidel dosaggio.Ipazienti(echisi prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare ogni eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamenteuninterventomedicosetalisintomisipresentano. Instudiclinicicontrollaticonplaceboapiùbreveterminecondottisupazienticonepisodidepressivimaggiori associatialdisturbobipolareèstatoosservatounincrementodelrischiodieventicorrelatialsuicidionei pazientiadultigiovani (dietàinferiorea25anni)trattaticonquetiapinarispettoaipazientitrattaticonplacebo (rispettivamente3,0% e 0%).Unostudioretrospettivobasatosullapopolazionerelativoallaquetiapinaperil trattamentodipazienticondisturbodepressivomaggiorehamostratounaumentodelrischiodi autolesionismoesuicidioinpazientidietàcompresatra25e64annisenzaunastoriadiautolesionismo durantel'usodiquetiapinaconaltriantidepressivi. Rischiometabolico Dato il rischio di peggioramento del profilo metabolico, incluse le variazioni del peso corporeo, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e dei lipidi, che è stato riscontrato nell’ambito di studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati all’inizio del trattamento e le variazioni di questi parametri devono essere controllate regolarmente durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve esseregestitoinmodoclinicamenteappropriato(vedereancheparagrafo4.8). Sintomiextrapiramidali Negli studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati perepisodidepressivimaggioricorrelatia disturbo bipolare, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS)rispettoalplacebo(vedereparagrafi4.8e5.1). L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione diagitazione soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento.Neipazientichemanifestinoquestisintomi,l’incrementodelladose potrebberivelarsi dannoso. Discinesiatardiva Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persinoinsorgeredopol’interruzionedeltrattamento(vedereparagrafo4.8). Sonnolenzaecapogiro Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi ad essa correlati, quali sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmenteentroiprimi 3giorniditrattamento ed è principalmente di intensità da lieve amoderata. Ipazientichemanifestinosonnolenzadigraveintensità possono richiedere controllipiùfrequentiperunperiodominimodi2settimanedall’insorgenzadisonnolenza, ofinoalmiglioramentodeisintomi,edeveesserepresainconsiderazionel’interruzione deltrattamento.

Ipotensioneortostatica Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e capogiro correlato (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, ipazientidevonoessereavvertitidifareattenzionefinoaquandononsaranno aconoscenzadeipotenzialieffettidelfarmaco. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale deve essereconsideratasesiverificaipotensioneortostatica,soprattuttoneipazienti conpatologiacardiovascolaresoggiacente. Sindromedaapneanotturna Nei pazienti che usano quetiapina è stata riportata la sindrome da apnea notturna. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale e che hanno una storia pregressa o che sonoa rischiodiapneanotturna,comequelliinsovrappeso/obesiodisessomaschile, laquetiapinadeveessereusataconcautela. Crisi convulsive Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi convulsive nei pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non ci sono dati disponibili sull’incidenza di crisi convulsive inpazienticon storia di disturbi epilettici. Come pergli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti constoriadicrisi convulsive(vedereparagrafo4.8). Sindromemalignadaneurolettici La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici,compresa quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare,instabilitàdelsistemanervosoautonomoeaumentodellacreatinin-fosfochinasi. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamentoconquetiapinadeveessereinterrottoedeveessere instaurataun’appropriataterapiamedica. Neutropeniagraveeagranulocitosi Negli studi clinici con quetiapina sono statiriportaticasidigraveneutropenia(contadeineutrofili <0,5x10 9 /l). Lamaggiorpartedegliepisodidi neutropeniagravesièverificataentrounpaiodimesidall’iniziodellaterapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con il dosaggio. Durante l’esperienza di post-marketing, alcuni casi hanno avuto un esito fatale. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono pre-esistente riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia iatrogena. Tuttavia,alcunicasisisonoverificatiinpazienti senzafattoridirischiopre-esistenti.La somministrazione di quetiapina deve essere interrotta nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0x109 /l. I pazienti devono essere controllati per possibili segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essereregolarmentemonitorata(finoaquandosuperivaloridi1,5x10 9 /l)(vedereparagrafo5.1). La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione o febbre, in particolare in assenzadichiarifattoripredisponenti,edeveesseregestitainmodoclinicamenteappropriato. Ipazientidevonoessereavvisatidiriferireimmediatamentelacomparsadisegni/sintomicompatibilicon agranulocitosioinfezione(es.febbre,debolezza,letargiaomaldigola)inqualsiasimomentodurantel

7 terapiaconXetamed.Talipazientidevonoavereunacontaleucocitariaeconta assolutadeineutrofili(ANC) eseguitatempestivamente,soprattuttoinassenzadifattoripredisponenti. Effettianticolinergici(muscarinici) Lanorquetiapina,unmetabolitaattivodellaquetiapina,haun’affinitàdigradodamoderatoaforteper molteplicisottotipidirecettorimuscarinici.Questocontribuisceall’insorgenzadireazioniavverse farmacologiche(ADR)cheriflettonoglieffettianticolinergiciquandolaquetiapinaèusataadosi raccomandate,quandovieneusatainconcomitanzaadaltrimedicinaliconeffettianticolinergicieincasodi sovradosaggio.Laquetiapinadeveessereusataconcautelaneipazientichericevonotrattamenticoneffetti anticolinergici(muscarinici).Laquetiapinadeveessereusataconcautelaneipazienticonunadiagnosi concomitanteounastoriapregressadiritenzioneurinaria,ipertrofiaprostaticaclinicamenterilevante, ostruzioneintestinaleocondizionicorrelate,aumentatapressioneintraoculareoglaucomaadangoloacuto (vedereparagrafi4.5,4.8,5.1e4.9). Interazioni Vedereancheparagrafo4.5. L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della terapia superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. E’ importante che ogni variazione riguardantegliinduttorisiagradualee,se necessario,sostituitadaunfarmacononinduttore(peres.sodiovalproato). Pesocorporeo Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo; ipazientidevonoessere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato (vedereparagrafi4.8e5.1). Iperglicemia Raramente sono stati riportati casi di iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione didiabeteoccasionalmente associato achetoacidosiocoma,compresialcunicasiconesitofatale(vedere paragrafo4.8).Intalunicasi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. Pertanto, è consigliabile un appropriato monitoraggio clinicoinbaseallelinee-guidadell’antipsicoticoutilizzato.Ipazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa,devono essere monitoratiperpossibilisegnie sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria,polifagia e debolezza), mentre ipazienticondiabetemellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramentodelcontrollodel glucosio.Ilpesodeveesseresottopostoacontrolliregolari. Lipidi Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo LDL e totale e una riduzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modoclinicamenteappropriato. Prolungamentodell’intervalloQT La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), non è stata associata a incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto.

Nell’esperienza di post-marketing il prolungamento dell’intervallo QT èstatoosservatoconquetiapinaadosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) enelsovradosaggio(vedereparagrafo4.9).Comeconaltriantipsicoticiè necessaria cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o anamnesi familiare di prolungamento del QT.Ènecessarioprestarecautelanellaprescrizionediquetiapinaconfarmaci noti perallungare l’intervallo QT, o conneuroletticiconcomitanti,soprattuttoneisoggettianziani,neipazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia(vedereparagrafo4.5). Cardiomiopatiaemiocardite Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia e miocardite nell’ambito di studiclinicienelcorsodell’esperienza di post-marketing; tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con quetiapina. Il trattamento con quetiapinadeveessererivalutatoneipazienticonsospettodicardiomiopatiaomiocardite. Interruzionedeltrattamento Dopo improvvisa interruzione del trattamento con quetiapina, sono stati riportati sintomi da sospensione acuta quali insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro ed irritabilità. Si consiglia un’interruzione graduale,nell’arcodiunperiododialmeno1-2settimane(vedereparagrafo4.8). Pazientianzianicon psicosicorrelataallademenza L’usodellaquetiapinanonèautorizzatoperiltrattamentodipsicosicorrelataallademenza. In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non ènoto.Nonpuòessereesclusounaumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere utilizzata con cautelaneipazienticonfattori dirischioperictus. In una metanalisi eseguita su farmaci antipsicotici atipici è stato riportato unincrementodelrischiodimorte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati con placebo, della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media 83 anni; range: 56-99 anni), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è statadel 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti inquestistudisonodecedutipervariecause in linea con quanto atteso perquesta popolazione. Questi dati non stabiliscono una relazione causale tra il trattamentoconquetiapinaelamorteneipazientianzianicondemenza. PazientianzianiaffettidamorbodiParkinson (PD)/parkinsonismo Unostudioretrospettivobasatosullapopolazionerelativoallaquetiapinaperiltrattamentodipazienticon disturbodepressivomaggiore(MDDhamostratounaumentodelrischiodimortedurantel'usodiquetiapina inpazientidietà>65anni.QuestaassociazionenonerapresentequandoipazienticonPDsonostatirimossi dall'analisi.PrestareattenzioneselaquetiapinaèprescrittaapazientianzianiconPD. Disfagia Con la quetiapina è stata riportata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautelaneipazientiarischiodipolmonitedaaspirazione. Stipsieostruzioneintestinal

La stipsi rappresenta un fattore di rischio perl’ostruzione intestinale. Stipsieostruzioneintestinalesonostati riportati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi. I pazienticonostruzioneintestinale/ileodevonoesseresottopostiaunattentomonitoraggioeacureurgenti. Tromboembolismovenoso(VTE) Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismovenoso(VTE).Poichéipazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti perVTE, è necessario identificaretuttii possibili fattori di rischio perVTEprimaeduranteiltrattamentoconquetiapinaeadottareappropriatemisure preventive. Pancreatite La pancreatite è stata evidenziataneglistudicliniciedurantel'esperienzapost-marketing.Tralesegnalazioni post-marketing, mentre non pertutti i casi era possibile identificare i fattori dirischio,moltipazientiavevano fattori che sono noti peressere associati a pancreatite, come aumentodeitrigliceridi (vedereparagrafo4.4), calcolibiliari,eilconsumodialcool. Informazioniaggiuntive I dati relativi all’usodiquetiapinainassociazioneconvalproatodisodioolitionegliepisodimaniacaliacutida moderati a gravi sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).Idatihannoevidenziatouneffettoadditivoalla3°settimana. Lattosio Xetamed compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranzaalgalattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Ilmedicinalecontienemenodi1mmoldisodio(23mg)percompressa, cioèessenzialmente‘senzasodio’. Usoimproprioeabuso Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso. Potrebbe essere necessaria una certa cautela nel prescriverequetiapinaapazienti conunastoriadiabusodi alcolodroghe. 4.5. Interazionecon altrimedicinalied altreformediinterazione Poichélaquetiapinaesplicalasuaattivitàprincipalesulsistemanervosocentrale,deveesseresomministrata concautelainassociazioneconaltrifarmaciadattivitàcentraleeconalcool. Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti che ricevono altri medicinali con effetti anticolinergici(muscarinici)(vedereparagrafo4.4). Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismodellaquetiapina.Inunostudiodiinterazioneinvolontarisani, lasomministrazioneconcomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aument

10 dell’AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per tal motivo, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori CYP3A4 è controindicato.Siraccomandainoltredinonassumeresuccodipompelmodurantelaterapiaconquetiapina. In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimiepatici),lacosomministrazione di carbamazepina ha aumentato significativamente la clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l'esposizione sistemicaallaquetiapina(valutatatramiteAUC) inmedia del 13% rispetto alla somministrazione di quetiapina in monoterapia, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte, che possono interferire con l’efficacia della terapia conquetiapina.Lasomministrazione contemporanea di quetiapina e fenitoina(unaltroinduttoredelsistemaenzimaticomicrosomiale),haindotto un marcato aumento della clearance della quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene chei benefici della terapia superino il rischio dellasospensionedegliinduttorienzimaticiepatici.E’importanteche ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che venga sostituita da un farmaco noninduttore(peres.valproatodisodio)(vedereparagrafo4.4) La co-somministrazionediantidepressiviabasediimipramina(unnotoinibitoredelCYP2D6)ofluoxetina(un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina. La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera in modo significativo la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incrementodellaclearancediquetiapinadicircail70%. Laco-somministrazionedicimetidinanonalterailprofilofarmacocineticodiquetiapina. Lafarmacocineticadellitiononvienealteratadallacontemporaneasomministrazionediquetiapina. Nell’ambito di uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane,chehavalutatol’impiegodilitioe compresse a rilascio prolungato di quetiapina rispetto al placebo e compresse a rilascio prolungato di quetiapina, in pazienti adulti affetti damaniaacuta,èstatariscontrataun’incidenzapiùaltadieventicorrelati extrapiramidali (in particolare tremore) sonnolenza e incremento ponderale nel gruppo di trattamento con l’aggiuntadilitio,inconfrontoalgruppoditrattamentoconl’aggiuntadelplacebo(vedereparagrafo5.1). La somministrazione contemporanea di valproato di sodio e quetiapina non influenza in modo clinicamente rilevante le farmacocinetiche deidueprodotti.Inunostudioretrospettivosubambini eadolescentichehanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, è stata riscontrata un’alta incidenza di leucopenia e neutropenia nelgruppointerapiaconl’associazionedeiduefarmacirispettoaigruppiinmonoterapia. Nonsonostatieseguitistudiformalidiinterazioneconifarmacicardiovascolaripiùcomunementeutilizzati. Occorre usare cautela quando la quetiapina viene somministrata in concomitanza con farmaci noti per determinaresquilibrielettroliticioallungamentidell’intervalloQT. Sono stati registrati casi di falso positivo nei risultati di test immunoenzimatici per il metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbideitestdiscreening immunoenzimaticimedianteappropriatatecnicacromatografica.

11 4.6. Fertilità,gravidanzaeallattamento Gravidanza Primotrimestre La moderata quantità di dati pubblicati da gravidanze esposte (tra 300-1000 esiti di gravidanza), comprendenti reports individuali e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovutealtrattamento.Tuttavia,sullabasedituttiidatidisponibili,nonpuòesserestabilitauna conclusione definitiva. Studi su animalihannomostratotossicitàriproduttiva(vedereparagrafo5.3).Pertanto, quetiapinadeveessereusatadurantelagravidanzasoloseibeneficigiustificanoipotenzialirischi. Terzotrimestre I neonati esposti al trattamento con antipsicotici (fra cui quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di manifestare reazioni avverse, fra cui sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Di conseguenza, i neonati dovrebberoessereattentamentemonitorati. Allattamento In base a un numero molto limitato di dati ricavatidareports pubblicatisull’escrezionediquetiapinanellatte materno umano, il grado diescrezionediquetiapinaalledositerapeutichenonsembraesserecostante.Data la mancanza di dati robusti, bisogna decidere se interrompere l’allattamento al seno oppure sospendere la terapia con Xetamed, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno peril bambino e del beneficio dellaterapiaperlamadre. Fertilità Gli effetti di quetiapina sulla fertilità dell’uomo non sono stati valutati. Sono stati riscontratieffetticorrelatia livelli elevati di prolattina nei ratti, benché non siano direttamente rilevanti perl’uomo (vedereparagrafo5.3 Datipreclinici). 4.7. Effettisullacapacitàdiguidareveicoliesull’usodimacchinari A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferire con attività cherichiedonovigilanzamentale.Pertanto,ipazientidevonoessereavvertitidinonguidareoutilizzare macchinari,finoaquandononsianotalalorosuscettibilitàindividualeaquestoeffetto. 4.8. Effettiindesiderati Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente osservate con quetiapina (10%) sono sonnolenza, capogiro, cefalea, secchezza delle fauci, sintomi di astinenza (interruzione), aumenti dei livelli sierici di trigliceridi, aumenti del colesterolototale(prevalentementecolesteroloLDL),diminuzionidel colesteroloHDL, incrementoponderale,diminuzionedell’emoglobinaesintomiextrapiramidali. L’incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina, è riportata nella tabella seguente (Tabella 1) secondo il formato raccomandato dal Council forInternational Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group;1995). Tabella1 ADRassociateallaterapiacon quetiapin

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondolaseguenteconvenzione:moltocomune(≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000,<1/100),raro(≥1/10.000,<1/1.000),moltoraro(<1/10.000), nonnoto(nonpuòesseredefinitasullabasedeidatidisponibili). Classificazione perorganie sistemi Molto comune Comune Non comune Raro Moltoraro Non noto Patologiedel sistema emolinfopoietic o Diminuzione dell’emoglobi na 22 Leucopenia 1,28 , diminuzione dellacontadei neutrofili, aumentodegli eosinofili 27 Trombocitope nia,anemia, diminuzione dellaconta delle piastrine 13 Agranulocitosi 26 Neutropenia 1 Disturbidel sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni allergiche cutanee) Reazione anafilattica 5 Patologie endocrine Iperprolattinem ia 15 , diminuzione dellaT4 24 totale, diminuzione dellaT4 24 libera, diminuzione dellaT3 24 totale, aumentodel TSH 24 Diminuzione dellaT3 24 libera, ipotiroidismo 21 Secrezione inappropriat a dell’ormone antidiuretico Disturbidel metabolismoe dellanutrizione Aumentodei livellidi trigliceridinel sangue 10,30 Aumentodel colesterolo totale (principalment ecolesterolo LDL) 11,30 Diminuzione del colesterolo HDL 17,30 , Aumento ponderale 8,30 Aumento dell’appetito, aumentodella glicemiafinoa livelli iperglicemici 6,30 Iponatriemia 19 ,Diabete mellito 1,5 Sindrome metabolica 29 Esacerbazio nedel diabete preesistente Disturbi psichiatrici Sognianomali eincubi, Sonnambulismo edaltrievent

Classificazione perorganie sistemi Molto comune Comune Non comune Raro Moltoraro Non noto ideazione suicidariae comportament osuicidario 20 correlaticome parlarenel sonnoe disturbo dell’alimentazio necorrelatoal sonno Patologiedel sistema nervoso Capogiro 4,16 , sonnolenza 2,16 , cefalea, sintomi extrapiramidal i 1,21 Disartria Crisi convulsive, sindrome dellegambe senzariposo, discinesia tardiva 1,5 , sincope 4,16 Patologie cardiache Tachicardia 4 , palpitazioni 23 Prolungament o dell’intervallo QT 1,12,18 Bradicardia 32 Patologie dell’occhio Visione offuscata Patologie vascolari Ipotensione ortostatica 4,16 Tromboembolis movenoso 1 Ictus 33 Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche Dispnea 23 Rinite Patologie gastrointestinali Secchezza dellefauci Stipsi, dispepsia, vomito 25 Disfagia 7 Pancreatite 1 ,ost ruzione intestinale/ileo Patologie epatobiliari Aumentodei livellisiericidi alanina aminotransfera si(ALT)3 , Aumentodei livellidi gamma-GT 3 Aumentodei livellisiericidi aspartatoaminotransfer asi(AST)3 Ittero 5 ,epatite Patologiedella cuteedel tessuto sottocutaneo Angioedema 5 ,sindrome diStevensJohnson 5 Necrolisi tossica epidermica, eritema multiform

Classificazione perorganie sistemi Molto comune Comune Non comune Raro Moltoraro Non noto Reazioneda farmacicon eosinofiliae sintomi sistemici (DRESS) Patologiedel sistema muscoloschelet ricoedel tessuto connettivo Rabdomiolis i Patologierenali eurinarie Ritenzione urinaria Condizionidi gravidanza, puerperioe perinatali Sindromeda astinenza neonatale dafarmaci 31 Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella Disfunzioni sessuali Priapismo, galattorrea, gonfiore mammario, disturbi mestruali Patologie sistemichee condizioni relativealla sededi somministrazio ne Sintomidi astinenza (interruzione) 1, 9 Astenia lieve, edema periferico, irritabilità, piressia Sindrome malignada neurolettici 1 , ipotermia Esami diagnostici Aumentodella creatinafosfochinasi ematica 14 (1) Vedereparagrafo4.4. (2) Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamenteproseguendolasomministrazionediquetiapina. (3) In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (scostamento da normale a ≥3x ULN in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) odellegamma-GT.Tali aumentisonostatigeneralmentereversibiliproseguendolaterapiaconquetiapina.

15 (4) Come con altri antipsicotici con attività alfa1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a capogiro, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmentedurantelafaseinizialedititolazione (Vedereparagrafo4.4). (5) IlcalcolodellefrequenzeperquesteADRderivaesclusivamentedaidatidipost-marketing. (6) Glicemia a digiuno 126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) o glicemia non a digiuno 200mg/dL (≥11,1mmol/L) in almenoun’occasione. (7) Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinicinella depressionebipolare. (8) Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso basale. Si verifica prevalentemente durante le primesettimaneditrattamentonegliadulti. (9) I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro ed irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita significativamentedopo1settimanadall’interruzionedelfarmaco. (10) Trigliceridi ≥200mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pazienti con età ≥18 anni) o ≥150 mg/dL (≥1,.694 mmol/L) (pazienticonetà<18anni)inalmenoun’occasione. (11) Colesterolo ≥240mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pazienti con età ≥18 anni) o ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pazienti con età <18 anni) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). La variazione media tra i pazienti che hanno riportatoquestoaumentoeraparia41,7mg/dL(≥1,07mmol/L). (12) Vederetestosottostante. (13) Piastrine≤100x10 9 /Linalmenoun’occasione. (14) Basati su segnalazioni da studi clinici di eventiavversirelativiadaumentodellacreatinfosfochinasinon associatoasindromemalignadaneurolettici. (15) Livelli di prolattina (pazienti >18 anni di età): >20 µg/L (>869,56 pmol/L) maschi; >30 µg/L (>1304,34 pmol/L)femmine,inqualunquemomentodiosservazione. (16) Possonoprovocarecadute. (17) Colesterolo HDL: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) maschi; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) femmine in qualsiasi momento. (18) Incidenza di pazienti con QTc passato da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo la variazione media e l’incidenzadipazientichehanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapinaeplacebo. (19) Variazioneda>132mmol/La≤132mmol/Linalmenouncaso. (20) Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensionedeltrattamentosonostatiriportaticasi diideazionesuicidariaecomportamentisuicidari(vedereparagrafi4.4e5.1). (21) Vedereparagrafo5.1. (22) La diminuzione dell’emoglobina a valori ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) nei maschi e ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) nelle femminesièverificatainalmenoun’occasionenell’11%deipazientitrattaticonquetiapinaintuttigli studi clinici, incluse le estensioni in aperto. In questi pazienti la diminuzione massima dell’emoglobina in qualsiasimomentoèstatainmediadi -1,50g/dL. (23) Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, capogiro, ipotensione ortostatica e/omalattiecardiorespiratorieconcomitanti. (24) Basato sullo scostamento dal normalevaloredibaseavaloripotenzialmenteclinicamenteimportantiin qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni della T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera, sono definite come <0,8 x LLN (pmol/L) e la variazione della TSH è >5 mUI/L in qualunque momento. (25) Sullabasedell’aumentatapercentualedivomitoneipazientianziani(≥65annidietà).

16 (26) Variazioni dei valori basali dei neutrofili da ≥1,5x10 9 /L a <0,5x10 9 /L in qualsiasi momento durante il trattamento e rilevate in pazienti con neutropenia grave (<0,5x10 9 /L) e infezionenelcorsodituttiglistudi clinicisull’impiegodiquetiapina(vedereparagrafo4.4). (27) Basato sullo scostamento dal normalevaloredibaseavaloripotenzialmenteclinicamenteimportantiin qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni degli eosinofili sono definite come >1x10 9 cellule/Linqualunquemomento. (28) Basato sullo scostamento dal normalevaloredibaseavaloripotenzialmenteclinicamenteimportantiin qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni dei globuli bianchi sonodefinitecome ≤3x10 9 cellule/Linqualunquemomento. (29) Basato su segnalazioni di eventi avversi relativi a sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina. (30) Negli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolicicomepeso,glucosioematicoelipidi(vedere paragrafo4.4). (31) Vedereparagrafo4.6. (32) Possono verificarsi all'inizio o in prossimità del trattamento e possono essere associateadipotensione e/o sincope. La frequenza è basatasuglieventiavversiriportatidibradicardiaedeventicorrelatiintuttigli studicliniciconquetiapina. (33) Sullabasediunostudioepidemiologicoretrospettivononrandomizzato. In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento del QT, aritmiaventricolare,morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengonoconsideratieffettidiquestaclasse difarmaci. Gravi reazioni avverse cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisiepidermicatossica(TEN), reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state riportate in associazione al trattamentoconquetiapina. Popolazionepediatrica Le stesse ADR sopra descritte pergli adulti devono essereconsiderateperibambiniepergliadolescenti.La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini enegliadolescenti (di età tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazioneadulta. Tabella2 ADRassociateallaterapiacon quetiapinaneibambinienegliadolescentichesi verificanocon unafrequenzapiù altarispettoagliadultionon sonostateidentificatenellapopolazione adulta Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondolaseguenteconvenzione:moltocomune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Classificazioneperorganie sistemi Moltocomune Comune Patologieendocrine Innalzamentideilivellidi prolattina 1 Disturbidelmetabolismoe Aumentodell’appetit

Classificazioneperorganie sistemi Moltocomune Comune dellanutrizione Patologiedelsistema nervoso Sintomiextrapiramidali 3,4 Sincope Patologievascolari Aumentodellapressione sanguigna 2 Patologierespiratorie, toracicheemediastiniche Rinite Patologiegastrointestinali Vomito Patologiesistemichee condizionirelativeallasede disomministrazione Irritabilità 3 (1) Livellidiprolattina(pazienti<18annidietà):>20µg/L(>869,56pmol/L)maschi;>26µg/L(>1130,428 pmol/L)femmine,inqualunquemomentodiosservazione.Menodell’1%deipazientihariportatoun aumentodeilivellidiprolattina>100μg/L. (2) Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate in base ai criteri del National Institute of Health) o aumenti >20 mmHg della pressione arteriosa sistolicao>10mmHg dellapressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllaticonplacebocondottineibambinienegliadolescenti. (3) Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti,mal’irritabilitàpotrebbeessereassociataa diverseimplicazioniclinicheneibambinienegliadolescentirispettoagliadulti. (4) Vedereparagrafo5.1 Segnalazionedisospettereazioniavverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionaledi segnalazioneall’indirizzowww.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi In generale, i segni e i sintomi riportati sonoriconducibiliadunpotenziamentodeglieffettifarmacologicinoti del principio attivo, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione. Il sovradosaggio può portare al prolungamento dell’intervallo QT, crisi convulsive, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzioneurinaria,confusione,vaneggiamento(delirium)e/oagitazione,coma emorte.Ipazienti con grave patologia cardiovascolare pre-esistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio.(Vedereparagrafo4.4:Ipotensioneortostatica). Trattamentodelsovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento didiversifarmaci,esiraccomandanoquindiproceduredicura intensiva, comprese l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguataossigenazioneeventilazione,ilmonitoraggioeilsostegnodellafunzionalitàcardiovascolare.

In base alla letteratura pubblicata, i pazienti con vaneggiamento e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con 1-2 mg di fisostigmina (sotto monitoraggio continuo con ECG). L’impiego di questo farmaco non è raccomandato come trattamento standard acausadelpotenzialeeffetto negativo di fisostigmina sulla conduttanza del cuore. La fisostigmina può essere impiegata in assenza di aberrazioni all’ECG. Non usare fisostigmina in caso di aritmie, qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamentodelcomplessoQRS. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire possibilmente entro un’ora dall’ingestione.Sideveconsiderareanchelasomministrazionedicarboneattivo. Nei casi di sovradosaggio da quetiapina,l’ipotensionerefrattariadeveesseretrattataconmisureappropriate come ad esempio fluidi endovenosi e/o agenti simpaticomimetici. Devono essere evitate epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l’ipotensione durante l’instaurarsi del blocco alfa indottodallaquetiapina. Un’accurata supervisionemedicaedunappropriatomonitoraggiodevonoesseregarantitifinoallaguarigione delpaziente.

5. Proprieta'farmacologiche

5.1. Proprietàfarmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:Antipsicotici,Diazepine,ossazepineetiazepine CodiceATC:N05AH04 Meccanismod'azione: La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano,norquetiapina,interagisconoconunampiospettrodirecettorineurotrasmettitoriali.Laquetiapina ela norquetiapina presentano un’affinità perirecettoricerebraliserotoninergici(5HT2)edopaminergiciD1 eD2.Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta propensione della quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. Quetiapina e norquetiapinanonhannoun’affinitàapprezzabileperirecettoribenzodiazepinicima possiedono un’alta affinità peri recettori istaminergici e adrenergici alfa1,un’affinità moderataperi recettoriadrenergici alfa2 e un’affinitàdi gradodamoderatoadaltoperdiversirecettorimuscarinici.L’inibizionedelNETel’azione di agonista parziale sui siti 5HT1A ad opera di norquetiapina potrebbero contribuire all’efficacia terapeutica dellaquetiapinacompressearilascioprolungatocomefarmacoantidepressivo. Effettifarmacodinamici: La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopaminaconsideratiindicatorineurochimicidell’attivitàdibloccodeirecettoriD2.

Nei test preclinici di predittività di sintomi extrapiramidali (EPS), la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. Lasomministrazionecronicadiquetiapinanonprovocauna supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettivitàperilsistemalimbicoattraversoilbloccodelladepolarizzazionedell’areamesolimbicasenzaeffetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, mostra una minima propensione all’insorgenza di manifestazioni distoniche nella scimmia Cebus sensibilizzataall’aloperidoloolibera datrattamentofarmacologico.(vedereparagrafo4.8). Efficaciaclinica: Schizofrenia In tre studi clinici controllati con placebo, in pazienti con schizofrenia, utilizzando dosi variabili di quetiapina, non sono state riscontrate differenze tra il gruppo trattato con quetiapinaequelloconplacebonell’incidenza di reazioni extrapiramidali (EPS) o nell’uso concomitante di farmacianticolinergici.Unostudiocontrollato con placebo che ha valutato dosi fisse di quetiapina nell'intervallo da75a750mg/dienonhamostratoevidenza di un aumento delle reazioni extrapiramidali o dell'uso concomitante di anticolinergici. L'efficacia a lungo termine delle compresse rivestite con filmdiquetiapinanellaprevenzionedellericaduteschizofrenichenonè stata verificata in studi clinici incieco.Neglistudicliniciinapertocondottiinpazientiaffettidaschizofrenia,la quetiapina è risultata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia nei soggetti che avevano dimostrato una risposta iniziale al trattamento, suggerendo un’efficacia a lungo termine. Disturbobipolare In quattro studi clinici controllati con placebo, sono state valutate dosi di quetiapina fino a 800 mg/dieperil trattamento degli episodi maniacalidientitàdamoderataagrave.Due deiquattrostudisonostaticondottiin monoterapia e due con l’aggiunta di litio o valproato. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento con quetiapina e il placebo in relazione all’incidenza di EPS o all’uso concomitante di farmaci anticolinergici. Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi in monoterapia, la quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzionedeisintomi maniacalialla3°ealla12°settimana. Non cisonodatiderivatidastudialungoterminechedimostrinol’efficaciadiquetiapinanelprevenireepisodi maniacali o depressivi successivi. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in combinazione con valproato o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a gravi, a 3 e 6 settimane, sono limitati; comunque, la terapia combinataèstatabentollerata.Idatihannoevidenziatouneffettoadditivoalla 3°settimana.Unsecondostudiononhadimostratouneffettoadditivoalla6°settimana. La dose media di quetiapina nell’ultima settimana nei pazienti responderè stata di circa 600 mg/dieecirca l’85%deipazientiresponderhannoassuntounadosevariabileda400a800mg/die. In quattro studi clinici della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a graviassociatiadisturbobipolareditipoIeII,laquetiapinacompresserivestiteconfilm300mg e600mg siè dimostrata significativamente superiore al placebo nei pazienti trattati, negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente definita con un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata differenza alcuna nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la dose di quetiapinacompresserivestiteconfilm300mg equellichehannoricevutoladoseda600mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservatocheiltrattamentoalungoterminedipazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina compresse rivestite con filmda 300 mg o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di prevenzione dei sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali. In due studi perla prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umoreinpazienticonepisodimaniacali,depressiviomisti, l’associazioneconquetiapinasiè dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo di recidiva di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno perun totale di 400 mg-800 mg al giorno in terapia combinata con litio o valproato. In uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutatol’impiegodilitioequetiapina compresse a rilascio prolungato rispetto a il placebo equetiapinacompressearilascioprolungatoinpazienti adulti affetti da mania acuta, la differenza relativa al miglioramento medio rilevato sulla scala YMRS tra il gruppo di trattamento con l’aggiunta di litio e il gruppo di trattamento con l’aggiunta del placebo è risultata pari a 2,8 punti, mentre la differenza della % di soggetti responder(definiti in base a un miglioramento del 50% rilevato sullascalaYMRSapartiredallavisitabasale)èstatapariall’11%(79%nelgruppoditrattamento conl’aggiuntadilitiorispettoa68%nelgruppoditrattamentoconl’aggiuntadelplacebo). In uno studio a lungo termine (fino a due anni di trattamento), che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti conepisodimaniacali,depressiviomisti,laquetiapinahamostratodiesseresuperiorealplacebonel prolungare il tempo di ricaduta alla ricomparsa di un qualsiasiepisodiodialterazionedell’umore(maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un episodio correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%)nelgruppotrattatoconplaceboe95(26,1%)nelgruppotrattatoconlitio.Ipazientichehannorisposto al trattamento con quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionale nella prevenzione dellerecidive,rispettoaipazientichehannocontinuatolaterapiacon quetiapina. Gli studi clinici hanno dimostrato che la quetiapina è efficace nella schizofrenia e nella mania in duplice somministrazione giornaliera, nonostante abbia un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è supportato dagli studi condotti con la tomografia ad emissione di positroni (PET), i cui dati dimostrano che il legame di quetiapina con i recettori 5HT2 e D2 si mantiene per12 ore. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di dosisuperioria800mg/die. Sicurezzaclinica: In studi clinici a breve termine controllati con placebo, condotti in pazienti affetti da schizofrenia e mania bipolare, l’incidenza aggregatadeisintomiextrapiramidalièrisultatasimileaquellarilevatainassociazioneal placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per il placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% peril placebo). Sono state registrate percentuali più alte di sintomi extrapiramidalineipazientitrattati con quetiapina, in confronto a quelli che hanno ricevuto ilplacebo,nell’ambitodistudicliniciabrevetermine controllati con placebo condotti in soggetti con MDD e depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati verso placebo sulladepressionebipolare,l’incidenzaaggregatadeisintomiextrapiramidalierapari all’8,9% per quetiapina, in confronto al 3,8% per il placebo. In studi clinici a breve termine controllati verso placebo, condotti in monoterapia in pazienti con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata de

21 sintomi extrapiramidali era pari al 5,4% per quetiapina compresse a rilascio prolungato e al 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo, condotto in monoterapia in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata dei sintomi extrapiramidali era pari al 9,0% per quetiapina compresse a rilascio prolungato e al 2,3% per il placebo. In caso di depressione bipolare e MDD, l’incidenza dei singoli eventi avversi (es. acatisia, sindrome extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, irrequietezza, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non hasuperatoil4%innessungruppoditrattamento. In studi clinici a breve termine adosefissa(da50mg/diea800mg/die),controllati conplacebo(delladurata compresa tra 3 e 8 settimane), l’incremento ponderale medio peripazientitrattaticonquetiapinavariavada 0,8 kg per la dose giornaliera pari a 50 mg a 1,4 kg perla dose giornaliera di 600 mg (con un incremento minore registrato per la dose giornaliera di 800 mg), rispetto a 0,2 kg per i soggetti che hanno ricevuto il placebo. La percentuale deipazientitrattaticonquetiapinachehannoacquisito≥7%dipesocorporeovariava dal 5,3% perla dose giornaliera pari a 50 mg a 15,5% perla dose giornaliera di 400 mg (conunincremento minore registrato per le dosi giornaliere di 600 e 800 mg), in confronto al 3,7% per i soggetti che hanno ricevutoilplacebo. Uno studio clinico randomizzato, della durata di 6 settimane, che ha valutato l’impiego di litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato rispetto a il placebo equetiapinacompressearilascioprolungatoinpazienti adultiaffettidamaniaacutahariscontratochelacombinazionediquetiapinacompressearilascioprolungato con litio causa un maggior numero di eventi avversi (63% versus 48% perquetiapina compresse a rilascio prolungato in associazione con il placebo). I risultati relativi alla sicurezzahannoevidenziatoun’incidenzapiù alta dei sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti appartenenti al gruppo di trattamento con aggiunta di litio e nel 6,6% nel gruppo di trattamento con aggiunta del placebo, la maggiorparte dei quali consisteva in tremori riportati nel 15,6% deipazientidelgruppoditrattamentoconaggiuntadilitioenel4,9% del gruppo di trattamento con aggiunta del placebo. L’incidenza della sonnolenza è risultata più alta nel gruppo di trattamento con quetiapina compresse a rilascio prolungato in associazione con l’aggiunta di litio (12,7%) in confronto al gruppo ditrattamentoconquetiapinacompressearilascioprolungatoel’aggiuntadel placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più alta di pazienti trattatinelgruppoconl’aggiuntadilitio(8,0%)ha evidenziato un incremento ponderale (≥7%) al termine del trattamento rispetto ai soggetti del gruppo di trattamentoconl’aggiuntadelplacebo(4,7%). Studi a lungo termine sulla prevenzione delle recidiveprevedevanounperiodoinaperto(compresotra4e36 settimane) durante il quale i pazienti sonostatitrattaticonquetiapina,seguitodaunperiodorandomizzatodi interruzione della terapia durante il quale i soggetti sono statirandomizzatialtrattamentoconquetiapinaoil placebo. Per i soggetti randomizzati al trattamento con quetiapina, l’incremento ponderale medio durante il periodo in aperto era pari a 2,56 kg ed entro la settimana 48 del periodo randomizzatocorrispondevaa3,22 kg, in confronto ai valori basali registrati in aperto. Peri pazienti randomizzati al trattamento con il placebo, l’incremento ponderale medio durante il periodo in aperto era pari a 2,39 kg ed entro la settimana 48 del periodorandomizzatocorrispondevaa0,89kg,inconfrontoaivaloribasaliregistratiinaperto. Nell’ambito di studi clinici controllati verso placebo condotti in pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza degli eventi avversi cerebrovascolari per100 pazienti/anno non è risultata più alta nei soggettitrattaticonquetiapina,rispettoaquantoriscontratonei soggettichehannoricevutoilplacebo. In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo, condotti in pazienti con una conta basale deineutrofili≥1,5x10 9 /L,l’incidenzadialmenounacontadineutrofili<1,5x10 9 /Lerapariall’1,9% neipazientitrattaticonquetiapina,inconfrontoall’1,5%neisoggettichehannoricevutoilplacebo.L’incidenz

22 di variazioni da >0,5 a <1,0 X 10 9 /L era identica (0,2%) sia nei pazienti trattaticonquetiapinasianeisoggetti che hanno ricevuto il placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto,confarmacoattivodi confronto), nei pazienti concontadeineutrofilibasale≥1,5x10 9 /L,l’incidenzadialmenounacontadineutrofili <1,5x10 9 /L era pari al 2,9% e una conta dei neutrofili <0,5x10 9 /L è stata registrata nello 0,21% nei pazienti trattaticonquetiapina. Il trattamento con quetiapina è stato associato a diminuzioni dose-correlate dei livelli di ormoni tiroidei. L’incidenza di variazioni di TSH era pari al 3,2% perquetiapina rispetto a 2,7% peril placebo. L’incidenza di variazioni reciproche potenzialmente significative sul piano clinicodiT3 oT4 eTSH,rilevatainquestistudi,era rara e le alterazioni osservate dei livelli di ormoni tiroidei non sono state associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La diminuzione di T4 totale e libera era massima entro le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, mentre non è stata rilevata alcuna ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per circa 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stata associata a un’inversionedeglieffettisullaT4 totaleelibera,aprescinderedalladuratadellaterapia. Cataratta/opacitàdelcristallino In uno studio clinico volto a valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200-800 mg/die) rispetto a risperidone (2-8 mg) in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la percentuale dei soggetti con un aumento del grado di opacizzazione del cristallinononerapiùaltaconquetiapina(4%),inconfrontoa risperidone(10%),perisoggettisottopostiadalmeno21mesidiesposizione. Popolazionepediatrica Efficaciaclinica L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n=284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione dei pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo peril trattamento della schizofrenia (n=222 pazienti dietàcompresatra13e17anni).Inentrambigli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento conquetiapina.Iltrattamentocon quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere. Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggiototaledella scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stato pari a -5,21 per quetiapina 400 mg/die e -6,56 per quetiapina600mg/die.Lepercentualideipazientiresponder(miglioramentoYMRS≥50%)sonostatedel64% perquetiapina400mg/die,58%per600mg/diee37%nelbraccioditrattamentoconplacebo. Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggiototale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a -8,16 perquetiapina 400 mg/die e-9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale dipazientiche hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla maniacheinquellisullaschizofrenia.

In unterzostudioabreveterminecontrollatoconplaceboinmonoterapiaconquetiapinacompressearilascio prolungato in bambini e adolescenti (10-17 anni di età) con depressione bipolare, l’efficacia non è stata dimostrata. Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia d’età. Sicurezzaclinica Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo rispetto al placebo erano di 12,9% contro 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% contro 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% contro 0% nello studio sulla depressione bipolare. L’incidenza di aumento di peso ≥7% dal peso corporeo basale nel braccio attivo rispetto al placebo era17% contro 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare, e 12,5% contro 6% nello studio della depressione bipolare. L’incidenza di eventi di suicidio correlati nel braccio attivo rispetto al placebo erano di 1,4% contro 1,3% nello studio di schizofrenia,1,0%contro0%nellostudiodimaniabipolare,e1,1%contro0%nellostudio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso post-trattamento di uno studio nella depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti avevautilizzatoquetiapina,almomentodell'evento. Sicurezzaalungotermine Una estensione di 26 settimane agli studi in acutocondottainaperto(n=380pazienti)conquetiapinaadose variabile di 400-800 mg/die, ha fornito dati di sicurezza aggiuntivi. Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in bambini e adolescenti eaumentodell’appetito,sintomiextrapiramidalie aumentideilivellidi prolattina sierica sono stati riportati con frequenza più alta in bambini e adolescenti che in pazienti adulti (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Per quanto riguarda l'aumento di peso, dopo aver aggiustato perla normale crescitanellungotermine,unaumentodialmeno0,5delladeviazionestandardrispettoalbasaledell'Indicedi massa corporea (BMI - Body Mass Index) è stato utilizzato come misura di un cambiamento clinicamente significativo; il 18,3% dei pazienti che erano trattati con quetiapina peralmeno 26 settimane ha soddisfatto questocriterio. 5.2. Proprietàfarmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione orale la quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità della quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con quetiapina. I profili farmacocinetici di quetiapinaenorquetiapinasonolinearinell’intero rangedidosaggioapprovato. Distribuzione Illegamedellaquetiapinaalleproteineplasmaticheèpariacircal’83%. Biotrasformazione Dopo somministrazione della quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferioreal5%delcompostoprogenitore. Studi condotti in vitrohannodimostratocheCYP3A4èl’enzimaprincipaleresponsabiledelmetabolismodella quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina è principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Circail73%dellaradioattivitàsiritrovanelleurineeil21%nellefeci. Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (compresa la norquetiapina) sono deboliinibitoriin vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 umano. In vitro l’inibizione dei CYPèstata osservata solo a concentrazioni circa 5-50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomoa dosicomprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro è improbabile che la co-somministrazione di quetiapinaedaltrifarmaciprovochiun’inibizioneclinicamentesignificativadelmetabolismodeglialtrifarmaci mediato dal citocromo P450. In base a studi condotti su animali, sembra che la quetiapina possa indurregli enzimi del citocromo P450. Tuttavia, in uno studiospecificodiinterazionecondottoinpazientipsicotici,nonè stato riscontrato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 in seguito alla somministrazione di quetiapina. Eliminazione L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umanoè escretanelleurineinmisura<5%. Popolazionispeciali Sesso Ilprofilofarmacocineticodiquetiapinanondifferiscetraiduesessi. Anziani La clearance media di quetiapina nei soggetti anziani è ridotta del 30%-50% circa rispetto a quella rilevata negliadultidietàcompresa tra18e65anni. Compromissionedellafunzionalitàrenale Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m 2 ), ma i valori individuali di clearancerientranonelrangedinormalità perisoggettisani. Compromissionedellafunzionalitàepatica Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce del 25% circa nei soggetti con una compromissione nota della funzionalità epatica (cirrosi alcoolicastabile).Poichélaquetiapinaèampiamente metabolizzata a livello epatico, la popolazione dei pazienticoncompromissioneepaticapuòpresentarelivelli plasmatici più alti del farmaco e possono essere necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti (vedereparagrafo4.2). Popolazionepediatrica I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni e in12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario i livelli plasmatici normalizzati per la dose del composto progenitore, quetiapina, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, sebbene la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax, per il metabolita attivo norquetiapina erano superiori approssimativamente del 62% e del 49% nei bambini(dietàcompresatra10e12anni),edel 28%e14%rispettivamentenegliadolescenti(dietà compresatra13e17anni)rispettoagliadulti.

25 5.3. Datipreclinicidisicurezza Una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità. Negli animali da laboratorioespostialivelliclinicamenterilevantisonostateosservateleseguentialterazioni,chea tutt’ogginonsonostateconfermatenellericercheclinichealungotermine: Nei ratti è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandolatiroidea;nellescimmiecynomolgus sono stateriportateipertrofiadellecellulefollicolaritiroidee,abbassamentodeilivelliplasmaticidelT3,diminuzione della concentrazione di emoglobina ediminuzionedellacontadeiglobulirossie deiglobulibianchi;neicaniè statariportataopacitàdelcristallinoecataratta.(Percataratta/opacitàdelcristallinovedere paragrafo5.1). In uno studio di tossicità embriofetale condotto su conigli, l’incidenza fetale di flessione carpale/tarsale è risultatapiùalta.Questoeffettoècomparsoinpresenzadieffettimaternimanifesti, fracuiridottoincremento ponderale. Questi effetti erano evidenti a livelli di esposizione delle madri simili o leggermente superiori a quellinell’uomoalladoseterapeuticamassima.Larilevanzadiquestorisultatoperl’uomononènota. Uno studio sulla fertilità condotto su ratti ha riscontrato una riduzione minima della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodiprolungatididiestro,aumentodell’intervalloprecoitaleeunapercentualeridottadi gravidanze. Questi effetti sono correlati a livelli elevati di prolattina e non sono direttamente rilevanti per l’uomodateledifferenzerelativealcontrolloormonaledellariproduzionetralespecie.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1. Elencodeglieccipienti Nucleo Rivestimento Lattosiomonoidrato Cellulosamicrocristallina Povidone(K=25) Sodioamidoglicolato(tipoA) Diibenatodiglicerina Siliceanidracolloidale Magnesiostearato Lattosiomonoidrato Ipromellosa Macrogol4000 Diossidodititanio(E171) Ossidodiferrorosso(E172)(compresseda25mg ) Ossidodiferrogiallo(E172)(compresseda100mg) 6.2. Incompatibilità Nonapplicabile. 6.3. Periododivalidità 3anni. 6.4. Precauzioniparticolariperlaconservazione Nessunaprecauzioneparticolareperlaconservazione. 6.5. Naturaecontenutodelcontenitor

BlisterinPVC/alluminio. 25mg:6, 20,24,30,48,60,96e100compresserivestiteconfilm 50mg,150mg,200mg:12,48,96e60compresserivestiteconfilm 100mg:24,48,96e60compresserivestiteconfilm 300mg,400mg:10,50,60e100compresserivestiteconfilm Nontutteledimensionidelleconfezionipossonoesseredisponibilisulmercato. 6.6. Precauzioniparticolariperlosmaltimento Ogniprodottononutilizzatoorifiutodeveesseresmaltitoinconformitàconirequisitilocali

7. Titolaredell’autorizzazioneall’immissionein commercio

NeuraxpharmItalyS.p.A. ViaPicenoAprutina,47 63100–AscoliPiceno(AP) Italia

8. Numero(i)diautorizzazioneall'immissionein commercio

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