ZOFENOPRIL DOC GENERICI

1. Denominazione del medicinale

ZOFENOPRIL DOC Generici 30 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 30 mg di zofenopril calcio, equivalenti a 28,7 mg di zofenopril. Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato e sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compresse bianche, rotonde, rivestite con film con una linea di frattura su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Zofenopril è indicato nel trattamento dell'ipertensione essenziale da lieve a moderata. Infarto miocardico acuto Zofenopril è indicato nel trattamento, iniziato entro le prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o senzasegni e sintomi di insufficienza cardiaca, emodinamicamente stabili, che non sono stati sottoposti a terapia con trombolitici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione La necessità di un aggiustamento del dosaggio viene determinata con la misurazione della pressione arteriosa immediatamente prima di una nuova somministrazione. La dose deve essere aumentata a intervalli di quattro settimane. Pazienti non ipovolemici e senza deplezione salina Il trattamento deve essere iniziato con 15 mg una volta al giorno, aumentando la dose fino a raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa. La dose efficace solitamente è 30 mg una volta al giorno. La dose massima è 60 mg al giorno da somministrare in una dose singola o in due dosi separate. In caso di inadeguata risposta terapeutica possono essere aggiunti altri farmaci antiipertensivi, come i diuretici (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Pazienti con sospetta ipovolemia o deplezione salina Con laprima dose possonoverificarsi episodi di ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4). L’inizio della terapia con ACE-inibitori richiede la correzione dell’ipovolemia e/o della deplezione salina,l’interruzione di unapreesistente terapiadiuretica per due o tre giorni prima dell’ACE-inibizione, e una dose inizialedi 15 mg al giorno.Nel caso nonsia possibile quanto sopra, la dose deve essere di 7,5 mg al giorno. I pazienti ad alto rischio di ipotensione grave acuta devono essere attentamente monitorati, preferibilmente inospedale,dopolasomministrazione della prima dose, per tutto il periodo necessario al raggiungimentodelmassimoeffettoterapeutico,e ogni voltache si aumenti ladose terapeutica degli ACEinibitori e/o dei diuretici. Quanto precedentemente detto deve applicarsi anche a pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari per i quali una eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto miocardico o accidenti cerebrovascolari. Posologia in pazienti con compromissione renale e pazienti sottoposti a dialisi In pazienti ipertesi con lieve compromissione renale (clearance della creatinina >45 ml/min) può essere attuata una terapia con zofenopril con la stessa dose e con lo stesso regime posologico di una volta al giorno, come per i pazienti con funzione renale normale. I pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina <45 ml/min) devono essere trattati con la metà della dose terapeutica di zofenopril; il regime posologico di una volta al giorno non richiede modifica. La dose iniziale edil regimeposologicodi zofenopril peri pazienti ipertesi sottoposti adialisi deve essere di un quarto di dose rispetto a quanto indicato nei pazienti con funzione renale normale. Recenti osservazioni clinichehannomostratoun’altaincidenzadi reazioni simil-anafilattiche nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi eseguite con membrane ad alto flusso o durante LDL aferesi (vedere paragrafo 4.4). Posologia in pazienti anziani Nonsononecessari aggiustamentiposologicinelle persone anziane conclearance normale dellacreatinina. Nelle persone anziane con clearance della creatinina ridotta (<45 ml/min), si raccomanda la somministrazione di metà della dose giornaliera. La clearance della creatinina può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica in base alla seguente formula: Clearance della creatinina (ml/min) = (140 – età) x peso (kg) Creatininasierica(mg/dl) x 72 Tale formula fornisce la clearance della creatinina nei soggetti di sesso maschile. Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85. Posologia in pazienti con compromissione epatica Nei pazienti ipertesi affetti da compromissioneepaticadalieve a moderata, la dose iniziale di zofenopril è la metà rispetto a quella prevista nei pazienti con funzione epatica normale. Zofenopril è controindicato nei pazienti ipertesi affetti da compromissione epatica grave. Popolazione pediatrica La sicurezzae l’efficaciadi ZOFENOPRILDOCGenerici nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Pertanto non deve essere usato nei bambini. Infarto miocardico acut

Il trattamentocon zofenopril deve iniziare entro24 ore dopol’insorgenzadei sintomi di infarto miocardico acuto e continuato per sei settimane. La posologia è la seguente: 1° e 2° giorno: 7,5 mg ogni 12 ore 3° e 4° giorno: 15 mg ogni 12 ore dal 5° giorno in poi: 30 mg ogni 12 ore In caso di bassa pressione sistolica (≤120 mmHg) all'inizio del trattamento o durante i primi tre giorni successivi all'infarto miocardico, la dose giornaliera non deve essere aumentata. In caso di ipotensione (≤100 mmHg),il trattamentopuòessere continuatoconl'ultimadose tollerata. Incasodi ipotensionegrave (pressionesistolica inferiore a 90 mmHg in due misurazioni consecutive a distanza di almeno un'ora l'una dall'altra), il trattamento con zofenopril deve essere interrotto. Dopo 6 settimane di trattamentoi pazienti devonoessere rivalutati ed il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui non vi sianopiùsegni di disfunzione ventricolare sinistraoinsufficienza cardiaca. In presenza di tali sintomi, il trattamento può essere protratto a lungo termine. Ai pazienti vannoanche somministrate,qualoraappropriato,terapie standard,quali nitrati,aspirinaobetabloccanti. Pazienti anziani Nei pazienti con infarto miocardico di età superiore ai 75 anni zofenopril deve essere usato con cautela. Posologia nei pazienti con compromissione renale e dializzati L’efficacia e la sicurezza di zofenopril non sono state stabilite in pazienti con infarto miocardico con compromissionerenaleo che si sottopongono a dialisi. Pertanto, zofenopril non deve essere usato in tali pazienti. Posologia nei pazienti con compromissione epatica L’efficacia e la sicurezza di zofenopril non sono state definite in pazienti con infarto miocardico con compromissione epatica. Pertanto, non deve essere usato in tali pazienti. Modo di somministrazione Zofenopril può essere assunto prima, durante o dopo i pasti. Il dosaggio viene aggiustato sulla base della risposta terapeutica del paziente. NOTA: Si prega di fare attenzione al fatto che non tutti i dosaggi raccomandati possono essere somministrati con questo prodotto, dato che la dose più bassa ottenibile con questo prodotto è 15 mg (mezza compressa).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilitàal principioattivo,aqualsiasi altro ACE-inibitore oadunoqualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori - Edema angioneurotico ereditario/idiopatico - Compromissione epatica grave - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - Stenosi dell'arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di pazienti con rene singolo - L’usoconcomitante di zofenofril conmedicinalicontenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1)

4 - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Zofenopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensione Come gli altri ACE-inibitori,zofenoprilpuòprovocare uneccessivoabbassamentodellapressione arteriosa, specialmente dopo la somministrazione della prima dose, sebbene siano rari i casi di ipotensione sintomatica nei pazienti ipertesi non complicati. È più probabile che si verifichi inpazienti con deplezione di liquidi ed elettroliti dovuta a trattamento con diuretici, regime dietetico iposodico, dialisi, diarrea o vomito o affetti da grave ipertensione reninadipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.Questosi verifica con maggiore probabilità in pazienti con insufficienza cardiaca grave trattati con alte dosi di diuretici dell'ansaoinpazienti con iponatriemia o con compromissione della funzione renale. Nei pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica, preferibilmente in ospedale, con basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia. Se possibile,l'assunzionedi diuretici deveessere temporaneamente interrotta quando si inizia una terapia con zofenopril. Queste considerazioni si applicano anche a quei pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali un’eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. In caso di insorgenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione supina. Potrebbe essere necessario ripristinare la volemia mediante infusione endovenosa di una normale soluzione salina. L'insorgenza di ipotensione dopo la dose iniziale non esclude la possibilità di un successivo accurato aggiustamento della posologia del medicinale dopo un’efficace gestione. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, può verificarsi un ulteriore abbassamentodellapressione arteriosasistemicaconzofenopril.Questo effetto è previsto e non è di solito una ragione per sospendere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, può essere necessario una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con zofenopril. Gravidanza L’assunzione di ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con ACE-inibitori. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata, una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Ipotensione nell’infarto miocardico acuto Il trattamento con zofenopril non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto se ci sia il rischio di una ulteriore grave depressione emodinamica in seguito a trattamento con un vasodilatatore. Questi sono pazienti con una pressione sistolica <100 mmHg o con shock cardiogeno. In pazienti con infarto miocardico acuto il trattamento con zofenopril può causare ipotensione grave. Nel caso in cui l'ipotensione persista (pressione sistolica <90 mmHg per più di un'ora), zofenopril deve essere interrotto. In pazienti con insufficienza cardiaca grave in seguito ad infarto miocardico acuto,

5 zofenopril deve essere somministrato solo se il paziente è emodinamicamente stabile. Infarto miocardico in pazienti con funzione epatica compromessa L´efficacia e la sicurezza di zofenopril non sono state definite in pazienti con infarto miocardico con compromissione epatica. Pertanto non deve essere usato in questi pazienti. Anziani Nei pazienti con infarto miocardico di età >75 anni zofenopril deve essere usato con cautela. Pazienti con ipertensione renovascolare Esiste unaumento del rischiodi grave ipotensione e insufficienzarenale quandoi pazienti conipertensione renovascolare e conpreesistente stenosidell'arteriarenale bilaterale ostenosi dell’arteriaafferente a rene singolo sono trattati con ACE-inibitori. Una concausa può essere il trattamento con diuretici. La perdita della funzione renale può verificarsi anche in presenza solo di lievi cambiamenti della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell'arteria renale unilaterale. Se ritenuto assolutamente necessario, il trattamentocon zofenoprildeveiniziare inospedale, sotto stretta sorveglianza medica, a basse dosi e con un accurato aggiustamento della dose. Interrompere temporaneamente il trattamento con diuretici al momento di iniziare la terapia con zofenopril e monitorare con estrema attenzione la funzione renale durante le prime settimane di terapia. Pazienti con insufficienza renale Zofenopril deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale poiché necessitano di riduzione della dose. Occorre effettuare uno stretto monitoraggio della funzione renale nel corso della terapia, come appropriato. È stata riportata insufficienza renale in associazione alla somministrazione di ACE-inibitori principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o affetti da patologia renale, compresala stenosi dell'arteriarenale.Inalcuni pazientisenza apparenti disturbi renali preesistenti, sono stati osservati aumenti dell’ureanel sangue e delle concentrazioni di creatininemia, in particolare quando sottoposti aconcomitante trattamentodiuretico.Inquesti casi possono rendersi necessarie una riduzione delladose di ACE-inibitori e/ol'interruzionedellasomministrazione dei diuretici. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia. L’efficaciae lasicurezzadi zofenoprilnei pazienti coninfartomiocardicocon compromissione renale non è stata stabilita. Quindi, in presenza di compromissione renale (creatinina sierica ≥2,1 mg/dl e proteinuria 500 mg/giorno) e infarto del miocardio, zofenopril non deve essere usato. Pazienti sottoposti a dialisi Pazienti indialisi,che utilizzanomembraneaflussoelevatoinpoliacrilonitrile(ad esempio AN 69) e trattati con ACE-inibitori possono andare incontro a reazioni anafilattoidi come edema facciale, arrossamento, ipotensione e dispneaentropochi minuti dall’iniziodell’emodialisi. Si raccomanda di utilizzare membrane alternative o di utilizzare un altro tipo di medicinale antipertensivo. L’efficacia e la sicurezza di zofenopril nei pazienti con infarto del miocardio che si sottopongono a emodialisi non sono state stabilite. Pertanto, non deve essere usato in questi pazienti. Pazienti sottoposti a LDL aferesi Pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti a LDL aferesi con destrano solfato possono manifestare reazioni anafilattoidi similiaquelle viste nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra).Si raccomandadi usare inquesti pazienti un medicinale appartenente ad un’altra classe di antipertensivi. Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione o in caso di punture di insetti Raramente i pazienti che ricevonoACE-inibitori hannoriportato,durante terapiadi desensibilizzazione (ad esempiovelenodi imenotteri) odopopunture di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Negli stessi pazienti,queste reazioni sonostate evitate sospendendotemporaneamentelaterapiacon ACE

6 inibitori, ma sono riapparse dopo involontaria ripresa di somministrazione del medicinale. Pertanto, si raccomanda cautelanei pazienti trattati conACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione di questo tipo. Trapianto renale Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di zofenopril in pazienti sottoposti a recente trapianto renale. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai medicinali antipertensivi che agisconoattraversoun’inibizione del sistema renina-angiotensina. L’uso di questo prodotto non è quindi raccomandato. Ipersensibilità/angioedema In pazienti trattati con ACE-inibitori si è manifestato angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alle membrane dellemucose,allalingua,allaglottide e/oallalaringe,soprattuttodurante le prime settimane di trattamento. In rari casi comunque l'insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungotermine conuninibitore dell'enzimadi conversione dell'angiotensina. Il trattamentoconACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e sostituito da un medicinale appartenente ad un'altra classe. L'angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe può essere fatale. Deve essere attuata immediatamente una terapia di emergenza che includa, ma non necessariamente si limiti a, la somministrazione immediata per via sottocutanea di una soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) o la somministrazione lenta per via endovenosa di adrenalina 1 mg/ml (da diluire secondo indicazione), con strettomonitoraggioelettrocardiograficoe dellapressionearteriosa.Il pazientedeve essere ospedalizzato e posto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi presentatisi. Anche nei casi incui l'edema sia limitato alla sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. È stato riportatoche i pazienti neri che ricevono gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina hanno un’incidenza più elevata di angioedema rispetto ai pazienti non neri. I pazienti con storia di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente arischiodi angioedemadurante il trattamentoconunACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato primache siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di zofenopril. Il trattamento con zofenopril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptinpuòdeterminare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree odellalingua,associatoomenoa difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Tosse Durante il trattamentocon zofenoprilsi puòverificare l'insorgenzadi una tosse secca e non produttiva che scompare con la sospensione di zofenopril. La tosse indottadaACE-inibitori deveessere presainconsiderazione nelladiagnosi differenzialedellatosse.

Insufficienza epatica Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce finoallanecrosi epaticafulminante e (talvolta) al decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che ricevono ACE-inibitori che sviluppano ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l'ACE inibitore e ricevere un appropriato follow-up medico. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possonoprovocare iperkaliemiapoiché inibisconoil rilasciodi aldosterone.Tale effettonon è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con diabete mellito, funzione renale compromessae/onei pazienti che assumonointegratori di potassio(inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, neipazienti che assumonoaltri medicinali associati con aumenti di potassio sierico (per esempio eparina) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Chirurgia/anestesia In pazienti sottoposti adimportanti interventi di chirurgia o durante l’anestesia, gli ACE-inibitori possono provocare ipotensione, se non addirittura shock ipotensivo poiché questi medicinali possono bloccare la formazione di angiotensina II secondariamente al rilascio compensatorio di renina. Se non è possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori, monitorare attentamente i volumi plasmatico e intravascolare. Stenosi della valvola aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE-inibitori devonoessere usati con estrema cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro. Neutropenia/agranulocitosi In pazienti trattati conACE-inibitori sonostate segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia.Il rischiodi neutropeniasembraessere tipoe dose-correlatoedè dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene osservato raramente in pazienti che non presentano complicazioni , ma può insorgere in pazienti con compromissione renale di ogni grado specialmente in associazione con collagenopatie vascolari ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia e terapia con farmaci immunosoppressivi, trattamento con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzodi zofenopril inquesti pazienti si consigliail monitoraggiodellacontadei globuli bianchi e dellacontaematicadifferenziale primadell’iniziodellaterapia,ogni 2settimane durante i primi tre mesi di trattamento con zofenopril e successivamente in modo periodico. Durante il trattamento tutti i pazienti devonoessere istruiti ariportare qualsiasi segno di infezione (ad esempio mal di gola, febbre), in tal caso effettuare un controllo della conta differenziale dei leucociti. Zofenopril e altri trattamenti concomitanti (vedere paragrafo 4.5) devono essere sospesi in caso di neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm3 ) accertata o sospetta. È reversibile dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. Psoriasi Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con psoriasi. Proteinuri

Può verificarsi proteinuria specialmente in pazienti con esistente alterazione della funzione renale o a seguito di dosi relativamente elevate di ACE-inibitori. I pazienti con precedente malattia renale devono eseguire uncontrollodelleproteine urinarie (dip-sticksulle primeurine delmattino) primadel trattamento e poi periodicamente. Pazienti diabetici I livelli di glicemiadevono essere attentamente controllati in pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5). Litio L’associazione di litio e zofenopril non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Etnia Come con altri ACE inibitori, zofenopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di neri rispetto a quelli di non neri. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskirenaumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensinaIIoaliskirennonè pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciòdeve avveniresolo sotto la supervisionedi unospecialistae conunostrettoe frequente monitoraggiodellafunzionalitàrenale,degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Eccipienti - Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento del glucosiogalattosio non devono assumere questo medicinale. - Questomedicinale contiene menodi 1mmol (23 mg) di sodioper compressa,cioè essenzialmente ‘senza sodio’

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptinpuòdeterminareunaumentodel rischiodi angioedema(vedere paragrafo 4.4). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassiosiericosi mantengageneralmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con zofenopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche ne

9 somministrare zofenopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprime cotrimoxazolo(trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diureticorisparmiatoredel potassiocome l’amiloride.L’associazionedi zofenopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Uso concomitante che richiede cautela Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con diuretici a dosi elevate può causare una perdita di volume e il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti conlasospensione del diuretico,con l'incremento nell'apporto di liquidi o sali o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril. Litio Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni ematiche e della tossicità di litio durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischiodi tossicitàdalitioe aumentail rischiogiàelevatodi tossicitàda litio con ACE-inibitori. Pertantononè raccomandatol'usodi zofenoprilinassociazione conlitioe qualoral’usoconcomitante fosse ritenuto necessario, occorre effettuare un attento monitoraggio dei livelli ematici del litio. Oro Reazioni nitritoidi(sintomi di vasodilatazione inclusi vampate,nausea, capogiroe ipotensione che possono essere moltoseveri) dopo somministrazionedi sali d’oroiniettabili (adesempio,sodioaurotiomalato) sono state segnalate con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACE-inibitori. Anestetici Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici. Narcotici/Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Barbiturici Si può verificare ipotensione ortostatica. Altri antiipertensivi (ad es. beta-bloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti) È possibile unaumentoo unpotenziamentodegli effetti ipotensivi. Il trattamento con nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, deve essere utilizzato con cautela. I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraversol'usocombinatodi ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Cimetidina Può aumentare il rischio di effetti ipotensivi. Ciclosporina L'uso concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di disfunzioni renali. Durante l’usoconcomitante di ACE-inibitori e ciclosporinasi puòmanifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Allopurinolo, procainammide, agenti citostatici o immunosoppressori Aumentodel rischiodi reazionidi ipersensibilitànei casi di usoconcomitante di ACE-inibitori. I dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia quando usati in associazione. Antidiabetici Raramente gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell'insulina e degli altri antidiabetici orali quali lasulfonilureainpazientidiabetici.Intali casi può essere necessario ridurre la dose dell'antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori. Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso concomitante di ACEinibitori. Citostatici o farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide L’uso concomitante di ACE-inibitori può portare a un aumento del rischio di leucopenia. Fattori da prendere in considerazione in caso di impiego concomitante Medicinali antiinfiammatori non steroidei (incluso ASA 3 g/die) La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore. Inoltre è stato segnalato che i FANS e gli ACEinibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento della potassiemia mentre la funzione renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principioreversibilie si verificanoinparticolare nei pazienticonfunzione renale compromessa.Raramente, puòverificarsi unainsufficienzarenale acuta,particolarmente inpazienti confunzione renale compromessa quali gli anziani o pazienti disidratati. Antiacidi Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori. Simpaticomimetici Possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare gli effetti desiderati. Cibo Può ridurre la velocità, ma non la quantità dell'assorbimento di zofenopril calcio. Informazioni aggiuntive Nonsonodisponibili dati clinici sull'interazionedi zofenoprilcon altri medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttaviastudi invitrocon zofenopril non hanno evidenziato interazioni con medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACEinibitori durante il primotrimestre di gravidanzanonhadatorisultati conclusivi;tuttavia, non può essere escluso un piccoloaumentodelrischio.Perle pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, concomprovatoprofilodi sicurezzaperl’usoingravidanza, ameno L'uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

11 che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con unACE-inibitore. Quando viene diagnosticataunagravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare unaterapia alternativa. È noto che l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente osservati perquantoriguardal’ipotensione(vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di zofenopril durante l'allattamento, zofenopril non è raccomandato e sono quindi da preferire durante l’allattamento trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza, soprattutto in caso di allattamento di neonati e nati pretermine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non vi sono studi sull'effetto di zofenopril sulla capacità di guidare. È bene ricordare, durante la guida o l'uso di macchinari, che il medicinale può indurre occasionalmente sonnolenza, capogiri o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

La seguente tabella indica tutte le reazioni avverse che sono state riportate durante la pratica clinica in pazienti trattati conzofenopril.Sono elencate per sistemi e organi e classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, ≤/10), non comune (≥1/1.000, ≤1/100), raro (≥1/10.000, ≤1/1.000), molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema nervoso Comune: capogiro, cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: tosse Patologie gastrointestinali Comune: nausea/vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: eruzione cutanea Raro: angioedema Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Non comune: crampi muscolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento Non comune: astenia Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate a terapia con ACE-inibitori:

Patologie del sistema emolinfopoietico In alcuni pazienti può verificarsi agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro: ipoglicemia Disturbi psichiatrici Raramente, depressione, alterazione dell'umore, disturbi del sonno, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Occasionalmente parestesia, disgeusia, disturbi dell'equilibrio Patologie dell’occhio Raramente, visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Raramente, tinnito Patologie cardiache Casi individuali di tachicardia,palpitazioni,aritmie,angina pectoris, infarto miocardico sono stati segnalati per gli ACE-inibitori in associazione ad ipotensione. Patologie vascolari È stata osservata ipotensione grave dopo l’inizio della terapia o l’incremento della dose. Ciò si verifica soprattuttoincerti gruppi a rischio(vedereAvvertenze speciali e precauzioni di impiego). In associazione con ipotensione,sintomiquali vertigini, sensazione di debolezza, disturbi visivi, raramente con perdita di coscienza (sincope). Raramente si verifica rossore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raramente sono stati segnalati dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. Gli ACEinibitori sono stati associati all'insorgenza di edema angioneurotico in un piccolo sottogruppo di pazienti con interessamento del viso e dei tessuti orofaringei. In casi isolati l'edema angioneurotico ha causato un’ostruzione respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie superiori. Patologie gastrointestinali Occasionalmente può verificarsi dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza della bocca. Singoli casi di pancreatite e ileo sono stati descritti in associazione con ACE-inibitori. Casi molto rari di angioedema dell’intestino tenue. Patologie epatobiliari Sonostati descritti casi sporadici di ittero colestatico e di epatite in associazione con l'assunzione di ACEinibitori. Pelle e annessi cutanei Occasionalmente si possono verificare reazioni allergiche e di ipersensibilità come prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, efflorescenze similpsoriasiche, alopecia. Questopuòessere accompagnatodafebbre,mialgia,artralgia, eosinofilia e/o un aumento dei titoli-ANA. Raramente si verifica iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Occasionalmente può verificarsi mialgia. Patologie renali e urinarie Può verificarsi o intensificarsi insufficienza renale. È stata segnalata insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Raramente si verificano disturbi della minzione. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Raramente, disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raramente edema periferico e dolore toracico. Esami diagnostici Possonoverificarsiaumentidell'ureaematicae dellacreatinina,reversibili conl'interruzione,specialmente in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare. In alcuni pazienti sonostati segnalati diminuzione dell'emoglobina, dell'ematocrito, delle piastrine e della conta dei globuli bianchi. Sono stati segnalati anche aumenti dei livelli sierici degli enzimi epatici e della bilirubina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio sono ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. In caso di assunzione di una dose eccessiva, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica, preferibilmente presso un'unità di terapia intensiva. È necessario controllare frequentemente la creatinina e gli elettroliti sierici. Le misure terapeutiche da adottare dipendono dalla natura e dalla gravità della sintomatologia. Se l'ingestione è avvenuta di recente, possono essere intraprese misure volte a prevenirne l'assorbimento quali lavandagastricae somministrazione di agenti adsorbenti e di solfatodi sodio. In caso di insorgenza di ipotensione,il paziente deve essere messo in posizione antishock e deve essere preso in considerazione l’usodi plasmaexpanderse/ountrattamentoconangiotensinaII.Labradicardia o le reazioni vagali estese devonoessere trattate mediante somministrazionedi atropina. Puòinoltre essere presoin considerazione l’applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori possono essere eliminati dalla circolazione mediante emodialisi. Evitare l'uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, codice ATC: C09AA15

Gli effetti benefici di zofenopril nel trattamentodell'ipertensione e dell´infarto miocardico acuto sembrano risultare primariamente dalla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone plasmatico. L'inibizione dell'ACE (Ki 0,4 nM nel polmone di coniglio per il sale di arginina dello zofenoprilato) riduce l'angiotensinaIIplasmatica,causandoun abbassamento dell’attività vasopressoria ed una riduzione della secrezione di aldosterone.Sebbene quest'ultimadiminuzione sialieve possonoverificarsi piccoliincrementi delle concentrazioni di potassiosierico, insieme a perdite di sodio e di liquidi. La cessazione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. L'attività plasmatica dell'ACE è inibita del 53,4% e del 74,4% 24 ore dopo singole somministrazioni orali di zofenopril calcio 30 e 60 mg rispettivamente. L'inibizionedell'ACEportaad un aumentodell'attivitàcircolante e locale delsistemacallicreina-chinina,che contribuisce ad una vasodilatazione periferica mediante l'attivazione del sistema prostaglandinico. È possibileche questomeccanismosiacoinvoltonell'effettoipotensivodi zofenopril calcioe sia responsabile di alcuni degli effetti collaterali. Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di zofenopril determina una simile riduzione della pressione arteriosasiainortostatismoche inclinostatismo,connessunaumentocompensatoriodel battito cardiaco. Le resistenze sistemiche vascolari medie tendono a diminuire dopo somministrazione di zofenopril. In alcuni pazienti sono necessarie diverse settimane di terapia per il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa. Gli effetti antiipertensivi perdurano nella terapia a lungo termine. Un’interruzione improvvisa della terapia non è stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. Attualmente non ci sono dati relativi agli effetti di zofenopril sulla morbilità e mortalità nei pazienti ipertesi. Sebbene gli effetti antiipertensivi sianostati riscontrati in tutte le popolazioni studiate,i pazienti neriaffetti da ipertensione (generalmente unapopolazioneconipertensione abassarenina) rispondono mediamente in misura minore alla monoterapia con ACE-inibitori rispetto a pazienti non neri. Questa differenza scompare con l'aggiunta di un diuretico alla terapia. L’efficaciaclinicaconseguente all’usoiniziale di zofenopril aseguitodi infartomiocardicoè correlataa molti fattori,quali la riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II (limitando il processo di rimodellamento ventricolare che può ridurre la prognosi quoad vitam del paziente infartuato) e l’incremento delle concentrazioni plasmatiche e tessutali di sostanze vasodilatatorie (sistema chinina-prostaglandina). Uno studioclinico,randomizzato,placebo-controllato,conzofenoprilè statorealizzatosu1556 pazienti con infarto miocardico anteriore che non erano stati sottoposti a terapia con trombolitici. Il trattamentoè statoiniziatoentro24 ore e continuatoper6 settimane.L´incidenzadell’endpointprimario combinato (insufficienza cardiaca grave e/o decesso alla sesta settimana) è risultata ridotta nei pazienti trattati conzofenopril (zofenopril7,1%,placebo10,6%).Adun anno,il tassodi sopravvivenza del gruppo di pazienti trattati con zofenopril era incrementato. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2associatoall’evidenzadi dannod'organo.VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi nonhannodimostratoalcunsignificativoeffettobeneficosugliesitie sullamortalitàrenalee/

15 cardiovascolare,mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/oipotensione rispettoallamonoterapia.Questi risultati sonopertinenti anche pergli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2 DiabetesUsingCardiovascularandRenal Disease Endpoints) è stato uno studiovoltoa verificare il vantaggiodi aggiungerealiskiren adunaterapiastandarddi unACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentatorischiodi eventi avversi.Morte cardiovascolaree ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Zofenopril calcioè unprofarmaco,inquantol'inibitore attivoè il compostosulfidrile libero, zofenoprilato, derivante da idrolisi del tio-estere. Assorbimento Zofenopril calcioviene rapidamente e completamente assorbitopervia orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall'assunzione di una dose orale di zofenopril. La cinetica di una dose singola risulta lineare in un intervallo posologico compresotra 10 e 80 mg di zofenopril calcioe nonsi verificanessunaccumulodopolasomministrazione di 15-60 mg di zofenopril calcio per 3 settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità, ma non la quantità dell'assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia a digiuno che a stomaco pieno. Distribuzione Circal’88% dellaradioattivitàcircolante misurataex-vivodopounadose radiomarcatadi zofenopril calcio si lega alle proteine plasmatiche, mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 96 litri. Biotrasformazione Gli otto metaboliti, responsabili del76%dellaradioattivitàurinaria,sonostati identificatinelle urineumane dopoassunzione di una dose radiomarcata di zofenopril calcio. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22%),che viene quindimetabolizzatoattraversovarie vie,compresaglucuronazione (17%), ciclizzazione e glucuronazione (13%), coniugazione alla cisteina (9%) e S-metilazione del gruppo tiolo (8%); l'emivita di zofenoprilato è di 5,5 ore e la sua clearance in tutto l'organismo è di 1300 ml/min dopo assunzione di zofenopril calcio orale. Eliminazione Zofenoprilatoradiomarcatosomministratoperviaendovenosaviene eliminatonelle urine (76%) e nellefeci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril calcio radiomarcato il 69% e il 26% della radioattività viene ritrovato nelle urine e nelle feci rispettivamente, indicando una doppia via di eliminazione (rene e fegato). Farmacocinetica nelle persone anziane Nelle persone anziane con funzione renale normale non sono necessari aggiustamenti posologici. Farmacocinetica nella disfunzione renale Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurato dopo somministrazione orale di zofenoprilato calcio radiomarcato, i pazienti con compromissione renale liev

16 (clearance dellacreatinina>45 e <90 ml/min) eliminanolozofenopril dall'organismoallastessa velocità dei pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti coninsufficienzarenale moderata e grave (7-44 ml/min),lavelocità di eliminazione si riduce a circa il 50% del normale.Ciò indica che in questi pazienti occorre somministrare metà della dose abituale iniziale di zofenopril. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocitàdi eliminazionesi riduce al 25% del normale.Ciòindicache aquesti pazienti occorre somministrare un quarto della dose abituale iniziale di zofenopril. Farmacocinetica nella disfunzione epatica I valori di Cmax e di Tmax perlo zofenoprilatonei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata dopo dose singoladi zofenopril calcioradiomarcato sonogli stessi osservati nei soggetti sani. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano il doppiodi quelli ottenuti peri soggetti sani, pertanto la dose iniziale di zofenopril per i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata deve essere la metà di quella somministrata ai pazienti con funzione epatica normale. Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con grave disfunzione epatica, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicitàadose ripetuta,condotti intre specie di mammiferi e consomministrazione orale, la maggiorparte degli effetti correlati al trattamentoeranoquelli generalmente riportatipergli ACE-inibitori. Gli effetti osservatiincludevano una diminuzione dei parametri eritrocitari, un aumento dell'azoto ureico sierico,unadiminuzionedel pesocardiacoe iperplasiadelle cellule juxta-glomerulari che si sonoverificati a dosi moltopiùalte delle dosi massime consigliate nell'uomo.Inuno studio di tossicità orale a dosi ripetute nel cane, si è riscontrata discrasia ematica immunomediata specie specifica a dosi elevate. Non sono stati osservati cambiamenti significativi delle attività del citocromo P450 nella scimmia, in uno studio di tossicità ripetuta orale di un anno. Negli studi di tossicitàsullariproduzione, zofenopril a dosi elevate di 90 e 270 mg/kg nella generazione F1 ha provocato una riduzione dose-correlata del tasso di crescita della prole oltre a nefrotossicità e sopravvivenza postnatale ridotta. Il trattamento con zofenopril durante la gestazione ha provocato nel ratto tossicitàfetale e dellosviluppoe nel coniglioembrioe fetotossicità,masolamentea dosi tossiche per la madre. Gli studi di genotossicità hanno mostrato che zofenopril non è né mutageno né clastogeno. Negli studi di carcinogenicitànel rattoe nel topononsi è evidenziatoalcunacarcinogenicità.Nellostudiodi carcinogenesi condotto nel topo si è verificato un aumento dell’incidenza dell’atrofia testicol are; la rilevanza clinica di questo fenomeno non è conosciuta.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearat

Rivestimento con film Opadry II bianco (composto da polivinilacol, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister PVC/PVDC-Al da 14, 28, 30 e 56 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale nonutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DOC Generici Srl Via Turati 40 20121 Milano

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

044157016 – 30 mg compresse rivestite con film -14 compresse in blister PVC/PVDC/AL 044157028 - 30 mg compresse rivestite con film - 28 compresse in blister PVC/PVDC/AL 044157030 - 30 mg compresse rivestite con film - 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 044157042 - 30 mg compresse rivestite con film - 56 compresse in blister PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Febbraio 2017

10. Data di revisione del testo