ZOPRANOL

1. Denominazione del medicinale

ZOPRANOL 7,5 mg compresse rivestite con film ZOPRANOL 15 mg compresse rivestite con film ZOPRANOL 30 mg compresse rivestite con film ZOPRANOL 60 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 7,5 mg contiene 7,5 mg di zofenopril calcio equivalenti a 7,2 mg di zofenopril. Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 15 mg contiene 15 mg di zofenopril calcio equivalenti a 14,3 mg di zofenopril. Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 30 mg contiene 30 mg di zofenopril calcio equivalenti a 28,7 mg di zofenopril. Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 60 mg contiene 60 mg di zofenopril calcio equivalenti a 57,3 mg di zofenopril calcio. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 7,5 mg contiene 17,35 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 15 mg contiene 34,7 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 30 mg contiene 69,4 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film di ZOPRANOL 60 mg contiene 138,8 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. ZOPRANOL 7,5 mg: Compresse rivestite con film rotonde di colore bianco a facce convesse. ZOPRANOL 15 mg, 30 mg e 60 mg: Compresse rivestite con film oblunghe di colore bianco con linea di frattura. La compressa può essere divisa in due dosi uguali

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutich

Ipertensione ZOPRANOL è indicato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale da lieve a moderata. Infarto miocardico acuto ZOPRANOL è indicato nel trattamento, iniziato entro le prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o senza segni e sintomi di insufficienza cardiaca, emodinamicamente stabili, che non sono stati sottoposti a terapia con trombolitici. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Ipertensione Adulti La necessitàdi unaggiustamentodelladose terapeuticaviene determinata con la misurazione dellapressione arteriosa immediatamente prima di una nuova somministrazione. La dose va aumentata a intervalli di quattro settimane. Pazienti non ipovolemici e senza deplezione salina: Il trattamentodeve iniziare con 15 mg una volta al dì, aumentando la dose fino a raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa. La dose efficace solitamente è 30 mg una volta al giorno. La dose massima è 60 mg al giorno da somministrare in una dose singola o in due dosi separate. In caso di inadeguatarispostaterapeuticapossonoessere aggiuntialtri farmaci antiipertensivi, come i diuretici (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Pazienti con sospetta ipovolemia o deplezione salina: Con la prima somministrazione del prodotto in pazienti ad alto rischio possono verificarsi episodi di ipotensione (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). L’inizio della terapia con ACE-inibitori richiede la correzione dell’ipovolemia e/o della deplezione salina,l’interruzionedi unapreesistenteterapiadiureticaperdue o tre giorni prima dell’ACE-inibizione, e una dose iniziale di 15 mg al giorno. Nel caso non sia possibile quanto sopra, la dose deve essere di 7,5 mg al giorno. I pazienti ad alto rischio di ipotensione grave acuta devono essere attentamente monitorati, preferibilmente inospedale, dopo la somministrazione della prima dose, per tutto il periodo necessarioal raggiungimento del massimo effetto terapeutico, e ogni volta che si aumenti la dose terapeutica degli ACE-inibitori e/o dei diuretici. Quanto precedentemente detto deve applicarsi anche ai pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari per i quali una eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto miocardico o accidenti cerebrovascolari. Insufficienza renale e dialisi In pazienti ipertesicon lieve insufficienza renale (clearance della creatinina >45 ml/min) può essere impiegatoZOPRANOLconlastessadose e con lo stesso regime posologico di una volta al giorno,come peri pazienti confunzionerenale normale. I pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <45 ml/min) devono essere trattati con la metà della dose terapeutica di ZOPRANOL; il regime posologico di una volta al giorno non richiede modifica.

La dose iniziale e il regime posologico di ZOPRANOL per i pazienti ipertesi sottoposti a dialisi deve essere un quarto rispetto a quanto indicato nei pazienti con funzione renale normale. Recenti osservazioni clinichehannomostratoun’altaincidenzadi reazioni simil-anafilattoidi in pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi eseguite con membrane ad alto flusso o durante LDL aferesi (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze e speciali precauzioni d’impiego”). Anziani(età superiore ai 65 anni) Non sono necessari aggiustamenti posologici nelle persone anziane con clearance normale della creatinina. Nelle persone anziane con clearance ridotta della creatinina (inferiore a 45 ml/min), si raccomanda la somministrazione di metà della dose giornaliera. La clearance dellacreatininapuò essere calcolata a partire dalla creatinina sierica in base alla seguente formula: Clearance creatinina (ml/min)  140  età   peso Kg   Creatinina sierica (mg/ dl)  72 Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell’uomo. Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85. Insufficienza epatica: Nei pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata, la dose iniziale di ZOPRANOL è la metà rispetto a quella prevista nei pazienti con funzione epatica normale. ZOPRANOL è controindicato nei pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica grave. Popolazione pediatrica Non sono state stabilite efficacia e sicurezza di ZOPRANOL nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. L’uso del farmaco pertanto non è raccomandato. Infarto miocardico acuto Adulti Il trattamentocon ZOPRANOLdeve essereiniziato entro 24 ore dopo l’insorgenza dei sintomi di infarto miocardico acuto e continuato per sei settimane. La posologia è la seguente: 1° e 2° giorno: 7,5 mg ogni 12 ore 3° e 4° giorno: 15 mg ogni 12 ore dal 5° giorno in poi: 30 mg ogni 12 ore. In caso di bassa pressione sistolica(120 mmHg) all'iniziodeltrattamentoodurante i primi tre giorni successivi all'infartomiocardico,ladose giornalieranondeve essere aumentata. In caso di ipotensione(100mmHg) il trattamentopuò essere continuato con l'ultima dose tollerata. In caso di ipotensione grave (valoriinferiori a90 mmHg rilevati indue misurazioni consecutive a distanza di almeno un'ora l'una dall'altra) il trattamento con ZOPRANOL deve essere interrotto. Dopo 6 settimane di trattamento i pazienti devono essere rivalutati ed il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui non vi siano più segni di disfunzione ventricolare sinistra o insufficienzacardiaca. Inpresenza di tali sintomi, il trattamento può essere protratto a lungo termine. Ai pazienti vanno anche somministrate, qualora appropriato, terapie standard, quali nitrati, aspirina o beta-bloccanti. Anziani (età superiore ai 65 anni) Nei pazienti con infarto miocardico di età superiore ai 75 anni ZOPRANOL deve essere usato con cautela.

Insufficienza renale e dialisi L’efficacia e la sicurezza di ZOPRANOL non sono state definite in pazienti con infarto miocardicoaffetti dainsufficienzarenale o che si sottopongono a dialisi. Pertanto ZOPRANOL non deve essere usato in tali pazienti. Insufficienza epatica L’efficacia e la sicurezza di ZOPRANOL non sono state definite in pazienti con infarto miocardicoaffetti dainsufficienzaepatica. Pertantonondeve essere usato in questi pazienti. Modo di somministrazione ZOPRANOL può essere assunto prima, durante o dopo i pasti. La dose deve essere titolata in base alla risposta terapeutica del paziente. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità verso zofenopril calcio, verso qualsiasi altro ACE-inibitore o verso qualsiasi eccipiente elencato al paragrafo 6.1. Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori. Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan ZOPRANOLnondeve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). Edema angioneurotico ereditario/idiopatico. Insufficienza epatica grave. Secondo e terzo trimestre di Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). In donne in età fertile a meno che non siano protette da una contraccezione efficace. Stenosi dell'arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di pazienti con rene singolo. L’uso concomitante di ZOPRANOL con medicinali contenti aliskiren è controindicato nei pazienti affettidadiabete mellitoocompromissionerenale (velocitàdi filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1.73m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipotensione: Come gli altri ACE-inibitori, ZOPRANOL può provocare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa, specialmente dopo la somministrazione della prima dose, tuttavia sono rari i casi di ipotensione sintomatica nei pazienti ipertesi non complicati. È più probabile che si verifichi inpazienti conipovolemiae deplezionedi elettroliti causate da trattamento con diuretici, regime dietetico iposodico, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti che sono affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti conscompensocardiacocono senzainsufficienzarenaleassociata,è stataosservata ipotensione sintomatica. Èpiùprobabile che questacondizione si manifesti in pazienti con un grado piùseverodi scompensocardiacocome conseguenzadell’usodi dosi elevatedi diuretici dell’ansa,inpazienti coniponatriemiaofunzione renale compromessa. In questi pazienti con elevato rischio di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto strett

sorveglianza medica, preferibilmente in ospedale, a basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia. Se possibile,l'assunzionedi diuretici deveessere temporaneamente interrottaquandosi inizia una terapiacon ZOPRANOL.Queste considerazioni si applicanoanche aquei pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosapotrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. In caso di insorgenza di ipotensione, mettere il paziente in posizione supina. Se necessario, ripristinare la volemia mediante infusione endovenosa di una normale soluzione salina. L'insorgenzadi ipotensione, dopo la dose iniziale, non esclude la possibilità di un successivo accurato aggiustamento della posologia del farmaco. In alcuni pazienti affetti dascompensocardiacoche hannouna pressione arteriosa normale o bassa,con la somministrazionedi ZOPRANOLsi puòverificare unulteriore abbassamentodella pressione sistemica.Si trattadi uneffettoatteso e non rappresenta normalmente motivo per l’interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento con ZOPRANOL. Ipotensione in infarto miocardico acuto : Il trattamentocon ZOPRANOLnondeve essere iniziatoinpazienticoninfartomiocardicoacuto se esiste il rischio di una importante depressione emodinamica addizionale in seguito a trattamento con un vasodilatatore. Questi sono pazienti con una pressione sistolica <100 mmHg o con shock cardiogeno. In pazienti con infarto miocardico acuto il trattamento con ZOPRANOL può causare ipotensione grave. Nel caso in cui l'ipotensione persista (pressione sistolica <90 mmHg per più di un'ora) ZOPRANOL deve essere interrotto. In pazienti con insufficienza cardiaca grave in seguito a infarto miocardico acuto ZOPRANOL deve essere somministrato solo in pazienti emodinamicamente stabili. Infarto miocardico in pazienti con insufficienza epatica: L’efficacia e la sicurezza di ZOPRANOL non sono state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza epatica. Pertanto non deve essere usato in tali pazienti. Anziani Nei pazienti coninfartomiocardico di età >75 anni ZOPRANOL deve essere usato con cautela. Pazienti con ipertensione nefrovascolare: Nei pazienti conipertensione nefrovascolaree conpreesistente stenosi bilateraledelle arterie renali ostenosi dell’arteriaafferente arene solitario è presente unaumentatorischio di grave ipotensione e insufficienza renale quando sono trattati con ACE-inibitori. Una concausa può essere il trattamentocondiuretici.Laperditadellafunzione renale puòverificarsianche soloin presenza di lievi cambiamentidellacreatininasiericaanche inpazienticon stenosi unilaterale dell'arteriarenale.Se ritenutoassolutamente necessario, il trattamento con ZOPRANOL deve iniziare in ospedale, sotto stretta sorveglianza medica, a basse dosi e con un accurato aggiustamentodellaposologia.Interrompere temporaneamente il trattamentocondiuretici al momento dell’ inizio della terapia con ZOPRANOL e monitorare con estrema attenzione la funzione renale durante le prime settimane di terapia. Pazienti con insufficienza renale: Usare ZOPRANOL con cautela in pazienti che presentano insufficienza renale poiché necessitanodi riduzione delladose.Occorre effettuare unattentomonitoraggiodellafunzione renale nel corso della terapia, come appropriato. È stata segnalata insufficienza renale in relazione alla somministrazione di ACE-inibitori principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o affetti da patologia renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. In alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali preesistenti, sono stati osservati aumenti dell

azotemiae dellacreatininemia, in particolare quando sottoposti a concomitante trattamento diuretico.Inquesti casi possonorendersi necessarie una riduzione della dose di ACE-inibitori e/o l'interruzione della somministrazione dei diuretici. Si consiglia un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia. L’efficaciae lasicurezzadi ZOPRANOLinpazienti coninfartomiocardicoaffetti dainsufficienza renale nonsonostate stabilite.Quindi,inpresenzadi insufficienzarenale (creatinina nel siero 2,1 mg/dl e proteinuria 500 mg/giorno) e infarto miocardico, ZOPRANOL non deve essere usato. Pazienti sottoposti a dialisi I pazienti indialisitrattati conACE-inibitori,che utilizzano membrane ad alto flusso elevato in poliacrilonitrile(ades.AN 69), possono andare incontro a reazioni anafilattoidi come: edema facciale, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall’inizio dell’emodialisi. Si raccomanda di utilizzare membrane alternative o di utilizzare un altro tipo di farmaco antiipertensivo. L’efficaciae lasicurezzadi ZOPRANOLinpazienti coninfartomiocardicoche si sottopongono a emodialisi non sono state stabilite. Pertanto, non deve essere usato in tali pazienti. Pazienti sottoposti a LDL aferesi In pazienti trattati conunACE-inibitoresottoposti adLDL aferesi condestranosolfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle viste nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedi sopra). Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco appartenente ad un’altra classe di antiipertensivi. Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione o in caso di punture di insetti Raramente i pazienti che ricevono ACE-inibitori hanno riportato, durante un trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) o dopo punture di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate sospendendotemporaneamentegli ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito a una nuova inavvertita somministrazione dello stesso medicinale. Pertanto, particolare cautela deve essere posta nei pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione. Trapianto renale Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di ZOPRANOL in pazienti sottoposti a recente trapianto renale. Aldosteronismo primario I pazienti conaldosteronismoprimariogeneralmentenonrispondonoai farmaci antiipertensivi che agiscono attraverso un’inibizione del sistema renina-angiotensina. L’uso di questo prodotto non è quindi raccomandato. Ipersensibilità/Angioedema In pazienti trattati con ACE-inibitori si è manifestato angioedema al viso, alle estremità, alle labbra,alle membrane mucose,allalingua,allaglottidee/oallalaringe,soprattutto durante le prime settimane di trattamento. In rari casi comunque l'insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina.Inquesti casi interrompere immediatamenteil trattamentoconACE-inibitori e sostituire il trattamento con farmaci appartenenti ad un'altra classe. L'angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe può essere fatale. Attuare immediatamenteunaterapiadi emergenzache includa, ma non necessariamente sia limitata a: una infusione di soluzione di adrenalina sub-cutanea 1:1000 (0,3-0,5 ml) o infusione di adrenalina per via endovenosa lenta 1 mg/ml (da diluire secondo indicazione), con strett

monitoraggio elettrocardiografico e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ospedalizzatoe postosottoosservazioneperalmeno12-24ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi presentatisi. Anche nei casi incui è presente unicamentegonfiore dellalingua,senzadistress respiratorio è necessaria l’osservazione del paziente, in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Gli inibitori dell’enzimadi conversionedell’angiotensina causano angioedema in percentuale maggiore nei pazienti di razza nera rispetto a quelli non di razza nera. I pazienti con anamnesi di angioedema non legato a trattamento con ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema, se ricevono un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3. Controindicazioni). Uso concomitante di inibitori degli ACE inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazionedell’aumentodel rischiodi angioedema.Il trattamentoconsacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ZOPRANOL.Il trattamentocon ZOPRANOL non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).L’uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamentodellevie aereeodellalingua, associatoomenoadifficoltàrespiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus,temsirolimus) e vildagliptininunpazienteche stagià assumendounACE-inibitore. Tosse Durante il trattamento con ZOPRANOL si può verificare l'insorgenza di una tosse secca e non produttiva che scompare con la sospensione del medicinale. La tosse indottadaACE-inibitori dovrebbeessereconsideratanelladiagnosidifferenziale della tosse. Insufficienza epatica Raramente gli ACE-inibitorisonostati associati conunasindrome che si manifestainizialmente con itterocol estatico e progredisce fino a una necrosi epatica fulminante e (qualche volta) a morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. In caso di comparsa di ittero o innalzamento degli enzimi epatici in pazienti che ricevono ACE-inibitori, il trattamento dovrebbe essere interrotto e dovrebbe essere eseguito un appropriato follow-up medico. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effettononè solitamentesignificativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia.Idiuretici risparmiatoridel potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensinaII o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciòdeve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio dell

funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Interventi chirurgici/anestesia In pazienti sottoposti adinterventi di chirurgia maggiore o durante anestesia, l'uso degli ACEinibitori puòprovocare ipotensionese nonaddiritturashockipotensivo.,perchéviene bloccata la formazione dell’angiotensinaIIinrispostaall’aumentocompensatoriodellarenina.Se non è possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori, monitorare attentamente la volemia. Stenosi valvolare aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE-inibitori devonoessere usati con estrema cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione nel deflusso del ventricolo sinistro. Neutropenia/agranulocitosi Nei pazienti intrattamentoconACE-inibitori sonostate descritteneutropenia/ agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Il rischio di neutropenia sembra essere tipoe dose-correlato e dipendente,inoltre,dallostatoclinicodel paziente.Viene osservatararamente in pazienti che nonpresentanocomplicazioni mapuòinsorgere inpazienti concompromissione renale di ogni grado specialmente in associazione con collagenopatie vascolari (ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e terapia con farmaci immunosoppressivi, Trattamento con allopurinolo procainammide o quando esiste una combinazione di questi fattori. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se ZOPRANOL viene utilizzato in questi pazienti, è opportuno eseguire una conta dei globuli bianchi e una conta differenziale prima di iniziare la terapia, ad intervalli di 2 settimane durante i primi tre mesi di terapia con zofenopril, e a seguire, periodicamente. Durante il trattamentoistruire i pazienti a riferire qualsiasi segnodi infezione,(ades.mal di gola, febbre) quando deve essere eseguita la conta differenziale. In caso di neutropenia diagnosticata (neutrofili inferiori a 1.000/mm3 ) o sospetta, sospendere l’assunzione di zofenopril e altri farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.5). La condizione è reversibile con la sospensione dell'ACE-inibitore. Psoriasi Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti con psoriasi. Proteinuria Proteinuriapuòverificarsi specialmente inpazienti conpreesistenti alterazioni della funzione renale oa seguitodi dosi relativamente elevate di ACE-inibitori. Nei pazienti con anamnesi di patologiarenale eseguire una valutazione della proteinuria (striscia reattiva su un campione della prima urina del mattino) prima di iniziare il trattamento, e periodicamente in seguito. Pazienti diabetici Durante il primomese di trattamentocon unACE-inibitore,monitorare attentamente i livelli di glicemianei pazienti diabetici interapiaconantidiabetici oralioconinsulina(vedere paragrafo 4.5). Litio Generalmentel’associazionedi litio e ZOPRANOL non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Differenze etnich

Zofenopril,come altri inibitori dell’enzimadi conversione dell'angiotensina, può avere ridotta efficacia antiipertensiva in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti non di etnia nera. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono inoltre provocare un tasso superiore di angioedema nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti non di etnia nera. Gravidanza Non iniziare la terapia con ACE-inibitori durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non si ritenga indispensabile il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Interrompere immediatamenteil trattamentoconACE-inibitori quandoviene diagnosticataunagravidanzae, se appropriato, iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.3 e 4.6). Altro Questomedicinale contiene lattosio.Ipazienti affetti darari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit della lattasi o di malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’usoconcomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante non raccomandato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. Sebbene il potassiosiericosi mantengageneralmente neilimiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ZOPRANOL si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone,triamterene oamiloride),gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ZOPRANOL in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ZOPRANOL con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel sistemarenina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenale acuta) rispettoall'usodi unsingoloagente attivosul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante che richiede cautela Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Un precedente trattamentocondiuretici adosi elevate puòcausare una perdita di volume e il rischiodi ipotensione all’inizio della terapia con Zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possonoessereridotti conlasospensione deldiuretico,aumentandolavolemia, con l’assunzione di sali o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril. Litio. Sonostati segnalati incrementireversibili delleconcentrazioni ematichee dellatossicità di litio inconcomitanzaall’usodi ACE-inibitori.L’usoconcomitante di diuretici tiazidici puòaumentare il rischiodi tossicitàdalitioe aumentail rischiogiàelevatodi tossicitàdalitio con ACE-inibitori pertanto non è raccomandato l'uso di ZOPRANOL in associazione con litio e qualora l’uso concomitante sia ritenuto necessario, effettuare un attento monitoraggio dei livelli ematici del litio. Oro. Reazioni nitritoidi(sintomi di vasodilatazione incluse vampate,nausea,capogiroe ipotensione che possonoessere moltoseveri) dopoiniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state segnalate con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACEinibitori. Anestetici. Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici. Narcotici/Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Barbiturici. Si può verificare ipotensione ortostatica. Altri antiipertensivi (ad es. beta-bloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti) È possibile un aumento o potenziamento degli effetti ipotensivi. Usare con cautela nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori. Cimetidina. Può aumentare il rischio di effetti ipotensivi. Ciclosporina. Durante l’usoconcomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. Aumentodel rischiodi reazionidi ipersensibilità nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori. La somministrazione concomitante con ACE inibitori può causare un aumento del rischio di leucopenia. Antidiabetici. Raramente gli ACE-inibitoripossonopotenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell'insulina e degli altri antidiabeticiorali quali lasulfonilureapazienti diabetici. In tali casi può essere necessario ridurre la dose dell'antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori. Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso. Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.

Fattori da prendere in considerazione in caso di impiego concomitante Medicinali antiinfiammatori non steroidei (incluso ASA ≥3 g/die). La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore. Inoltre è stato segnalato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitanouneffettoadditivosull’aumento della potassiemia mentre la funzione renale può diminuire.Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano in particolare nei pazienti confunzione renale compromessa.Raramente,puòverificarsi unainsufficienzarenale acuta, particolarmente inpazienti confunzione renale compromessaqualigli anziani opazienti disidratati Antiacidi. Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori. Simpaticomimetici. Possonoridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devonoessere attentamente monitorati perverificare gli effetti desiderati. Cibo. Può ridurre la velocità ma non la quantità dell'assorbimento di zofenopril calcio. Informazioni aggiuntive Nonsonodisponibili dati clinici sull'interazione di zofenopril con i farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttavia studi in vitro con zofenopril non hanno evidenziato interazioni con farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza: L'uso degli ACE-inibitori nonè raccomandatodurante il primotrimestre di gravidanza(vedere paragrafo4.4). L'usodegli ACE-inibitoriè controindicatodurante il secondoe il terzotrimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.3e 4.4). Evidenze epidemiologichesul rischiodi teratogenesi inseguitoall'esposizione ad ACE-inibitori durante il primotrimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che non sia ritenuta necessaria una terapia continuativa a base di ACE-inibitori, le pazienti che pianificano una gravidanza dovrebberoessere sottoposte auntrattamentoantipertensivoalternativoperil quale siastato stabilito un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori dovrebbe essere immediatamente sospeso e, se ritenutoappropriato,dovrebbe essere iniziataunaterapiaalternativa.Ènotoche l'esposizione a una terapiacon ACE-inibitori durante il secondoe il terzotrimestre di gravidanzapuò indurre fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzione renale, oligoidroamnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicitàneonatale (insufficienzarenale,ipotensione,iperkaliemia) (vedere paragrafo5.3).Nel casodi esposizioneagli ACE-inibitori apartire dal secondotrimestre di gravidanza,si raccomanda di eseguire un controllo ecografico della funzione renale e delle ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori dovrebbero essere attentamente monitorati per l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento: Poiché nonsonodisponibiliinformazioni sull'usodi ZOPRANOLdurante l'allattamento,l'usodel farmaco nonè raccomandatoed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi per i quali sia dimostrato un buon profilo di sicurezza durante l'allattamento, particolarmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Nonvi sonostudi sull'effettodi ZOPRANOLsullacapacitàdi guidare. È bene ricordare, durante la guida o nell'uso di macchinari, che il farmaco può indurre sonnolenza, capogiro o stanchezza. 4.8. Effetti indesiderati Elenco tabulato delle reazioni avverse La seguente tabella mostra tutte le reazioni avverse che sono state segnalate durante la pratica clinica nei pazienti trattati con ZOPRANOL. Queste sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivise sulla base della frequenza di insorgenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune(≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) Classificazionepersistemie organi secondoMedDRA Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistemanervoso Capogiro Comune Cefalea Comune Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Tosse Comune Patologie gastrointestinali Nausea Comune Vomito Comune Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Noncomune Angioedema Raro Patologie del sistemamuscolo scheletricoe del tessutoconnettivo Crampi muscolari Noncomune Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Affaticamento Comune Astenia Noncomune Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate a terapia con ACE-inibitori. Patologie del sistemaemolinfopoietico In unnumeroridottodi pazienti possonoverificarsi agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfatodeidrogenasi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto rari: ipoglicemia Patologie endocrine Non nota: secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico Disturbi psichiatric

In casi rari: depressione, alterazione dell'umore, disturbi del sonno, stato confusionale. Patologie del sistema nervoso Occasionalmente: parestesia, disgeusia, disturbi dell’equilibrio. Patologie dell’occhio Raramente: visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Raramente: tinnito Patologie cardiache Durante il trattamento con ACE inibitori, in caso di ipotensione,sono stati segnalati sporadici casi di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio. Patologie vascolari Si sono verificati casi di ipotensione grave conl'inizio o con l'aumento della posologia. Questo avviene particolarmente in determinati gruppi a rischio (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). In associazione con l'ipotensione possono verificarsi sintomi quali capogiro, sensazione di debolezza, alterazione della vista e raramente perdita di coscienza (sincope). Raramente, vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sono stati raramente segnalati sintomi quali dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo.Inunpiccolosottogruppo di pazienti intrattamentoconACE-inibitori sonostati segnalati casi di edemaangioneuroticoconinteressamentodel volto e dei tessuti orofaringei. In casi isolati l’edema angioneurotico a carico delle vie respiratorie superiori ha determinato ostruzione fatale delle vie respiratorie. Patologie gastrointestinali Occasionalmente dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza delle fauci. Durante trattamentocon ACE-inibitori. sono stati descritti casi sporadici di pancreatite e ileo. Casi molto rari di angioedema dell’intestino tenue. Patologie epatobiliari Sono stati descritti casi sporadici di ittero colestatico e di epatite in associazione con l'assunzione di ACE-inibitori. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Occasionalmente, reazioni allergiche e di ipersensibilità quali prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, lesioni cutanee simil psoriasiche, alopecia. Questi sintomi possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, e/o aumentato titolo degli ANA. Raramente, iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Occasionalmente può verificarsi mialgia Patologie renali e urinarie Insorgenza o peggioramento di insufficienza renale. Sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).

Raramente, disturbi della minzione. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raramente, disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raramente, edema periferico e dolore toracico. Esami diagnostici Possibileincremento dell’azotemia e della creatininemia, specie in presenza di insufficienza renale,scompensocardiacograve e ipertensione nefrovascolare, reversibili alla sospensione del farmaco.In alcuni pazienti sonostati segnalati riduzione dell'emoglobina, dell'ematocrito, delle piastrine,e del numerodi leucociti. Sono stati inoltre segnalati incremento degli enzimi epatici e della bilirubinemia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio sono: ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. In caso di assunzione di una dose eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione clinica, preferibilmente presso un'unità di terapia intensiva. È necessario controllare frequentemente la creatinina e gli elettroliti sierici. Le misure terapeutiche da adottare dipendono dalla natura e dalla gravità della sintomatologia. Se l'assunzione è avvenutadi recente, posso essere intraprese misure volte a prevenirne l'assorbimento quali lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio. In caso di insorgenzadi ipotensione,il pazientedeveesseremessoinposizione antishock e deve essere preso in considerazione l’uso di plasma expanders e/o trattamento con angiotensina II. La bradicardia o le reazioni vagali estese devono essere trattate mediante somministrazione di atropina.Puòinoltre essere preso in considerazione l’applicazione di un pacemaker. Gli ACEinibitori possono essere eliminati dalla circolazione mediante emodialisi. Evitare l'uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitore - Codice ATC: C09AA15. Gli effetti benefici di ZOPRANOL nel trattamento dell'ipertensione e dell’infarto miocardico acuto si manifestano primariamente nella soppressione del sistema renina-angiotensinaaldosterone plasmatico. L'inibizione dell'ACE (Ki 0,4 nMnel polmone di coniglio per il sale di argininadellozofenoprilato),diminuendol'angiotensinaIIplasmatica,causaun’abbassamento dell’attività vasopressoria e una riduzione della secrezione di aldosterone. Sebbene quest'ultimadiminuzione sia lieve possonoverificarsi piccoliincrementidelle concentrazioni di potassio sierico, insieme a perdite di sodio e di liquidi. La cessazione del feedback negativ

dell'angiotensinaIIsullasecrezione dellareninaportaad un aumento dell'attività della renina plasmatica. Dopo 24 ore dallasomministrazioneorale di unasingoladose di 30 mg e di 60 mg di zofenopril calcio, l’attività plasmatici dell’ACE viene soppressa rispettivamente del 53,4% e 74,4%. L'inibizionedell'ACEportaa un aumentodell'attivitàcircolante e locale del sistema callicreinachinina,che contribuisce adunavasodilatazione periferica mediante l'attivazione del sistema prostaglandinico. È possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell'effetto ipotensivo di zofenopril calcio e sia responsabile di alcuni degli effetti collaterali. Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di ZOPRANOL determina una simile riduzione della pressione arteriosa sia in ortostatismo che in clinostatismo, con nessun aumento compensatorio del battito cardiaco. Le resistenze sistemiche vascolari medie tendono a diminuire dopo somministrazione di ZOPRANOL. In alcuni pazienti sono necessarie diverse settimane di terapia per il raggiungimento di una riduzione ottimale dellapressione arteriosa.Gli effetti antiipertensivi perduranonellaterapiaa lungo termine. Un’interruzione improvvisa della terapia non è stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. Attualmente non ci sono dati relativi agli effetti di ZOPRANOL sulla morbilità e mortalità nei pazienti ipertesi. Benché gli effetti antiipertensivisianostati riscontrati intutte le popolazioni studiate,i pazienti di razza nera affetti daipertensione(generalmente una popolazione con ipertensione a bassa renina) rispondonomediamente inmisuraminore allamonoterapiaconACE-inibitoririspettoa pazienti non di razza nera. Questa differenza scompare con l'aggiunta di un diuretico alla terapia. L’efficacia clinica di zofenopril somministrato precocemente dopo infarto del miocardio è correlataa molti fattori,quali lariduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II (limitando il processodi rimodellamentoventricolare che può ridurre la prognosi quod vitam del paziente infartuato) e l’incremento delle concentrazioni plasmatiche e tessutali di sostanze vasodilatatorie (sistema chinina-prostaglandina). Un esperimento clinico, randomizzato, con zofenopril controllato con placebo è stato realizzato in 1556 pazienti con infarto miocardico anteriore che non erano stati sottoposti a terapia con trombolitici. Il trattamento è stato iniziato entro 24 ore e continuato per 6 settimane. L’incidenza dell’endpoint primario combinato (scompenso cardiaco grave e/o decessoallasestasettimana) è risultataridottanei pazienti trattati con zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo10,6%).Ad un anno,il tasso di sopravvivenza del gruppo di pazienti trattati con zofenopril era incrementato. Informazioni aggiuntive Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs NephropathyinDiabetes))hannoesaminatol'usodella combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato unostudio condottoin pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2 DiabetesUsingCardiovascularandRenal DiseaseEndpoints) è statouno studiovoltoaverificare il vantaggiodi aggiungere aliskirenadunaterapiastandar

di un ACE-inibitore oun antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictussonostati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia,ipotensionee disfunzione renale) sonostati riportati piùfrequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Zofenopril calcio è un profarmaco, in quanto l'inibitore attivo è il composto sulfidrile libero, zofenoprilato, derivante da idrolisi del tio-estere. Assorbimento Zofenopril calcio viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione inzofenoprilatopressochécompleta,raggiungendoil picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall'assunzionedi una dose orale di ZOPRANOL. La cinetica di una dose singola risulta lineare inunintervalloposologicocompresotra10 e 80 mg di zofenopril calcioe nonsi verifica nessunaccumulodopolasomministrazione di 15-60 mgdi zofenoprilcalcioper3 settimane.La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non la quantità dell'assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia a digiuno che a stomaco pieno. Distribuzione Una dose radio marcata misurataex-vivodi zofenopril calcio si lega alle proteine plasmatiche per circa l’88%, mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 96 litri. Biotrasformazione Gli otto metaboliti,responsabili del76% dellaradioattivitàurinaria,sonostati identificati nelle urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril calcio. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22%), che viene quindi metabolizzato attraverso varie vie, compreso la glucuronazione (17%), ciclizzazione e glucuronazione (13%) la coniugazione alla cisteina(9%) e S-metilazione del gruppo tiolo (8%); l'emivita di zofenoprilato è di 5,5 ore e la sua clearance intuttol'organismoè di 1300 ml/mindopoassunzione di zofenopril calcioorale. Eliminazione Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%),mentre doposomministrazione di una dose orale di zofenopril calcio radiomarcato il 69% e il 26% della radioattività viene ritrovato nelle urine e nelle feci rispettivamente, indicando una doppia via di eliminazione (rene e fegato). Farmacocinetica in popolazioni speciali Farmacocinetica negli anziani Nelle persone anziane con funzione renale normale non sono necessari aggiustamenti posologici. Farmacocinetica nella disfunzione renale Sullabase del confrontodei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurato dopo somministrazione orale di zofenoprilato calcio radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e <90 ml/min) eliminano lo zofenopril dall'organismo alla stessa velocità dei pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (7-44 ml/min), la velocità d

eliminazione si riduce a circa il 50% del normale. Ciò indica che in questi pazienti occorre somministrare metà della dose abituale iniziale di ZOPRANOL. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale. Ciò indica che a questi pazienti occorre somministrare un quarto della dose abituale iniziale di ZOPRANOL. Farmacocinetica nella disfunzione epatica I valori di Cmax e di Tmax per lo zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata dopo dose singola di zofenopril calcio radiomarcato, sono gli stessi osservati nei soggetti sani.Tuttavia,i valori di AUCnei pazienti cirrotici risultano il doppio di quelli ottenuti peri soggetti sani,pertantoladose iniziale di ZOPRANOLperi pazienti condisfunzione epatica lieve omoderatadeve esserelametàdi quellasomministrata ai pazienti con funzione epatica normale. Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con grave disfunzione epatica, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Negli studi di tossicità a dose ripetuta, condotti in tre specie di mammiferi e con somministrazione orale, la maggior parte degli effetti correlati al trattamento erano quelli generalmente riportati pergli ACE-inibitori.Gli effetti osservati includevano una diminuzione dei parametri eritrocitari, un aumento dell'azoto ureico sierico, una diminuzione del peso cardiaco e iperplasiadelle cellule juxta-glomerulari che si sono verificati a dosi molto più alte delle dosi massime consigliate nell'uomo. In uno studio di tossicità orale a dosi ripetute nel cane, si è riscontrata discrasia ematica immuno-mediata specie specifica a dosi elevate. Non sono stati osservati cambiamenti significativi delle attività del citocromo P450 nella scimmia, in uno studio di tossicità ripetuta orale di un anno. Negli studi di tossicità sulla riproduzione, zofenopril a dosi elevate di 90 e 270 mg/kg nella generazione F1haprovocatouna riduzione dose-correlatadel tassodi crescitadellaprole oltre a nefrotossicità e sopravvivenza postnatale ridotta. Il trattamento con zofenopril durante la gestazione haprovocatonel rattotossicitàfetale e dellosviluppoe nel coniglio embrio e fetotossicità, ma solamente a dosi tossiche per la madre. Gli studi di genotossicità hanno mostrato che zofenopril non è né mutageno né clastogeno. Negli studi di carcinogenicità nel ratto e nel topo non si è evidenziato alcuna carcinogenicità. Nello studio di carcinogenesi condotto nel topo si è verificato un aumento dell’incidenza dell’atrofia testicolare; la rilevanza clinica di questo fenomeno non è conosciuta.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra. Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 400, macrogol 6000. 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazion

Nessuna precauzione speciale per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in PVDC/PVC/alluminio o in Aclar/alluminio, confezioni da: ZOPRANOL 7,5 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria ZOPRANOL 15 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria ZOPRANOL 30 mg – 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria ZOPRANOL 60 mg - 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessunaistruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese 897, PISA – La Vettola Concessionario per la vendita: A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l., Via Sette Santi, 3 - Firenze

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ZOPRANOL 7,5 mg: 12 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789014 14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789026 28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789038 48 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789040 12 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789141 14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789154 28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789166 48 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789178 ZOPRANOL 15 mg: 12 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789053 14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789065 28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789077 12 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789180 14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789192 28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789204 ZOPRANOL 30 mg: 14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789089 28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789091 56 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789103 14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789216 28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789228

56 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789230 ZOPRANOL 60 mg: 14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789115 28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789127 56 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034789139 14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789242 28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789255 56 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034789267

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 30 luglio 1998 Data del rinnovo: 30 luglio 2008

10. Data di revisione del testo