ZOMIG

1. Denominazione del medicinale

Zomig 2,5 mg compresse rivestite con film Zomig 5 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 2,5 mg di zolmitriptan. Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 5 mg di zolmitriptan. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 100 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 200 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, tonde, biconvesse, gialle o rosa contenenti rispettivamente 2,5 mg e 5 mg di zolmitriptan. Le compresse recano impressa la lettera “Z” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zomig è indicato nel trattamento acuto della cefalea emicranica con o senza aura negli adulti di età pari e superiore ai 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose di Zomig compresse raccomandata per il trattamento di un attacco di emicrania è di 2,5 mg. Si consiglia di assumere le compresse di Zomig il più presto possibile dall’inizio della cefalea emicranica, tuttavia esse sono efficaci anche se assunte in una fase più tardiva. Se i sintomi dell’emicrania dovessero ricomparire entro 24 ore dalla risposta iniziale, può essere presa una seconda dose. Qualora fosse necessaria una seconda dose, questa non deve essere presa prima di 2 ore dalla dose iniziale. Se il paziente non risponde alla prima somministrazione è improbabile che una seconda dose possa apportare beneficio nel corso del medesimo attacco. Se il paziente non ha ottenuto una risposta soddisfacente con la dose di 2,5 mg, per gli attacchi seguenti possono essere considerate dosi di Zomig di 5 mg. La dose totale giornaliera non deve superare i 10 mg. Zomig non deve essere assunto in più di 2 somministrazioni in un periodo di 24 ore. Zomig non è indicato per la profilassi dell’emicrania. Popolazione pediatric

Utilizzo nei bambini (sotto i 12 anni di età) La sicurezza e l’efficacia di zolmitriptan compresse nei bambini con età < 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di Zomig nei bambini non è raccomandato. Adolescenti (12-17 anni di età) Nei bambini di 12-17 anni di età l’efficacia di Zomig compresse non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Pertanto, l’uso di Zomig compresse negli adolescenti non è raccomandato. Popolazioni Speciali Utilizzo nei pazienti di età superiore a 65 anni La sicurezza e l’efficacia di zolmitriptan nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Pertanto, l’uso di Zomig, negli anziani non è raccomandato. Pazienti con insufficienza epatica Il metabolismo di zolmitriptan è ridotto nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).Per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, si raccomanda una dose massima di 5 mg in 24 ore. Tuttavia, non è richiesto aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza epatica lieve. Pazienti con compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance della creatinina superiore a 15 mL/min. (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.5) Nei pazienti che assumono inibitori delle MAO-A si raccomanda una dose massima di 5 mg in 24 ore. Nei pazienti che assumono cimetidina si raccomanda una dose massima di 5 mg di zolmitriptan in 24 ore. Nei pazienti che assumono inibitori specifici del CYP 1A2, così come fluvoxamina e chinoloni (per esempio ciprofloxacina), si raccomanda una dose massima di 5 mg di zolmitriptan in 24 ore. Modo di somministrazione Le compresse devono essere ingoiate intere e con acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertensione moderata o grave e ipertensione lieve non controllata. Questa classe di composti (agonisti dei recettori 5HT1B/1D) è stata associata a vasospasmo coronarico, di conseguenza i pazienti con patologia cardiaca ischemica sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio o che hanno una malattia cardiaca ischemica, vasospasmo coronarico (angina d

Prinzmetal), malattie vascolari periferiche o a pazienti che hanno sintomi o segni indicativi di una patologia cardiaca ischemica. La somministrazione concomitante di zolmitriptan con ergotamina, ergotamina derivati (inclusa metisergide), sumatriptan, naratriptan e con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con storia di accidenti cerebrovascolari (ACV) o di attacchi ischemici transitori (TIA). Zolmitriptan è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Zolmitriptan deve essere somministrato solamente quando sia stata effettuata una diagnosi certa di emicrania. Come con altre terapie acute per l’emicrania, prima di trattare la cefalea in pazienti non diagnosticati precedentemente come emicranici ed in pazienti emicranici che presentino sintomi atipici, deve essere posta cautela al fine di escludere altre patologie neurologiche potenzialmente serie. Zolmitriptan non è indicato per l’impiego nell’emicrania emiplegica, basilare od oftalmoplegica. Nei pazienti trattati con gli agonisti dei recettori 5HT1B/1D sono stati descritti ictus ed altri eventi cerebrovascolari. E’ da rilevare che i soggetti emicranici possono essere a rischio di alcuni eventi cerebrovascolari. Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White sintomatica o con aritmie associate ad altre vie accessorie della conduzione cardiaca. In casi molto rari, come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D sono stati descritti vasospasmo coronarico, angina pectoris e infarto miocardico. Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con fattori di rischio per malattie cardiache ischemiche (quali fumo, ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, ereditarietà) senza effettuare prima una valutazione cardiovascolare (vedere paragrafo 4.3). Particolare attenzione deve essere prestata alle donne in periodo postmenopausale e agli uomini di età superiore a 40 anni con questi fattori di rischio. Attraverso tali valutazioni, tuttavia, non si è sempre in grado di identificare tutti i pazienti con patologie cardiache, ed in casi molto rari, pazienti senza alcuna patologia cardiovascolare di fondo hanno sviluppato eventi cardiaci seri. Come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, sono stati descritti dopo la somministrazione di zolmitriptan senso di pesantezza, oppressione o tensione precordiale (vedere paragrafo 4.8). Se compaiono dolore toracico o sintomi indicativi di una patologia cardiaca ischemica, non devono essere assunte ulteriori dosi di zolmitriptan finché non sia stata effettuata una adeguata valutazione medica. Come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, sono stati descritti aumenti transitori della pressione sanguigna sistemica in pazienti con o senza storia di ipertensione. Molto raramente questi incrementi pressori sono stati associati ad eventi clinici significativi. Non deve essere superata la dose di zolmitriptan raccomandata. La sindrome serotoninergica è stata segnalata con l'uso concomitante di triptani e medicinali serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI). La sindrome serotoninergica è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita e la diagnosi è probabile quando (in presenza di un agente serotoninergico) si osserva una delle seguenti condizioni: • Mioclono spontaneo • Clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi, • Tremore e iperreflessi

• Ipertonia e temperatura corporea > 38° C e clono inducibile o oculare. Si raccomanda un'attenta osservazione del paziente se è necessario un trattamento concomitante con ZOMIG ed un SSRI o SNRI, in particolare durante l'inizio del trattamento ed agli aumenti di dosaggio (vedere paragrafo 4.5). La sospensione dei medicinali serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi. L’uso prolungato di qualsiasi antidolorifico per il trattamento della cefalea può peggiorare la situazione. Se questa situazione si verifica o si sospetta, occorre consultare il medico e sospendere il trattamento. La diagnosi di cefalea da abuso di farmaci deve essere sospettata nei pazienti che hanno cefalea frequente o quotidiana malgrado (o a causa di) uso regolare di farmaci per il trattamento della cefalea. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati condotti studi di interazione con caffeina, ergotamina, diidroergotamina, paracetamolo, metoclopramide, pizotifene, fluoxetina, rifampicina e propranololo senza che siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di zolmitriptan o dei suoi metaboliti attivi. I dati relativi a soggetti sani suggeriscono che non vi sono interazioni farmacocinetiche o clinicamente significative fra zolmitriptan ed ergotamina. Tuttavia, l’aumento di rischio di vasospasmo coronarico è una possibilità teorica e la somministrazione concomitante è controindicata. Si consiglia di aspettare almeno 24 ore dopo l’uso di preparazioni contenenti ergotamina, prima di somministrare zolmitriptan. Viceversa, si consiglia di aspettare almeno sei ore dalla somministrazione di zolmitriptan, prima di somministrare un prodotto contenente ergotamina (vedere paragrafo 4.3). A seguito della somministrazione di moclobemide, un inibitore specifico delle MAO-A, è stato registrato un lieve incremento (26%) dell’AUC di zolmitriptan ed un incremento di 3 volte dell’AUC del metabolita attivo. Pertanto, nei pazienti in terapia con un inibitore delle MAO-A, si raccomanda un’assunzione massima di 5 mg di zolmitriptan nelle 24 ore. I medicinali non devono essere assunti contemporaneamente se si somministrano dosi di moclobemide superiori a 150 mg bid. Dopo somministrazione di cimetidina, un inibitore generale del citocromo P450, l’emivita e l’AUC di zolmitriptan sono risultate incrementate rispettivamente del 44% e del 48%. Inoltre l’emivita e l’AUC del metabolita attivo N-demetilato ( N-desmetilzolmitriptan) sono risultate raddoppiate. Quindi, in pazienti che assumono cimetidina, è raccomandata una dose di zolmitriptan nelle 24 ore non superiore a 5 mg. Sulla base del profilo generale di interazione, non può essere esclusa una interazione con gli inibitori specifici del CYP 1A2. Quindi, con sostanze di questo tipo, come fluvoxamina e chinoloni (es: ciprofloxacina) è raccomandata la medesima riduzione di dosaggio. La selegilina (un inibitore delle MAO-B) e la fluoxetina (un SSRI) non hanno provocato alcuna interazione farmacocinetica con zolmitriptan. Tuttavia sono stati segnalati casi di pazienti con sintomi compatibili con la sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o di inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) e triptani (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l'uso concomitante di triptani e preparati erboristici contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Come con altri 5HT1B/1D agonisti, zolmitriptan può ritardare l’assorbimento di altri medicinali. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri 5HT1B/1D agonisti nelle 24 ore successive al trattamento con zolmitriptan. Similmente, deve essere evitata la somministrazione di zolmitriptan nelle 24 ore successive all’uso di altri 5HT1B/1D agonisti. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Nella donna non è stata stabilita la sicurezza di questo medicinale per l’uso in gravidanza. La valutazione di studi sperimentali negli animali non indica effetti teratogeni diretti. Tuttavia, alcuni risultati degli studi di embriotossicità hanno suggerito una compromissione della vitalità embrionale. La somministrazione di zolmitriptan deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre è maggiore di qualsiasi rischio possibile per il feto. Allattamento con latte materno Studi condotti negli animali in allattamento hanno dimostrato che zolmitriptan passa nel latte. Non vi sono dati relativi al passaggio di zolmitriptan nel latte materno umano. Pertanto, deve essere posta cautela quando si intenda somministrare zolmitriptan a donne in corso di allattamento. L’esposizione dei neonati deve essere minimizzata evitando l’allattamento al seno nelle 24 ore dopo il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zomig non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e usare macchinari. In un gruppo ridotto di individui sani non è stata evidenziata una compromissione significativa delle prestazioni psicomotorie, valutate mediante test, con dosi fino a 20 mg di zolmitriptan. Si raccomanda cautela nei pazienti addetti a compiti che richiedono attenzione (per esempio guidare o utilizzare macchinari) in quanto, durante l’attacco emicranico, si possono manifestare sonnolenza e altri sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

I possibili effetti indesiderati sono generalmente transitori, tendono a manifestarsi entro quattro ore dalla somministrazione, la somministrazione ripetuta non ne aumenta la frequenza e si risolvono spontaneamente senza ulteriori trattamenti. Le seguenti definizioni si riferiscono all’incidenza degli effetti indesiderati: Molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1000, <1/100); raro (1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di serietà. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati a seguito della somministrazione di zolmitriptan: Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità, inclusa orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche Patologie del sistema nervoso Comune Anomalie o disturbi sensoriali; vertigini; cefalea;

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati iperestesia; parestesia; sonnolenza; sensazione di calore Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Tachicardia Molto raro Infarto del miocardio; angina pectoris; vasospasmo coronarico Patologie vascolari Non comune Lieve aumento della pressione arteriosa; aumenti transitori della pressione sistemica Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale; nausea; vomito; secchezza delle fauci; disfagia Molto raro Ischemia o infarto (es: ischemia intestinale, infarto intestinale, infarto splenico) che si possono presentare come diarrea sanguinolenta o dolore addominale Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Debolezza muscolare; mialgia Patologie renali ed urinarie Non comune Poliuria; pollachiuria Molto raro Urgenza urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia; senso di pesantezza, tensione, dolore o pressione alla gola, al collo, agli arti o al torace Alcuni sintomi possono fare parte dell’attacco stesso di emicrania. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

La somministrazione di 50 mg, in dose orale singola, a soggetti volontari ha provocato frequentemente la comparsa di sedazione. L’emivita di eliminazione di zolmitriptan in compresse è compresa fra 2.5 e 3 ore (vedere paragrafo 5.2) e pertanto, in caso di sovradosaggio con zolmitriptan, il monitoraggio del paziente deve continuare per almeno 15 ore o finchè persistono segni o sintomi. Non esiste un antidoto specifico per zolmitriptan. In caso di intossicazione grave si raccomandano procedure di terapia intensiva inclusa l’instaurazione ed il mantenimento della pervietà delle vie aeree, il supporto di una adeguata ossigenazione e ventilazione, il monitoraggio ed il supporto della funzionalità cardiovascolare.

Non si conosce l’effetto dell’emodialisi e della dialisi peritoneale sulla concentrazione sierica di zolmitriptan.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agonisti selettivi della serotonina (recettori 5HT1) Codice ATC: N02CC03. Meccanismo d’azione E’ stato dimostrato che zolmitriptan è un agonista selettivo dei recettori 5HT1B/1D che mediano la contrazione vascolare. Zolmitriptan ha un’elevata affinità per i recettori ricombinanti umani, 5HT1B e 5HT1D ed una modesta affinità per i recettori 5HT1A. Zolmitriptan non possiede affinità significativa o attività farmacologica nei confronti degli altri sottotipi di recettori 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) o nei confronti dei recettori adrenergici, istaminici, muscarinici o dopaminergici. Effetti farmacodinamici Nei modelli animali, la somministrazione di zolmitriptan causa vasocostrizione nella circolazione arteriosa carotidea. Inoltre, studi sperimentali condotti negli animali, suggeriscono che zolmitriptan inibisce l’attività del nervo trigemino sia a livello centrale, sia a livello periferico, con inibizione del rilascio di neuropeptidi (peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), peptide intestinale vasoattivo (VIP) e Sostanza P). Efficacia e sicurezza clinica Negli studi clinici, l’inizio dell’efficacia si manifesta dopo un’ora, con un incremento dell’efficacia sulla cefalea e su altri sintomi dell’emicrania, quali nausea, fotofobia e fonofobia, osservato fra 2 e 4 ore. Zolmitriptan è costantemente efficace nell’emicrania con o senza aura e nell’emicrania associata al ciclo mestruale. Non è stato dimostrato che zolmitriptan, se preso durante l’aura, prevenga la cefalea emicranica e pertanto Zomig deve essere assunto durante la fase di cefalea dell’emicrania. Popolazione pediatrica In 696 adolescenti con emicrania, alle dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg, uno studio clinico controllato non è riuscito a dimostrare la superiorità di zolmitriptan compresse rispetto al placebo. L’efficacia non è stata dimostrata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nell’uomo zolmitriptan viene rapidamente e bene assorbito (almeno al 64%) dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media del composto originario è pari a circa il 40%. Nei soggetti sani, dopo somministrazione in dose singola, zolmitriptan ed il suo metabolita attivo, il metabolita N-demetilato, presentano una AUC ed una Cmax proporzionali alla dose, nell’ambito di un intervallo di dosi da 2,5 a 50 mg. L’assorbimento di zolmitriptan è rapido. Nei soggetti volontari sani il 75% della Cmax è raggiunto entro 1 ora, dopodichè le concentrazioni plasmatiche di zolmitriptan vengono mantenute approssimativamente a questo livello fino a 4-5 ore dopo la somministrazione.

L’assorbimento di zolmitriptan non è influenzato dalla presenza di cibo. Non vi è stata evidenza di accumulo dopo somministrazione ripetuta di zolmitriptan. La concentrazione plasmatica di zolmitriptan e dei suoi metaboliti è più bassa nelle prime 4 ore dopo la somministrazione del farmaco durante l’emicrania, rispetto ai periodi liberi dall’emicrania, indicando un ritardo dell’assorbimento in accordo con la riduzione della velocità di svuotamento gastrico osservata durante un attacco di emicrania. Distribuzione Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è pari a 2,4 l/kg. Il legame di zolmitriptan e del metabolita N-demetilato con le proteine plasmatiche è basso (circa il 25%). Biotrasformazione Il metabolismo di zolmitriptan dipende dal CYP1A2 e il metabolismo del metabolita attivo Ndesmetilzolmitriptan avviene attraverso il sistema enzimatico della monoamino ossidasi A (MAOA). I metaboliti principali sono tre: l’acido indolo-acetico (il metabolita principale nel plasma e nelle urine) e gli analoghi N-ossidato e N-demetilato. Il metabolita N-demetilato è attivo, mentre gli altri due sono privi di attività. Il metabolita N-demetilato, anch’esso con attività 5HT1B/1D agonista, è risultato, nei modelli animali, da 2 a 6 volte più potente di zolmitriptan. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita N-demetilato sono pari a circa la metà di quelle del prodotto originario, e pertanto si può ritenere che contribuisca all’effetto terapeutico di Zomig. Eliminazione Zolmitriptan viene eliminato ampiamente mediante metabolizzazione epatica a cui segue l’escrezione urinaria dei metaboliti. Più del 60% di una dose orale singola viene escreto nelle urine (principalmente sotto forma del metabolita acido indol acetico) e circa il 30% viene escreto nelle feci, soprattutto come prodotto immodificato. A seguito della somministrazione per via endovenosa, la clearance plasmatica totale media è pari a circa 10 mL/min/kg, di cui un quarto è rappresentato dalla clearance renale. La clearance renale è più elevata della velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo la presenza di secrezione tubulare renale. L’emivita di eliminazione media di zolmitriptan va da 2.5 a 3 ore. L’emivita dei suoi metaboliti è simile, suggerendo che la loro eliminazione è un processo limitato dalla velocità di formazione. Popolazioni speciali Compromissione renale La clearance renale di zolmitriptan e di tutti i suoi metaboliti è ridotta (di 7-8 volte) nei pazienti con compromissione renale moderata o grave rispetto ai soggetti sani, anche se le AUC del composto originario e del suo metabolita attivo erano solo moderatamente più elevate (rispettivamente 16% e 35%), con un aumento di un’ora, ovvero fino a 3 e 3.5 ore, dell’emivita. Questi parametri rientrano nel range di quelli evidenziati nei volontari sani. Compromissione epatica Uno studio condotto per valutare l’effetto della insufficienza epatica sulla farmacocinetica di zolmitriptan ha mostrato che l’AUC e la Cmax erano aumentate rispettivamente del 94% e del 50% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 226% e 47% in pazienti con insufficienza epatica grave rispetto ai volontari sani. L’esposizione ai metaboliti, compreso il metabolita attivo, era diminuita. Per il metabolita attivo N-desmetilzolmitriptan, AUC e Cmax erano ridotte rispettivamente del 33% e del 44% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 82% e 90% in pazienti con insufficienza epatica grave.

Anziani Il profilo farmacocinetico di zolmitriptan in soggetti anziani sani è risultato simile a quello evidenziato nei soggetti volontari sani giovani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti negli studi con dose singola e ripetuta, sono stati osservati solo con esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, .indicando una minima rilevanza nell’uso clinico. In base ai risultati degli studi di tossicità genetica in vivo ed in vitro, non sono presumibili effetti genotossici di zolmitriptan nelle normali condizioni di impiego clinico. Negli studi di cancerogenicità nel ratto e nel topo non sono stati osservati tumori di rilevanza clinica. Come altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, zolmitriptan si lega alla melanina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio anidro Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato Ipromellosa Macrogol (400 e 8000) Ferro ossido (E 172: giallo - compresse da 2,5 mg; rosso - compresse da 5 mg) Titanio diossido (E 171).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25° C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse da 2,5 o 5 mg confezionate in blister contenenti: 3, 6, 12 o 18 compresse. Il blister è di poliammide Al-PVC/Al. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GRÜNENTHAL ITALIA S.r.l. Via Vittor Pisani 16 - 20124 Milano

8. Numeri dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

“2,5 mg compresse rivestite con film” 3 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345012 “2,5 mg compresse rivestite con film” 6 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345024 “2,5 mg compresse rivestite con film” 12 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345048 “2,5 mg compresse rivestite con film” 18 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345051 “5 mg compresse rivestite con film” 3 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345063 “5 mg compresse rivestite con film” 6 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345075 “5 mg compresse rivestite con film” 12 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345099 “5 mg compresse rivestite con film” 18 compresse in blister al-pvc/al A.I.C. 033345101

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 agosto 1997 Data dell’ultimo rinnovo: 30 novembre 2006.

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Zomig Rapimelt 2,5 mg compresse orodispersibili. Zomig Rapimelt 5 mg compresse orodispersibili.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa orodispersibile da 2,5 mg contiene 2,5 mg di zolmitriptan. Ogni compressa orodispersibile da 5 mg contiene 5 mg di zolmitriptan. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa orodispersibile da 2,5 mg contiene 5 mg di aspartame. Ogni compressa orodispersibile da 5 mg contiene 10 mg di aspartame. Ogni compressa orodispersibile da 2,5 mg contiene 0,0000032 mg di alcol benzilico. Ogni compressa orodispersibile da 5 mg contiene 0,0000064 mg di alcol benzilico Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa orodispersibile. La compressa orodispersibile da 2,5 mg è bianca, appiattita, tonda, con i bordi smussati. La compressa reca l’impressione della lettera “Z” su un lato. La compressa orodispersibile da 5 mg è bianca, appiattita, tonda, con i bordi smussati. La compressa reca l’impressione della lettera “Z 5” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zomig Rapimelt è indicato nel trattamento acuto della cefalea emicranica con o senza aura negli adulti di età pari e superiore ai 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose di Zomig Rapimelt raccomandata per il trattamento di un attacco di emicrania è di 2,5 mg. Si consiglia di assumere Zomig Rapimelt il più presto possibile dall’inizio della cefalea emicranica, tuttavia il medicinale è efficace anche se assunto in una fase più tardiva. Se i sintomi dell’emicrania dovessero ricomparire entro 24 ore dalla risposta iniziale, può essere presa una seconda dose. Qualora fosse necessaria una seconda dose, questa non deve essere presa prima di 2 ore dalla dose iniziale. Se il paziente non risponde alla prima somministrazione è improbabile che una seconda dose possa apportare beneficio nel corso del medesimo attacco. Se il paziente non ha ottenuto una risposta soddisfacente con la dose di 2,5 mg, per gli attacchi seguenti possono essere considerate dosi di Zomig Rapimelt di 5 mg.

La dose totale giornaliera non deve superare i 10 mg. Zomig Rapimelt non deve essere assunto in più di 2 somministrazioni in un periodo di 24 ore. Zomig Rapimelt non è indicato per la profilassi dell’emicrania. Popolazione pediatrica Utilizzo nei bambini (sotto i 12 anni di età) La sicurezza e l’efficacia di zolmitriptan compresse nei bambini con età < 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di Zomig Rapimelt, nei bambini non è raccomandato. Adolescenti (12-17 anni di età) Nei bambini di 12-17 anni di età l’efficacia di Zomig compresse non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Pertanto, l’uso di Zomig Rapimelt negli adolescenti non è raccomandato. Popolazioni speciali Utilizzo nei pazienti con più di 65 anni di età La sicurezza e l’efficacia di zolmitriptan nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state valutate. Pertanto, l’uso di Zomig Rapimelt, negli anziani non è raccomandato. Pazienti con insufficienza epatica Il metabolismo di zolmitriptan è ridotto nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). Per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, si raccomanda una dose massima di 5 mg in 24 ore. Tuttavia, non è richiesto aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza epatica lieve. Pazienti con compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance della creatinina superiore a 15 mL/min (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.5) Nei pazienti che assumono inibitori delle MAO-A si raccomanda una dose massima di 5 mg in 24 ore. Nei pazienti che assumono cimetidina si raccomanda una dose massima di 5 mg di zolmitriptan in 24 ore. Nei pazienti che assumono inibitori specifici del CYP 1A2, così come fluvoxamina e chinoloni (per esempio ciprofloxacina), si raccomanda una dose massima di 5 mg di zolmitriptan in 24 ore. Modo di somministrazione Il blister deve essere aperto come illustrato sul foglio di alluminio (non premere sul blister per estrarre la compressa). La compressa di Zomig Rapimelt deve essere posta sulla lingua, dove si scioglie, e viene ingerita con la saliva. Non è necessario assumere la compressa con liquidi. La compressa si scioglie sulla lingua e viene ingerita con la saliva. Questa formulazione può essere usata nelle situazioni in cui non sono disponibili liquidi o per evitare la nausea ed il vomito che possono accompagnare l’assunzione delle compress

con i liquidi. Tuttavia può verificarsi un ritardo nell’assorbimento di zolmitriptan da Rapimelt che può causare un ritardato inizio dell’effetto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.. Ipertensione moderata o grave e ipertensione lieve non controllata. Questa classe di composti (agonisti dei recettori 5HT1B/1D) è stata associata a vasospasmo coronarico, di conseguenza i pazienti con patologia cardiaca ischemica sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio o che hanno una malattia cardiaca ischemica, vasospasmo coronarico (angina di Prinzmetal), malattie vascolari periferiche o a pazienti che hanno sintomi o segni indicativi di una patologia cardiaca ischemica. La somministrazione concomitante di zolmitriptan con ergotamina, ergotamina derivati (inclusa metisergide), sumatriptan, naratriptan e con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con storia di accidenti cerebrovascolari (CVA) o di attacchi ischemici transitori (TIA). Zolmitriptan è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Zolmitriptan deve essere somministrato solamente quando sia stata effettuata una diagnosi certa di emicrania. Come con altre terapie acute per l’emicrania, prima di trattare la cefalea in pazienti non diagnosticati precedentemente come emicranici ed in pazienti emicranici che presentino sintomi atipici, deve essere posta cautela al fine di escludere altre patologie neurologiche potenzialmente serie. Zolmitriptan non è indicato per l’impiego nell’emicrania emiplegica, basilare od oftalmoplegica. Nei pazienti trattati con gli agonisti dei recettori 5HT1B/1D sono stati descritti ictus ed altri eventi cerebrovascolari. È da rilevare che i soggetti emicranici possono essere a rischio di alcuni eventi cerebrovascolari. Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White sintomatica o con aritmie associate ad altre vie accessorie della conduzione cardiaca. In casi molto rari, come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D sono stati descritti vasospasmo coronarico, angina pectoris e infarto miocardico. Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con fattori di rischio per malattie cardiache ischemiche (quali fumo, ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, ereditarietà) senza effettuare prima una valutazione cardiovascolare (vedere paragrafo 4.3). Particolare attenzione deve essere prestata alle donne in periodo postmenopausale e agli uomini di età superiore a 40 anni con questi fattori di rischio. Attraverso tali valutazioni, tuttavia, non si è sempre in grado di identificare tutti i pazienti con patologie cardiache, ed in casi molto rari, pazienti senza alcuna patologia cardiovascolare di fondo hanno sviluppato eventi cardiaci seri. Come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, sono stati descritti dopo la somministrazione di zolmitriptan senso di pesantezza, oppressione o tensione precordiale (vedere paragrafo 4.8).Se compaiono dolore toracico o sintomi indicativi di una patologia cardiaca ischemica, non devono essere assunte ulteriori dosi di zolmitriptan finché non sia stata effettuata una adeguata valutazione medica.

Come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D sono stati descritti aumenti transitori della pressione sanguigna sistemica in pazienti con o senza storia di ipertensione. Molto raramente questi incrementi pressori sono stati associati ad eventi clinici significativi. Non deve essere superata la dose di zolmitriptan raccomandata. La sindrome serotoninergica è stata segnalata con l'uso concomitante di triptani e medicinali serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI). La sindrome serotoninergica è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita e la diagnosi è probabile quando (in presenza di un agente serotoninergico) si osserva una delle seguenti condizioni: • Mioclono spontaneo • Clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi, • Tremore e iperreflessia • Ipertonia e temperatura corporea > 38° C e clono inducibile o oculare. Si raccomanda un'attenta osservazione del paziente se è necessario un trattamento concomitante con ZOMIG ed un SSRI o SNRI, in particolare durante l'inizio del trattamento ed agli aumenti di dosaggio (vedere paragrafo 4.5). La sospensione dei medicinali serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi. L’uso prolungato di qualsiasi antidolorifico per il trattamento della cefalea può peggiorare la situazione. Se questa situazione si verifica o si sospetta, occorre consultare il medico e sospendere il trattamento. La diagnosi di cefalea da abuso di farmaci deve essere sospettata nei pazienti che hanno cefalea frequente o quotidiana malgrado (o a causa di) uso regolare di farmaci per il trattamento della cefalea. Zomig Rapimelt 2,5 mg contiene 5 mg di aspartame in ciascuna compressa orodispersibile. Zomig Rapimelt 5 mg contiene 10 mg di aspartame in ciascuna compressa orodispersibile. Aspartame è una fonte di fenilalanina. I pazienti affetti da fenilchetonuria devono essere informati che Zomig Rapimelt contiene fenilalanina (un componente dell’aspartame). Una compressa da 2,5 mg contiene 2,81 mg di fenilalanina, una compressa da 5 mg contiene 5,62 mg di fenilalanina. Non sono disponibili dati preclinici o clinici per valutare l'uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12 settimane di età. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Zomig Rapimelt 2,5 mg contiene 0,0000032 mg di alcol benzilico in ciascuna compressa orodispersibile. Zomig Rapimelt 5 mg contiene 0,0000064 mg di alcol benzilico in ciascuna compressa orodispersibile. Grandi volumi devono essere utilizzati con cautela e solo se necessario, soprattutto in soggetti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati condotti studi di interazione con caffeina, ergotamina, diidroergotamina, paracetamolo, metoclopramide, pizotifene, fluoxetina, rifampicina e propranololo senza che siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di zolmitriptan o dei suoi metaboliti attivi. I dati relativi a soggetti sani suggeriscono che non vi sono interazioni farmacocinetiche o clinicamente significative fra zolmitriptan ed ergotamina. Tuttavia, l’aumento di rischio di vasospasmo coronarico è una possibilità teorica e la somministrazione concomitante è controindicata. Si consiglia di aspettare almeno 24 ore dopo l’uso di preparazioni contenenti ergotamina, prima di somministrare zolmitriptan.

Viceversa, si consiglia di aspettare almeno sei ore dall’uso di zolmitriptan, prima di somministrare un prodotto contenente ergotamina (vedere paragrafo 4.3). A seguito della somministrazione di moclobemide, un inibitore specifico delle MAO-A, è stato registrato un lieve incremento (26%) dell’AUC di zolmitriptan ed un incremento di 3 volte dell’AUC del metabolita attivo. Pertanto, nei pazienti in terapia con un inibitore delle MAO-A, si raccomanda un’assunzione massima di 5 mg di zolmitriptan nelle 24 ore. I medicinali non devono essere assunti contemporaneamente se si somministrano dosi di moclobemide superiori a 150 mg bid. Dopo somministrazione di cimetidina, un inibitore generale del citocromo P450, l’emivita e l’AUC di zolmitriptan sono risultate incrementate rispettivamente del 44% e del 48%. Inoltre l’emivita e l’AUC del metabolita attivo N-demetilato (N-desmetilzolmitriptan) sono risultate raddoppiate. Quindi, in pazienti che assumono cimetidina, è raccomandata una dose massima di zolmitriptan nelle 24 ore di 5 mg. Sulla base del profilo generale di interazione, non può essere esclusa una interazione con gli inibitori specifici del CYP 1A2. Quindi, con sostanze di questo tipo, come fluvoxamina e chinoloni (es: ciprofloxacina) è raccomandata la medesima riduzione di dosaggio. La selegilina (un inibitore delle MAO-B) e la fluoxetina (un SSRI) non hanno provocato alcuna interazione farmacocinetica con zolmitriptan. Tuttavia sono stati segnalati casi di pazienti con sintomi compatibili con la sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o di inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) e triptani (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso concomitante di triptani e preparati erboristici contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Come con altri 5HT1B/1D agonisti, zolmitriptan può ritardare l’assorbimento di altri medicinali. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri 5HT1B/1D agonisti nelle 24 ore successive al trattamento con zolmitriptan. Similmente, deve essere evitata la somministrazione di zolmitriptan nelle 24 ore successive all’uso di altri 5HT1B/1D agonisti. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Nella donna non è stata stabilita la sicurezza di questo medicinale per l’uso in gravidanza. La valutazione di studi sperimentali negli animali non indica effetti teratogeni diretti. Tuttavia, alcuni risultati degli studi di embriotossicità hanno suggerito una compromissione della vitalità embrionale. La somministrazione di zolmitriptan deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre è maggiore di qualsiasi rischio possibile per il feto. Allattamento con latte materno Studi condotti negli animali in allattamento hanno dimostrato che zolmitriptan passa nel latte. Non vi sono dati relativi al passaggio di zolmitriptan nel latte materno umano. Pertanto, deve essere posta cautela quando si intenda somministrare zolmitriptan a donne in corso di allattamento. L’esposizione dei neonati deve essere minimizzata evitando l’allattamento al seno nelle 24 ore dopo il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zomig Rapimelt non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e usare macchinari.

In un gruppo ridotto di individui sani non è stata evidenziata una compromissione significativa delle prestazioni psicomotorie, valutate mediante test, con dosi fino a 20 mg di zolmitriptan. Si raccomanda cautela nei pazienti addetti a compiti che richiedono attenzione (per esempio guidare o utilizzare macchinari) in quanto, durante l’attacco emicranico, si possono manifestare sonnolenza e altri sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

I possibili effetti indesiderati sono generalmente transitori, tendono a manifestarsi entro quattro ore dalla somministrazione, la somministrazione ripetuta non ne aumenta la frequenza e si risolvono spontaneamente senza ulteriori trattamenti. Le seguenti definizioni si riferiscono all’incidenza degli effetti indesiderati: Molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di serietà. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati a seguito della somministrazione di zolmitriptan: Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità, inclusa orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche Patologie del sistema nervoso Comune Anomalie o disturbi sensoriali; vertigini; cefalea; iperestesia; parestesia; sonnolenza; sensazione di calore Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Tachicardia Molto raro Infarto del miocardio; angina pectoris; vasospasmo coronarico Patologie vascolari Non comune Lieve aumento della pressione arteriosa; aumenti transitori della pressione sistemica Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale; nausea; vomito; secchezza delle fauci; disfagia Molto raro Ischemia o infarto (es: ischemia intestinale, infarto intestinale, infarto splenico) che si possono presentare come diarrea sanguinolenta o dolore addominale Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Debolezza muscolare; mialgia Patologie renali ed urinarie Non comune Poliuria; pollachiuria Molto raro Urgenza urinari

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia; senso di pesantezza, tensione, dolore o pressione alla gola, al collo, agli arti o al torace Alcuni sintomi possono fare parte dell’attacco stesso di emicrania. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

La somministrazione di 50 mg, in dose orale singola, a soggetti volontari ha provocato frequentemente la comparsa di sedazione. L’emivita di eliminazione di zolmitriptan in compresse è compresa fra 2.5 e 3 ore (vedere paragrafo 5.2) e pertanto, in caso di sovradosaggio con zolmitriptan, il monitoraggio del paziente deve continuare per almeno 15 ore o finché persistono segni o sintomi. Non esiste un antidoto specifico per zolmitriptan. In caso di intossicazione grave si raccomandano procedure di terapia intensiva inclusa l’instaurazione ed il mantenimento della pervietà delle vie aeree, il supporto di una adeguata ossigenazione e ventilazione, monitoraggio ed il supporto della funzionalità cardiovascolare. Non si conosce l’effetto dell’emodialisi e della dialisi peritoneale sulla concentrazione sierica di zolmitriptan.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agonisti selettivi della serotonina (recettori 5HT1) Codice ATC: N02CC03. Meccanismo d’azione E’ stato dimostrato che zolmitriptan è un agonista selettivo dei recettori 5HT1B/1D che mediano la contrazione vascolare. Zolmitriptan ha un’elevata affinità per i recettori ricombinanti umani, 5HT1B e 5HT1D ed una modesta affinità per i recettori 5HT1A. Zolmitriptan non possiede affinità significativa o attività farmacologica nei confronti degli altri sottotipi di recettori 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) o nei confronti dei recettori adrenergici, istaminici, muscarinici o dopaminergici. Effetti farmacodinamici Nei modelli animali, la somministrazione di zolmitriptan causa vasocostrizione nella circolazione arteriosa carotidea. Inoltre, studi sperimentali condotti negli animali, suggeriscono che zolmitriptan inibisce l’attività del nervo trigemino sia a livello centrale, sia a livello periferico, con inibizione de

rilascio di neuropeptidi (peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), peptide intestinale vasoattivo (VIP) e Sostanza P). Efficacia e sicurezza clinica Negli studi clinici con Zomig compresse convenzionali, l’inizio dell’efficacia si manifesta dopo un’ora, con un incremento dell’efficacia sulla cefalea e su altri sintomi dell’emicrania, quali nausea, fotofobia e fonofobia, osservato fra 2 e 4 ore. Zolmitriptan, quando somministrato come compresse orali convenzionali, è costantemente efficace nell’emicrania con o senza aura e nell’emicrania associata al ciclo mestruale. Non è stato dimostrato che zolmitriptan, quando somministrato come compresse orali convenzionali, se preso durante l’aura, prevenga la cefalea emicranica e pertanto Zomig Rapimelt deve essere assunto durante la fase di cefalea dell’emicrania. Popolazione pediatrica In 696 adolescenti con emicrania, alle dosi di 2,5 mg, 5 mg e 10 mg, uno studio clinico controllato non è riuscito a dimostrare la superiorità di zolmitriptan compresse rispetto al placebo. L’efficacia non è stata dimostrata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione per via orale di Zomig compresse convenzionali, nell’uomo zolmitriptan viene rapidamente e bene assorbito (almeno al 64%). La biodisponibilità assoluta media del composto originario è pari a circa il 40%. Nei soggetti sani, dopo somministrazione in dose singola, zolmitriptan ed il suo metabolita attivo, il metabolita N-demetilato, presentano una AUC ed una Cmax proporzionali alla dose, nell’ambito di un intervallo di dosi da 2,5 a 50 mg. L’assorbimento di zolmitriptan è rapido. Nei soggetti volontari sani il 75% della Cmax è raggiunto entro 1 ora, dopodiché le concentrazioni plasmatiche di zolmitriptan vengono mantenute approssimativamente a questo livello fino a 4-5 ore dopo la somministrazione. L’assorbimento di zolmitriptan non è influenzato dalla presenza di cibo. Non vi è stata evidenza di accumulo dopo somministrazione ripetuta di zolmitriptan. La concentrazione plasmatica di zolmitriptan e dei suoi metaboliti è più bassa nelle prime 4 ore dopo la somministrazione del farmaco durante l’emicrania, rispetto ai periodi liberi dall’emicrania, indicando un ritardo dell’assorbimento in accordo con la riduzione della velocità di svuotamento gastrico osservata durante un attacco di emicrania. Zomig Rapimelt è risultato bioequivalente rispetto alla compressa convenzionale, in termini di AUC e di Cmax, per zolmitriptan e per il suo metabolita attivo N-desmetilzolmitriptan. I dati di farmacologia clinica mostrano che il tmax di zolmitriptan, nelle compresse orodispersibili, può essere ritardato (range da 0,6 a 5 ore, mediana 3 ore) rispetto a quello delle compresse convenzionali (range da 0,5 a 3 ore, mediana 1,5 ore). Il tmax del metabolita attivo è risultato simile in entrambe le formulazioni (mediana 3 ore). Distribuzione Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è pari a 2,4 l/kg. Il legame di zolmitriptan e del metabolita N-demetilato con le proteine plasmatiche è basso (circa il 25%). Biotrasformazion

Il metabolismo di zolmitriptan dipende dal CYP1A2 e il metabolismo del metabolita attivo Ndesmetilzolmitriptan avviene attraverso il sistema enzimatico della monoamino ossidasi A (MAOA). I metaboliti principali sono tre: l’acido indol acetico (il metabolita principale nel plasma e nelle urine) e gli analoghi N-ossidato e N-demetilato. Il metabolita N-demetilato è attivo, mentre gli altri due sono privi di attività. Il metabolita N-demetilato, anch’esso con attività 5HT1B/1D agonista, è risultato, nei modelli animali, da 2 a 6 volte più potente di zolmitriptan. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita N-demetilato sono pari a circa la metà di quelle del prodotto originario, e pertanto si può ritenere che contribuisca all’effetto terapeutico di Zomig. Eliminazione Zolmitriptan viene eliminato ampiamente mediante metabolizzazione epatica a cui segue l’escrezione urinaria dei metaboliti. Più del 60% di una dose orale singola viene escreto nelle urine (principalmente sotto forma del metabolita acido indol acetico) e circa il 30% viene escreto nelle feci, soprattutto come prodotto originario immodificato. A seguito della somministrazione per via endovenosa, la clearance plasmatica totale media è pari a circa 10 mL/min/kg, di cui un quarto è rappresentato dalla clearance renale. La clearance renale è più elevata della velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo la presenza di secrezione tubulare renale. L’emivita di eliminazione media di zolmitriptan va da 2.5 a 3 ore. L’emivita dei suoi metaboliti è simile, suggerendo che la loro eliminazione è un processo limitato dalla velocità di formazione. Popolazioni speciali Compromissione renale La clearance renale di zolmitriptan e di tutti i suoi metaboliti è ridotta (di 7-8 volte) nei pazienti con compromissione renale moderata o grave rispetto ai soggetti sani, anche se le AUC del composto originario e del suo metabolita attivo erano solo moderatamente più elevate (rispettivamente 16% e 35%), con un aumento di un’ora, ovvero fino a 3 e 3.5 ore, dell’emivita. Questi parametri rientrano nel range di quelli evidenziati nei volontari sani. Compromissione epatica Uno studio condotto per valutare l’effetto della insufficienza epatica sulla farmacocinetica di zolmitriptan ha mostrato che l’AUC e la Cmax erano aumentate rispettivamente del 94% e del 50% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 226% e 47% in pazienti con insufficienza epatica grave rispetto ai volontari sani. L’esposizione ai metaboliti, compreso il metabolita attivo, era diminuita. Per il metabolita attivo N-desmetilzolmitriptan, AUC e Cmax erano ridotte rispettivamente del 33% e del 44% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 82% e 90% in pazienti con insufficienza epatica grave. Anziani Il profilo farmacocinetico di zolmitriptan in soggetti anziani sani è risultato simile a quello evidenziato nei soggetti volontari sani giovani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti negli studi con dose singola e ripetuta, sono stati osservati solo con esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza nell’uso clinico. In base ai risultati degli studi di tossicità genetica in vivo ed in vitro, non sono presumibili effetti genotossici di zolmitriptan nelle normali condizioni di impiego clinico.

Negli studi di cancerogenicità nel ratto e nel topo non sono stati osservati tumori di rilevanza clinica. Come altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, zolmitriptan si lega alla melanina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Aspartame E-951 Acido citrico anidro Silice colloidale anidra Crospovidone Magnesio stearato Mannitolo Cellulosa microcristallina Aroma arancio (contiene alcol benzilico) Sodio bicarbonato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Compresse orodispersibili da 2,5 mg: 3 anni. Compresse orodispersibili da 5 mg: 2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse da 2,5 o da 5 mg confezionate in blister con foglio di alluminio staccabile. Confezione contenente: 2, 6 o 12 (2x6) compresse con o senza contenitore. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GRÜNENTHAL ITALIA S.r.l. Via Vittor Pisani 16 - 20124 Milano

8. Numeri dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

“Rapimelt 2,5 mg compresse orodispersibili” 2 compresse in blister AL con contenitore A.I.C. 033345113 “Rapimelt 2,5 mg compresse orodispersibili” 2 compresse in blister AL A.I.C. 033345125 “Rapimelt 2,5 mg compresse orodispersibili” 6 compresse in blister AL A.I.C. 033345137

“Rapimelt 2,5 mg compresse orodispersibili” 6 compresse in blister AL con contenitore A.I.C. 033345149 “Rapimelt 2,5 mg compresse orodispersibili” 12 compresse in blister AL A.I.C. 033345152 “Rapimelt 5 mg compresse orodispersibili” 2 compresse in blister AL A.I.C. 033345164 “Rapimelt 5 mg compresse orodispersibili” 6 compresse in blister AL A.I.C. 033345176 “Rapimelt 5 mg compresse orodispersibili” 12 compresse in blister AL A.I.C. 033345188 “Rapimelt 5 mg compresse orodispersibili” 2 compresse in blister AL con contenitore A.I.C. 033345190 “Rapimelt 5 mg compresse orodispersibili” 6 compresse in blister AL con contenitore A.I.C. 033345202 “Rapimelt 5 mg compresse orodispersibili” 12 compresse in blister AL con contenitore A.I.C. 033345214

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 agosto 1997 Data dell’ultimo rinnovo: 30 novembre 2006

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Zomig 5 mg/dose spray nasale, soluzione. Zomig 2,5 mg/dose spray nasale, soluzione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Zomig 5 mg/dose spray nasale contiene zolmitriptan 50 mg/ml, corrispondenti a 5 mg di zolmitriptan per dose. Zomig 2,5 mg/dose spray nasale contiene zolmitriptan 25 mg/ml, corrispondenti a 2,5 mg di zolmitriptan per dose. La soluzione è tamponata a pH 5,0. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Spray nasale, soluzione. Liquido chiaro, da incolore a giallo. Dispositivo spray nasale contenente un flaconcino in vetro da una singola dose unitaria. Il dispositivo è progettato per una sola singola dose.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zomig spray nasale è indicato nel trattamento acuto della cefalea emicranica con o senza aura negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e nel trattamento acuto della cefalea a grappolo negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento dell’emicrania Adulti La dose di Zomig spray nasale raccomandata per il trattamento di un attacco di emicrania è di 2,5 mg o di 5 mg. Se il paziente non ha ottenuto una risposta soddisfacente con la dose di 2,5 mg, per gli attacchi seguenti possono essere considerate dosi di 5 mg. Si consiglia di assumere Zomig spray nasale il più presto possibile dall’inizio della cefalea emicranica, tuttavia esso è efficace anche se assunto in una fase più tardiva. Adolescenti (di età superiore a 12 anni) La dose di Zomig spray nasale raccomandata per il trattamento di un attacco di emicrania è di 2,5 mg o di 5 mg. Se i pazienti non hanno ottenuto una risposta soddisfacente con la dose di 2,5 mg, per gli attacchi seguenti possono essere considerate dosi di 5 mg. Si consiglia di assumere Zomig spray nasale il più presto possibile dall’inizio della cefalea emicranica, tuttavia esso è efficace anche se assunto in una fase più tardiva. Se i sintomi dell’emicrania dovessero ricomparire entro 24 ore dalla risposta iniziale, può essere assunta una seconda dose. Qualora fosse necessaria una seconda dose, questa non deve essere presa prima di 2 ore dalla dose iniziale. Se il paziente non risponde alla prima somministrazione è improbabile che una seconda dose possa apportare beneficio nel corso del medesimo attacco. La dose totale giornaliera non deve superare i 10 mg, pertanto zolmitriptan non deve essere assunto in più di 2 somministrazioni da 5 mg in un periodo di 24 ore.

Per i pazienti adulti Zomig spray nasale è un’alternativa alla formulazione orale in compresse di Zomig e può essere di particolare beneficio nei pazienti affetti da nausea e da vomito durante l’attacco di cefalea emicranica. Tuttavia, è da notare che uguali dosi di Zomig compresse e Zomig spray nasale possono non avere identica efficacia (vedere paragrafo 5.1). Trattamento della cefalea a grappolo La dose di Zomig spray nasale raccomandata per il trattamento di un attacco di cefalea a grappolo è di 5 mg o di 10 mg. Se il paziente non ha ottenuto una risposta soddisfacente con la dose di 5 mg, per gli attacchi seguenti possono essere efficaci dosi di 10 mg. Si consiglia di assumere Zomig spray nasale il più presto possibile dall’inizio della cefalea a grappolo. La dose totale giornaliera non deve superare i 10 mg, pertanto zolmitriptan non deve essere assunto in più di 4 somministrazioni da 2,5 mg o 2 somministrazioni da 5 mg in un periodo di 24 ore. Zomig spray nasale non è indicato per la profilassi dell’emicrania o della cefalea a grappolo. Popolazione pediatrica Uso nei bambini (sotto i 12 anni di età) L'efficacia di Zomig spray nasale nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non sono disponibili dati nei bambini al di sotto dei 6 anni. Pertanto, l’uso di Zomig spray nasale nei bambini al di sotto dei 12 anni non è raccomandato. Popolazioni speciali Utilizzo nei pazienti di età superiore a 65 anni La sicurezza e l’efficacia di Zomig spray nasale nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Pertanto, l’uso di Zomig spray nasale negli anziani non è raccomandato. Pazienti con insufficienza epatica Il metabolismo di zolmitriptan è ridotto nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). Per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, si raccomanda una dose massima di 5 mg in 24 ore. Tuttavia, non è richiesto aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza epatica lieve. Pazienti con insufficienza renale Non è richiesto un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance della creatinina superiore a 15 ml/min. (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Dosaggio raccomandato nelle interazioni (vedere paragrafo 4.5) Nei pazienti che assumono inibitori delle MAO-A si raccomanda una dose massima di 5 mg in 24 ore. Nei pazienti che assumono cimetidina si raccomanda una dose massima di 5 mg di Zomig spray nasale in 24 ore. Nei pazienti che assumono inibitori specifici del CYP 1A2, come fluvoxamina e chinoloni (per esempio ciprofloxacina), si raccomanda una dose massima di 5 mg di Zomig spray nasale in 24 ore. Modo di somministrazione Trattamento dell’emicrania Zomig spray nasale si somministra in dose singola direttamente in una narice. Trattamento della cefalea a grappolo I pazienti con cefalea a grappolo possono manifestare un’occlusione alla narice dallo stesso lato del dolore. In questi casi si raccomanda di somministrare Zomig spray nasale nella narice controlaterale al lato del dolore.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertensione moderata e grave o ipertensione lieve non controllata. Questa classe di composti (agonisti dei recettori 5HT1B/1D) è stata associata a vasospasmo coronarico, di conseguenza, i pazienti con patologia cardiaca ischemica sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio o che hanno una malattia cardiaca ischemica, vasospasmo coronarico (angina di Prinzmetal), malattie vascolari periferiche o a pazienti che hanno sintomi o segni indicativi di una patologia cardiaca ischemica. La somministrazione concomitante di zolmitriptan con ergotamina, o ergotamina derivati (inclusa metisergide) e con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con storia di accidenti cerebrovascolari (ACV) o di attacchi ischemici transitori (TIA). Zolmitriptan è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Zolmitriptan deve essere somministrato solamente quando sia stata effettuata una diagnosi certa di emicrania o di cefalea a grappolo. Come con altre terapie acute per la cefalea, prima di trattare pazienti non diagnosticati precedentemente come emicranici o sofferenti di cefalea a grappolo ed in pazienti che presentino sintomi atipici, deve essere posta cautela al fine di escludere altre patologie neurologiche potenzialmente gravi. Zolmitriptan non è indicato per l’impiego nell’emicrania emiplegica, basilare od oftalmoplegica. Nei pazienti trattati con gli agonisti dei recettori 5HT1B/1D sono stati descritti ictus ed altri eventi cerebrovascolari. E’ da rilevare che in questi pazienti vi è un maggior rischio di eventi cerebrovascolari. Zolmitriptan non deve essere somministrato a pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White sintomatica o con aritmie a carico di altre vie accessorie della conduzione cardiaca. In casi molto rari, come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, sono stati descritti vasospasmo coronarico, angina pectoris e infarto miocardico. Prima di iniziare il trattamento con zolmitriptan, nei pazienti con fattori di rischio per malattie cardiache ischemiche (quali fumo, ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, familiarità), andrebbe effettuata a priori una valutazione cardiovascolare (vedere paragrafo 4.3). Particolare attenzione deve essere prestata alle donne in periodo postmenopausale e agli uomini di età superiore a 40 anni con questi fattori di rischio. Attraverso tali valutazioni, non si è sempre in grado tuttavia di identificare tutti i pazienti con patologie cardiache, ed in casi molto rari, pazienti senza alcuna patologia cardiovascolare di fondo hanno sviluppato eventi cardiaci gravi. Come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, sono stati descritti dopo la somministrazione di zolmitriptan senso di pesantezza, oppressione o tensione precordiale (vedere paragrafo 4.8). Se comparissero dolore toracico o altri sintomi indicativi di una patologia cardiaca ischemica, non devono essere assunte ulteriori dosi di zolmitriptan finché non sia stata effettuata una adeguata valutazione medica. Come con altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D sono stati descritti aumenti transitori della pressione arteriosa in pazienti con o senza storia di ipertensione. Molto raramente questi incrementi pressori sono stati associati ad eventi clinici significativi. Non deve essere superata la dose di zolmitriptan raccomandata. La sindrome serotoninergica è stata segnalata con l'uso concomitante di triptani e medicinali serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI). La sindrome serotoninergica è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita e la diagnosi è probabile quando (in presenza di un agente serotoninergico) si osserva una delle seguenti condizioni: • Mioclono spontane

• Clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi, • Tremore e iperreflessia • Ipertonia e temperatura corporea > 38° C e clono inducibile o oculare. Si raccomanda un'attenta osservazione del paziente se è necessario un trattamento concomitante con ZOMIG ed un SSRI o SNRI, in particolare durante l'inizio del trattamento ed agli aumenti di dosaggio (vedere paragrafo 4.5). La sospensione dei medicinali serotoninergici determina generalmente un rapido miglioramento. Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dei sintomi. L’uso prolungato di qualsiasi antidolorifico per il trattamento della cefalea può peggiorare la situazione. Se questa situazione si verifica o si sospetta, occorre consultare il medico e sospendere il trattamento. La diagnosi di cefalea da abuso di farmaci deve essere sospettata nei pazienti che hanno cefalea frequente o quotidiana malgrado (o a causa di) uso regolare di farmaci per il trattamento della cefalea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni

Interazioni farmacodinamiche I dati relativi a soggetti sani suggeriscono che non vi sono interazioni cliniche significative fra zolmitriptan ed ergotamina. Tuttavia, l’aumento di rischio di vasospasmo coronarico è una possibilità teorica e la somministrazione concomitante è controindicata. Si consiglia di aspettare almeno 24 ore dopo l’uso di preparazioni contenenti ergotamina, prima di somministrare zolmitriptan. Viceversa, si consiglia di aspettare almeno sei ore dalla somministrazione di zolmitriptan prima di somministrare un prodotto contenente ergotamina (vedere paragrafo 4.3). Interazioni farmacocinetiche (effetti di zolmitriptan sui parametri farmacocinetici di altri prodotti medicinali) A seguito della somministrazione di moclobemide, un inibitore specifico delle MAO-A, è stato registrato un lieve incremento (26%) dell’AUC di zolmitriptan ed un incremento di 3 volte dell’AUC del metabolita attivo. Pertanto, nei pazienti in terapia con un inibitore delle MAO-A, si consiglia un’assunzione massima di 5 mg di zolmitriptan nelle 24 ore. I prodotti medicinali non devono essere assunti contemporaneamente nel caso in cui si utilizzino dosi di moclobemide superiori a 150 mg bid. Dopo somministrazione di cimetidina, un inibitore generale del citocromo P450, l’emivita e l’AUC di zolmitriptan risultano incrementate rispettivamente del 44% e del 48%. Inoltre l’emivita e l’AUC del suo metabolita attivo N-demetilato (N-desmetilzolmitriptan) risultano raddoppiate. Quindi, in pazienti che assumono cimetidina, è raccomandata una dose di zolmitriptan nelle 24 ore non superiore a 5 mg. Il trattamento con inibitori specifici del CYP 1A2 può aumentare i livelli plasmatici di zolmitriptan e ridurre le concentrazioni del metabolita attivo. Non è nota l’importanza clinica di quest’effetto. Quindi, con sostanze di questo tipo, come fluvoxamina e chinoloni (es: ciprofloxacina), si raccomanda di ridurre il dosaggio. La selegilina (un inibitore delle MAO-B) e la fluoxetina (un SSRI) non hanno provocato alcuna interazione farmacocinetica con zolmitriptan. Tuttavia, sono stati segnalati casi di pazienti con sintomi compatibili con la sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o di inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) e triptani (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l'uso concomitante di triptani e preparati erboristici contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Come con altri 5HT1B/1D agonisti, zolmitriptan può ritardare l’assorbimento di altri prodotti medicinali. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri 5HT1B/1D agonisti nelle 24 ore successive al trattamento con zolmitriptan. Similmente, deve essere evitata la somministrazione di zolmitriptan nelle 24 ore successive all’uso di altri 5HT1B/1D agonisti.

Interazioni farmacocinetiche (effetti di altri prodotti medicinali sui parametri farmacocinetici di zolmitriptan) Sono stati condotti studi di interazione con caffeina, ergotamina, diidroergotamina, paracetamolo, metoclopramide, pizotifene, fluoxetina, rifampicina e propranololo senza che siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di zolmitriptan o dei suoi metaboliti attivi. L’assorbimento e i parametri farmacocinetici di zolmitriptan non risultano alterati dalla precedente somministrazione di xilometazolina, un vasocostrittore simpaticomimetico. Gli studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti. Tuttavia non ci sono indicazioni in merito ad un diverso profilo di interazioni negli adolescenti.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza Nella donna non è stata stabilita la sicurezza di questo farmaco per l’uso in gravidanza. La valutazione di studi sperimentali negli animali non indica effetti teratogeni diretti. Tuttavia, alcuni risultati degli studi di embriotossicità suggeriscono una compromissione della vitalità embrionale. La somministrazione di zolmitriptan deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre è maggiore di qualsiasi rischio possibile per il feto. Allattamento con latte materno Studi condotti negli animali in allattamento hanno dimostrato che zolmitriptan passa nel latte. Non vi sono dati relativi al passaggio di zolmitriptan nel latte materno umano. Pertanto, deve essere posta cautela quando si intenda somministrare zolmitriptan a donne in corso di allattamento. L’esposizione dei neonati deve essere minimizzata evitando l’allattamento al seno nelle 24 ore dopo il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zomig non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e usare macchinari. In un gruppo ridotto di individui sani non è stata evidenziata una riduzione significativa delle prestazioni psicomotorie, valutate mediante test, con dosi fino a 20 mg di zolmitriptan. Si consiglia cautela nei pazienti che devono guidare o utilizzare macchinari in quanto, durante l’attacco emicranico, si possono manifestare sonnolenza e altri sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

I possibili effetti indesiderati sono generalmente transitori, tendono a manifestarsi entro quattro ore dalla somministrazione, la somministrazione ripetuta non ne aumenta la frequenza e si risolvono spontaneamente senza ulteriori trattamenti. Le seguenti definizioni si riferiscono all’incidenza degli effetti indesiderati: Molto comuni (1/10); comuni (1/100, <1/10); non comuni (1/1000; <1/100); rari (1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati a seguito della somministrazione di zolmitriptan: Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità, inclusa orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche Patologie del sistema nervoso Molto comune Alterazioni del gust

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Comune Anomalie o disturbi sensoriali; vertigini; cefalea; iperestesia; parestesia; sonnolenza; sensazione di calore Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Tachicardia Molto raro Infarto del miocardio; angina pectoris; vasospasmo coronarico Patologie vascolari Non comune Lieve aumento della pressione arteriosa; aumenti transitori della pressione sistemica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Rinorragia; disturbi della cavità nasale; Riniti non infettive Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale; nausea; vomito; secchezza delle fauci; disfagia Molto raro Ischemia o infarto (es: ischemia intestinale, infarto intestinale, infarto splenico) che si possono presentare come diarrea sanguinolenta o dolore addominale Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Debolezza muscolare; mialgia Patologie renali ed urinarie Non comune Poliuria; pollachiuria Molto raro Urgenza urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia; senso di pesantezza, tensione, dolore o pressione alla gola, al collo, agli arti o al torace L’incidenza degli eventi avversi locali è stata dose correlata. Alcuni sintomi possono fare parte dell’attacco stesso di emicrania. La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati sono simili sia negli adulti sia negli adolescenti. Popolazione pediatrica I dati provenienti da uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato vs placebo, cross-over che ha incluso 168 soggetti pediatrici (da 6 a 11 anni) con cefalea emicranica, in aggiunta ai dati post-marketing supportano il profilo degli eventi avversi. Il tipo e la gravità delle reazioni avverse sono stati simili a quelle degli adulti. Tuttavia, non si possono fare affermazioni i

merito alle frequenze. Dallo studio pediatrico completato non sono stati identificati, per il gruppo di età esaminato, nuovi problemi di sicurezza . Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

La somministrazione di 50 mg di zolmitriptan, in dose orale singola, nei volontari ha provocato frequentemente la comparsa di sedazione. L’emivita di eliminazione di zolmitriptan è compresa fra 2,5 e 3 ore (vedere paragrafo 5.2) e pertanto, in caso di sovradosaggio con zolmitriptan, il monitoraggio del paziente deve essere effettuato per almeno 15 ore o finché persistono segni o sintomi. Non esiste un antidoto specifico per zolmitriptan. In caso di intossicazione grave si raccomandano procedure di terapia intensiva con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree, supporto di una adeguata ossigenazione e ventilazione, monitoraggio e supporto della funzionalità cardiovascolare. Non si conosce l’effetto dell’emodialisi e della dialisi peritoneale sulla concentrazione sierica di zolmitriptan.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo Farmacoterapeutico: agonisti selettivi della serotonina (5HT1). Codice ATC: N02CC03. Meccanismo d’azione È stato dimostrato che zolmitriptan è un agonista selettivo dei recettori 5HT1B/1D che mediano la contrazione vascolare. Zolmitriptan ha un’elevata affinità per i recettori ricombinanti umani, 5HT1B e 5HT1D, ed una modesta affinità per i recettori 5HT1A. Zolmitriptan non possiede affinità significativa o attività farmacologica nei confronti degli altri sottotipi di recettori 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) o nei confronti dei recettori adrenergici, istaminici, muscarinici o dopaminergici. Effetti farmacodinamici Nei modelli animali, la somministrazione di zolmitriptan causa vasocostrizione nella circolazione arteriosa carotidea. Inoltre, studi sperimentali condotti negli animali, suggeriscono che zolmitriptan inibisce l’attività del nervo trigemino sia a livello centrale, sia a livello periferico, con inibizione del rilascio di neuropeptidi, peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), peptide intestinale vasoattivo (VIP) e Sostanza P. Efficacia clinica e sicurezza Negli studi clinici la percentuale di pazienti con effetti collaterali è aumentata con l’aumentare della dose (vedere paragrafo 4.8). Trattamento acuto della cefalea emicranica In uno studio clinico che ha valutato più di 1300 pazienti emicranici e in cui Zomig spray nasale è stato utilizzato per trattare fino a 3 attacchi di cefalea emicranica, la dose di 2,5 mg ha ridotto, 2 ore dopo la somministrazione, l’intensità della cefalea da grave/moderata a lieve/assente nel 59% degli attacchi, portando alla scomparsa del dolore nel 26% degli attacchi. Con la dose di 5 mg i risultati corrispondenti sono stati pari rispettivamente a 70% e 36%, mentre con placebo i risultati sono stati pari rispettivamente a 31% e 8%. Un effetto iniziale statisticamente significativo è stato osservato in seguito all

somministrazione di entrambe le dosi dopo 15 minuti (nel 8% e nel 11% degli attacchi trattati, rispettivamente, con Zomig spray nasale 2,5 mg e 5 mg, rispetto al 5% riscontrato con placebo). A causa dei differenti profili farmacocinetici tra la formulazione orale e quella nasale, l’efficacia nei pazienti trattati con 2,5 mg di spray nasale può non essere sufficiente ai tempi di rilevazione tardivi rispetto all’efficacia della formulazione in compresse da 2,5 mg. Zomig, nella formulazione in compresse convenzionali, è ugualmente efficace nell’emicrania con o senza aura e nell’emicrania associata al ciclo mestruale. Non è stato dimostrato che Zomig compresse convenzionali, se preso durante l’aura, prevenga la cefalea emicranica e pertanto Zomig spray nasale deve essere assunto durante la fase di cefalea dell’emicrania. Adolescenti con cefalea emicranica Uno studio multicentrico, in doppio-cieco, randomizzato, controllato con placebo, crossover a 2 vie, è stato condotto per valutare l'efficacia dello zolmitriptan spray nasale 5 mg nel trattamento degli attacchi acuti di emicrania. Lo studio comprendeva un trattamento con placebo in singolo cieco per i due attacchi in 171 adolescenti valutati di età compresa fra 12 e 17 anni. I risultati degli endpoint primari per la risposta ad un'ora, (definiti come un miglioramento dell'intensità dell'emicrania da grave-moderata a lieve-assente, e della risposta a due ore, sono stati rispettivamente di 58.1% vs. 43.3% (p = 0.013) e di 51.4% vs. 33.1% (p = 0.003) per zolmitriptan vs. placebo, rispettivamente. Inoltre, il 27.7% ed il 39.2% dei pazienti trattati con zolmitriptan erano liberi da dolore, rispettivamente, dopo una e due ore, a confronto con il 10.2% ed il 18.9% dei pazienti trattati con placebo (p <0.001). Pazienti pediatrici con emicrania È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato vs placebo, crossover a 2 vie che prevedeva una successiva fase in aperto, per valutare l'efficacia di zolmitriptan 5 mg, 2,5 mg o 1 mg spray nasale nel trattamento acuto dell'emicrania. Lo studio ha compreso un confronto in singolo cieco vs placebo per un episodio di emicrania e ha incluso 168 soggetti valutabili con età compresa tra 6 e 11 anni. L'endpoint primario non è stato raggiunto e l'efficacia clinica in questo gruppo di pazienti non è stata stabilita. Trattamento acuto della cefalea a grappolo Due studi clinici controllati con disegno comparabile hanno avuto un totale combinato di 121 pazienti, ciascuno trattato fino a 3 attacchi di cefalea a grappolo. Da un’analisi combinata di questi due studi, la riduzione della cefalea da molto grave/grave/moderata a lieve/nessuna è risultata statisticamente significativa nel 48.3% dei pazienti trattati con Zomig spray nasale da 5 mg dopo 30 minuti dalla somministrazione verso il 29.5% dei pazienti trattati con placebo. L’eliminazione completa del dolore si è avuta nel 34.8% dei pazienti trattati rispetto il 19.3% dei pazienti trattati con placebo. I risultati corrispondenti per la dose di 10 mg sono stati 63.1% di risposta alla cefalea e 44.0% di eliminazione completa del dolore.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito della somministrazione intranasale, una frazione della dose appare essere assorbita direttamente nel naso-faringe. Il profilo farmacocinetico individuale di zolmitriptan, dopo somministrazione in spray nasale, mostra tipicamente due picchi a 0,5 ed a 5 ore dopo la somministrazione. Il Tmax medio è pari a circa 2 ore. In seguito alla somministrazione di zolmitriptan spray nasale a volontari sani, una media del 40% della Cmax viene raggiunta 15 minuti dopo la somministrazione. Il Tmax medio del metabolita attivo N-demetilzolmitriptan è leggermente più tardivo (circa 3 ore con la dose di 2,5 mg e circa 5 ore con la dose di 5 mg). Le concentrazioni plasmatiche di zolmitriptan e di Ndemetilzolmitriptan si mantengono fino a 6 ore, con una concentrazione media a 6 ore approssimativamente pari al 40% della Cmax per zolmitriptan e al 60% della Cmax per N

demetilzolmitriptan. Il confronto fra l’AUC riscontrata dopo la somministrazione di 2,5 mg per via intranasale (22,4 ng . hr/ml) e l’AUC riscontrata dopo la somministrazione di 2,5 mg per via orale (22,0 ng . hr/ml) dimostra che la biodisponibilità di zolmitriptan per via intranasale è pari al 102% di quella riscontrata con la somministrazione orale. Nell’uomo, dopo somministrazione orale, zolmitriptan è rapidamente e bene assorbito (almeno al 64%). La biodisponibilità assoluta media del composto originario è pari a circa il 40%. L’assorbimento di zolmitriptan non è influenzato dalla presenza di cibo. Non vi sono stati segni di accumulo dopo somministrazione ripetuta di zolmitriptan per via orale. La concentrazione plasmatica di zolmitriptan e dei suoi metaboliti è più bassa nelle prime 4 ore dopo la somministrazione per via orale del farmaco durante l’emicrania, rispetto ai periodi liberi dall’emicrania, indicando un ritardo dell’ assorbimento in accordo con la riduzione della velocità di svuotamento gastrico osservata durante l’attacco di emicrania. Le concentrazioni plasmatiche e i parametri farmacocinetici di zolmitriptan e dei tre metaboliti principali rilevati per la formulazione in spray nasale e in compresse convenzionali sono simili. Distribuzione Il volume di distribuzione dopo somministrazione e.v. è pari a 2,4 l/kg. Il legame di zolmitriptan e del metabolita N-demetilato con le proteine plasmatiche è approssimativamente del 25%. Biotrasformazione I metaboliti principali sono tre: l’acido indolo-acetico (il metabolita principale nel plasma e nelle urine) e gli analoghi N-ossidato e N-demetilato. Il metabolita N-demetilato è farmacologicamente attivo, mentre gli altri due sono privi di attività. Zolmitriptan è metabolizzato dal CYP1A2 nel metabolita attivo, N-demetilzolmitriptan, anch’esso con attività 5HT1B/1D agonista, che è risultato, nei modelli animali, da 2 a 6 volte più potente di zolmitriptan. Il metabolita attivo è ulteriormente metabolizzato attraverso le MAO-A. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita N-demetilato sono pari a circa la metà di quelle del prodotto originario, e pertanto si può ritenere che esso contribuisca all’effetto terapeutico. Eliminazione Zolmitriptan viene eliminato prevalentemente mediante metabolizzazione epatica a cui segue l’escrezione renale dei metaboliti. Più del 60% di una dose orale singola viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma del metabolita acido indolo-acetico e circa il 30% viene escreto nelle feci, soprattutto come prodotto immodificato. A seguito della somministrazione per via endovenosa, la clearance plasmatica totale media è pari a circa 10 ml/min/kg, di cui un quarto è rappresentato dalla clearance renale. La clearance renale è più elevata della velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo la presenza di secrezione tubulare renale. L’eliminazione di zolmitriptan e del metabolita attivo N-demetilzolmitriptan sembrano simili dopo somministrazione orale e intranasale; l’emivita di eliminazione media (t ½) per zolmitriptan è di circa 3 ore. L’emivita dei suoi metaboliti è simile, suggerendo che la loro eliminazione è un processo limitato dalla velocità di formazione. Popolazioni speciali Compromissione renale La clearance renale di zolmitriptan e di tutti i suoi metaboliti è ridotta (di 7-8 volte rispetto ai volontari sani) nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, anche se le AUC del composto originario e del suo metabolita attivo sono solo moderatamente più elevate (rispettivamente, 16% e 35%), con un aumento di un’ora, ovvero fino a 3 e 3,5 ore, dell’emivita. Questi valori rientrano nel range di quelli evidenziati nei volontari sani. Compromissione epatic

Uno studio condotto per valutare l’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di zolmitriptan ha mostrato che l’AUC e la Cmax erano aumentate rispettivamente del 94% e del 50% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 226% e 47% in pazienti con insufficienza epatica grave rispetto ai volontari sani. L’esposizione ai metaboliti, compreso il metabolita attivo, era diminuita. Per il metabolita attivo N-demetilzolmitriptan, AUC e Cmax erano ridotte rispettivamente del 33% e del 44% in pazienti con insufficienza epatica moderata e rispettivamente del 82% e 90% in pazienti con insufficienza epatica grave. Anziani Il profilo farmacocinetico di zolmitriptan in soggetti anziani sani è risultato simile a quello evidenziato nei soggetti volontari sani giovani. Popolazione pediatrica I risultati farmacocinetici sono simili sia negli adolescenti sia negli adulti. L’esposizione di zolmitriptan è simile o leggermente ridotta negli adolescenti se confrontata con gli adulti. Corrispondentemente, l’esposizione del metabolita attivo è un pò aumentata. Le differenze probabilmente sono prive di rilevanza clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti negli studi con dose singola e ripetuta, sono stati osservati solo con esposizioni considerate essere sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza nell’uso clinico. In base ai risultati degli studi di tossicità genetica in vivo ed in vitro, non sono presumibili effetti genotossici di zolmitriptan nelle normali condizioni di impiego clinico. Negli studi di cancerogenesi nel ratto e nel topo non sono stati osservati tumori di rilevanza clinica. Come altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D, zolmitriptan si lega alla melanina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico anidro Sodio fosfato dibasico (diidrato o dodecaidrato) Acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

Zomig 2,5 mg/dose spray nasale, soluzione: 2 anni. Zomig 5 mg/dose spray nasale, soluzione: 30 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro Ph. Eur. Tipo I con tappi in gomma clorobutilica e dispositivo spray. Zomig 5 mg/dose spray nasale, soluzione: la dose unitaria per dispositivo spray contiene 0,1 ml di soluzione. Confezioni da: 1, 2, 6 o 18 spray nasali da una dose unitaria. Zomig 2,5 mg/dose spray nasale, soluzione: la dose unitaria per dispositivo spray contiene 0,1 ml di soluzione. Confezioni da: 1, 2 o 6 spray nasali da una dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commerci

GRÜNENTHAL ITALIA S.r.l. Via Vittor Pisani 16 - 20124 Milano

8. Numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

033345253 - "5 mg/dose spray nasale, soluzione in contenitore monodose" 1 flaconcino da 0,1 mL 033345265 - "5 mg/dose spray nasale, soluzione in contenitore monodose " 2 flaconcini da 0,1 mL 033345277 - "5 mg/dose spray nasale, soluzione in contenitore monodose " 6 flaconcini da 0,1 mL 033345289 - "5 mg/dose spray nasale, soluzione in contenitore monodose " 18 flaconcini da 0,1 mL 033345226 - "2,5 mg/dose spray nasale, soluzione in contenitore monodose " 1 flaconcino da 0,1 mL 033345238 - "2,5 mg/dose spray nasale, soluzione in contenitore monodose " 2 flaconcini da 0,1 ml 033345240 - "2,5 mg/dose spray nasale, soluzione in contenitore monodose " 6 flaconcini da 0,1 mL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12.04.2010 Data dell’ultimo rinnovo: 30.11.2006

10. Data di revisione del testo