AMBISOME LIPOSOMIALE

1. Denominazione del medicinale

AmBisome liposomiale 50 mg polvere per dispersione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere per dispersione per infusione endovenosa contiene: Principio attivo: Amfotericina B liposomiale corrispondente a 50 mg di amfotericina B Eccipienti con effetto noto: saccarosio, lecitina di soia Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per dispersione per infusione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

AmBisome è indicato: • nel trattamento empirico di presunte infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile. • nel trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde. Le infezioni fungine trattate con successo con AmBisome comprendono: candidiasi disseminate, aspergillosi, mucormicosi, micetoma cronico e meningite criptococcica associata ad HIV. AmBisome può anche essere efficace nelle seguenti infezioni fungine: blastomicosi del Nord America, coccidiomicosi, istoplasmosi, mucormicosi causata da specie dei generi Mucor, Rhizopus, Absidia, Eptomophtora e Basidiobolus e sporotricosi causata da Sporothrix schenckii. Questo farmaco non dovrebbe essere impiegato nel trattamento di comuni forme subcliniche di affezioni fungine che mostrano solo positività ai test cutanei o sierologici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La posologia di AmBisome deve essere stabilita dal medico in funzione delle condizioni del paziente. AmBisome deve essere somministrato per infusione endovenosa per un periodo di 30-60 minuti. Per dosi superiori a 5 mg/kg/die si raccomanda l’infusione endovenosa per un periodo di 2 ore (vedere il paragrafo 4.4). La concentrazione raccomandata per l’infusione endovenosa è di 0,20 mg/ml - 2,00 mg/ml di amfotericina B liposomiale così come formulata in AmBisome (vedere il paragrafo 6.6). Pazienti adulti Trattamento empirico della neutropenia febbrile La dose giornaliera raccomandata è 3 mg/kg. Trattamento delle micosi sistemiche e/o profonde Per il trattamento delle micosi sistemiche o profonde, la dose raccomandata è di 3,0 mg/kg al giorno .

Trattamento della Mucormicosi La dose raccomandata è di 5-10 mg/kg da somministrare una volta al giorno. La durata della terapia dev’essere determinata su base individuale. Ai dosaggi più elevati, fino a 10 mg/kg al giorno, i dati di sicurezza e di efficacia di AmBisome nel trattamento della mucormicosi sono limitati, pertanto la valutazione del beneficio rischio dev’essere fatta a livello del singolo paziente. In pazienti con infezione a livello cerebrale o sottoposti a trapianto di organo solido, la dose raccomandata è 10 mg/kg al giorno. Evitare un aumento progressivo del dosaggio; piuttosto, somministrare il pieno dosaggio dal primo giorno. L’utilizzo del dosaggio di 10 mg/kg al giorno è stato studiato per periodi non superiori alle 4 settimane. Trattamento della meningite criptococcica associata ad HIV Somministrare una dose singola di AmBisome di 10 mg/kg di peso corporeo nel primo giorno di trattamento come fase di induzione della terapia raccomandata nelle Linee Guida più aggiornate (vedere il paragrafo 5.1). Pazienti pediatrici Ai pazienti pediatrici AmBisome è stato somministrato a dosi simili a quelle usate per gli adulti, basate sul peso del corpo. Pazienti anziani Non è richiesta alcuna modifica della dose o della frequenza di somministrazione. Compromissione renale AmBisome è stato somministrato in studi clinici con dosi iniziali che variavano tra 1 e 3 mg/kg/die ad un ampio numero di pazienti con insufficienza renale preesistente e non è stato richiesto alcun adattamento della dose o della frequenza di somministrazione. Un monitoraggio regolare della funzionalità renale è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non ci sono dati sull’impiego di AmBisome a dosaggi superiori a 3 mg/kg al giorno in pazienti con insufficienza renale preesistente. Compromissione epatica Non sono disponibili dati in base ai quali esprimere una raccomandazione posologica per i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). AmBisome NON è sostituibile con altri medicinali a base di amfotericina. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allergia alla soia o alle arachidi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni gravi correlate alle infusioni Sono state riportate anafilassi e reazioni anafilattoidi in associazione all’infusione di AmBisome. Se si verifica una reazione anafilattica/anafilattoide grave, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente non può ricevere ulteriori infusioni di AmBisome. Altre reazioni gravi correlate all’infusione possono verificarsi durante la somministrazione di prodotti contenenti amfotericina B, incluso AmBisome (vedere paragrafo 4.8). Misure per il trattamento di queste reazioni nei pazienti che vengono trattati con AmBisome devono essere prontamente disponibili. Periodi di infusione più lenti (oltre le 2 ore) o dosi routinarie di difenidramina, paracetamolo, petidina, e/o idrocortisone sono stati utilizzati, in qualche caso con successo, nella prevenzione delle reazioni meno gravi.

Tossicità renale AmBisome ha dimostrato di essere sostanzialmente meno tossico dell’amfotericina B convenzionale, in particolare per quanto riguarda la nefrotossicità; tuttavia, possono comunque verificarsi reazioni avverse, comprese quelle renali. Negli studi che hanno messo a confronto AmBisome 3 mg/kg al giorno con dosi più elevate (5, 6 o 10 mg/kg al giorno) è stato riscontrato che i tassi di incidenza dell’ aumento di creatinina sierica, ipokaliemia e ipomagnesiemia erano notevolmente più elevati nei gruppi trattati con dosi elevate. Deve essere effettuata una regolare valutazione degli esami di laboratorio degli elettroliti sierici, in particolare potassio e magnesio, nonché della funzione renale, epatica ed ematopoietica. A causa del rischio di ipokaliemia, può essere necessaria un’adeguata integrazione di potassio nel corso della somministrazione di AmBisome. Qualora si verifichi una riduzione clinicamente significativa della funzione renale o un peggioramento di altri parametri, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose, l’interruzione o la sospensione del trattamento. Sono stati segnalati casi di iperkaliemia (alcuni dei quali hanno portato ad aritmie cardiache e arresto cardiaco). La maggior parte di essi si è verificata in pazienti con compromissione renale e in alcuni casi dopo un’integrazione di potassio in pazienti con precedente ipokaliemia. Pertanto, la funzione renale e la valutazione degli esami di laboratorio del potassio devono essere misurate prima e durante il trattamento. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con malattia renale preesistente, che hanno già avuto un’insufficienza renale, o nei pazienti trattati con concomitanti medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Tossicità acuta polmonare Sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o poco tempo dopo la trasfusione di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare. Pazienti con diabete mellito Occorre tener presente che ogni flaconcino di AmBisome contiene circa 900 mg di saccarosio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Comunque è noto che i seguenti farmaci interagiscono con l’amfotericina B: Terapie nefrotossiche: la somministrazione contemporanea di amfotericina B con altri agenti nefrotossici (per esempio ciclosporine, aminoglicosidi e pentamidina) in alcuni pazienti può aumentare il rischio di tossicità renale indotta da farmaco. Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in contemporanea ciclosporine e/o aminoglicosidi, AmBisome è stato associato ad una nefrotossicità significativamente inferiore rispetto all’amfotericina B. Nei pazienti che assumono AmBisome con qualsiasi altro medicinale nefrotossico è raccomandato il controllo regolare della funzionalità renale. Corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici: l’uso contemporaneo di corticosteroidi, ACTH e diuretici (diuretici ad azione maggiore e tiazidi) può peggiorare l’ipokaliemia. Glucosidi digitalici: l’ipokaliemia indotta da AmBisome può potenziare la tossicità dei digitalici. Rilassanti muscolo-scheletrici: l’ipokaliemia indotta da AmBisome può accentuare l’effetto curaromimetico dei rilassanti muscolo scheletrici (es. tubocurarina). Antifungini: l’uso concomitante di flucitosina può incrementare la sua tossicità, probabilmente aumentandone la captazione cellulare o compromettendone l’escrezione renale. Agenti antineoplastici: l’uso concomitante di agenti antineoplastici può accentuare la tossicità renale, broncospasmo e ipotensione. Gli agenti antineoplastici devono essere con cautela somministrati in concomitanza. Trasfusioni di leucociti: sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o a breve dopo le trasfusioni di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di AmBisome in donne in gravidanza non è stata stabilita. AmBisome deve essere usato durante la gravidanza se i benefici possibili risultano superiori ai potenziali rischi per la madre e per il feto. Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo con amfotericina B convenzionale in donne in gravidanza, senza effetti evidenti sul feto, ma il numero dei casi riferiti è insufficiente per trarre conclusioni circa la sicurezza di AmBisome in gravidanza. Studi sullo sviluppo embrio-fetale sia nel ratto che nel coniglio hanno concluso che Ambisome non ha potenziale teratogeno in queste specie. Allattamento Non si sa se AmBisome è escreto con il latte umano. Pertanto la decisione di allattare durante la terapia con AmBisome andrebbe presa tenendo in considerazione i rischi potenziali per il bambino così come il beneficio dell’allattamento per il bambino e della terapia con AmBisome per la madre. Fertilità Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Ambisome sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di seguito possono influenzare l’abilità di guidare ed usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Febbre e brividi/freddo sono le più frequenti reazioni attese correlate all’infusione che possono verificarsi durante la somministrazione di AmBisome. Le reazioni meno frequenti correlate all’infusione possono consistere in uno o più dei seguenti sintomi: tensione e/o dolore al torace, dispnea, broncospasmo, rossore, tachicardia, ipotensione e dolore muscoloscheletrico (descritto come artralgia, dolore dorsale o dolore osseo). Queste reazioni si risolvono rapidamente quando l’infusione viene interrotta e possono non verificarsi con le dosi successive o quando viene utilizzata una velocità di infusione più lenta (oltre 2 ore). Inoltre, le reazioni correlate all’infusione possono, in qualche caso, essere evitate con una idonea premedicazione. Comunque, le reazioni gravi correlate all’infusione possono richiedere l’interruzione permanente della somministrazione di AmBisome (vedere paragrafo 4.4). In due studi in doppio cieco, comparativi, i pazienti trattati con AmBisome hanno sperimentato un’incidenza significativamente minore delle reazioni correlate all’infusione, a confronto con i pazienti trattati con amfotericina B convenzionale o amfotericina B in complessi lipidici. Generalmente, l’incidenza di reazioni avverse note che si manifesta durante la terapia con amfotericina B è alta. Dati integrati da studi clinici randomizzati, controllati che confrontano AmBisome con amfotericina B convenzionale condotti in più di 1000 pazienti, dimostrano che le reazioni avverse sono state considerevolmente meno severe e meno frequenti nei pazienti trattati con AmBisome in confronto con quelli trattati con amfotericina B convenzionale. Uno studio randomizzato di fase III ha valutato una singola dose di AmBisome di 10 mg/kg di peso corporeo, in combinazione ad una terapia di supporto con flucitosina e fluconazolo per 14 giorni, rispetto al gruppo di controllo (1 settimana di amfotericina B convenzionale più flucitosina seguita da 1 settimana di fluconazolo) nel trattamento di meningite criptococcica associata all' HIV. I pazienti trattati con AmBisome hanno avuto meno eventi avversi di grado 3 o 4 rispetto al gruppo di controllo. Il profilo di sicurezza osservato in questa popolazione di pazienti era in linea con il profilo di sicurezza generale per AmBisome. La nefrotossicità si manifesta in certo grado con l’amfotericina B convenzionale in molti pazienti che ricevono il farmaco per via endovenosa. In due studi in doppio cieco, l’incidenza di nefrotossicità con AmBisome (come misurato dall’aumento della creatinina sierica più grande di 2 volte rispetto al basale)

5 è approssimativamente metà di quello riportato per l’amfotericina B convenzionale o per l’amfotericina B in complesso lipidico. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state attribuite ad AmBisome, sulla base dei dati da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. La frequenza è basata sull’analisi dei dati integrati da studi clinici su 688 pazienti trattati con AmBisome: non è nota la frequenza delle reazioni avverse provenienti dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono di seguito elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, <1/10) Non comune (≥ 1/1000, <1/100) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse al medicinale identificate con Ambisome Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia Non nota Anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazione anafilattoide Non nota Reazioni anafilattiche Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipokaliemia Comune Iperkaliemia Ipomagnesiemia Ipocalcemia Iperglicemia Iponatremia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Convulsioni Patologie cardiache Comune Tachicardia Non nota Arresto cardiaco Aritmia Patologie vascolari Comune Ipotensione Vasodilatazione Rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea Non comune Broncospasmo Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Vomito Comune Diarrea Dolore addominale Patologie epatobiliari Comune Prova di funzionalità epatica anormale Iperbilirubinemia Fosfatasi alcalina aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutane

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Comune Eruzione cutanea Non nota Edema angioneurotico Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsale Non nota Rabdomiolisi (associata a ipokaliemia) Dolore muscoloscheletrico (descritto come artralgia o dolore osseo) Patologie renali e urinarie Comune Creatinina aumentata Urea ematica aumentata Non nota Compromissione renale Insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Raffreddore Piressia Comune Dolore toracico Interferenza con il dosaggio del fosforo: Un falso innalzamento del fosfato sierico può verificarsi quando i campioni prelevati da pazienti trattati con AmBisome vengono analizzati mediante il test PHOSm (utilizzato ad es. negli analizzatori Beckman Coulter, incluso Synchron LX20). Questo test è destinato alla determinazione quantitativa del fosforo inorganico contenuto nei campioni umani di siero, plasma o urina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

La tossicità di AmBisome causata da sovradosaggio non è stata definita. In caso di sovradosaggio, sospendere immediatamente la somministrazione. Monitorare attentamente lo stato clinico, incluse le funzioni cardiorespiratorie, renali ed epatiche, lo stato ematologico e gli elettroliti. L’emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare l’eliminazione di AmBisome.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: Antimicotici per uso sistemico, antibiotici. Codice ATC: J02AA01 L’amfotericina B è un antibiotico, antimicotico, polienico prodotto dallo Streptomyces Nodosus, che ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze simili ai fosfolipidi. I fosfolipidi, in soluzione acquosa, si dispongono in modo tale da costituire una membrana a doppio strato. La frazione lipofila dell’amfotericina consente al farmaco di essere incorporato nella membrana a doppio strato di liposomi. L’amfotericina B è un medicinale antimicotico con proprietà fungistatica o fungicida a seconda della concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e della sensibilità dell’organismo. Il farmaco agisce legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina provocando una variazione nella permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita di una varietà di piccole molecole. L’introduzione nell’organismo di amfotericina B veicolata da liposomi permette di ottenere, rispetto alle altre formulazioni di amfotericina B, una diversa biodistribuzione e quindi biodisponibilità.

Microbiologia L’amfotericina B, componente antimicotica di AmBisome ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi, ma effetti minimi o nulli su batteri e virus. La suscettibilità per le specie selezionate può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Le informazioni presentate in tabella 1 e 2 offrono solo una guida circa le probabilità che i microrganismi siano o meno sensibili ad AmBisome. Sono state eseguite prove di sensibilità su lieviti e muffe secondo i metodi dell’Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee dell’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFSTEUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). Vedere Tabella 1 e 2 per i dati di sensibilità in vitro (valori MHK/MIC 90). Tabella 1: Sensibilità in vitro dei lieviti verso AmBisome Specie No. di isolati Intervallo [µg/ml] Specie Candida Candida albicans 59 0,015-0,12 Candida glabrata 18 0,5-1 Candida parapsilosis 18 0,5-1 Candida krusei 19 0,5-2 Candida lusitaniae 9 0,06-0,125 Candida tropicalis 10 0,25-1 Candida guilliermondii 4 0,06-0,12 Altri Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06 Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12 Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03-0,06 Trichosporon inkin 3 0,03-0,06 Trichosporon asahii 4 0,01-0,03 Geotrichum candidum 4 0,06-0,25

Tabella 2: Sensibilità in vitro delle muffe verso AmBisome Specie No. di isolati Intervallo [µg/ml] Specie Aspergillus Aspergillus fumigatus 29 0,5-2 Aspergillus terreus 34 2-4 Aspergillus flavus 21 1-4 Aspergillus niger 13 1-2 Zigomiceti Specie Rhizomucor 17 0,3-0,125 Absidia corymbifera 4 0,125-1 Specie Absidia 17 0,5-2 Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03-0,25 Rhizopus oryzae 6 1-4 Specie Rhizopus 12 1-4 Mucor hiemalis 3 0,03-0,5 Specie Mucor 11 0,03-0,5 Specie Cunninghamella 4 0,5-4 Altri Scedosporium prolificans 2 >8 Scedosporium apiospermum 3 1-2 Penicillium marneffei 2 0,03-0,25 Specie Penicillium 2 0,5-1 Fusarium solani 2 4-8 Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5 Sporothrix schenckii 2 1-2 Curvularia lunata 2 0,125-0,5 Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06 Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1 Esperienza clinica L’efficacia di AmBisome è stata stabilita in studi clinici per il trattamento di infezioni micotiche sistemiche, come terapia empirica della febbre di origini non note in pazienti neutropenici. Questi studi includono studi comparativi randomizzati con AmBisome verso amfotericina B convenzionale in infezioni confermate da Aspergillus e Candida ove l’efficacia delle due terapie è risultata essere equivalente. In pazienti sia adulti che pediatrici con neutropenia febbrile e presunta infezione fungina i risultati di uno studio clinico randomizzato, in doppio-cieco, hanno dimostrato che AmBisome somministrato alla dose di 3 mg/kg/giorno è efficace come l’amfotericina B convenzionale. Infezioni Invasive Fungine Filamentose (IFFI) incluso Aspergillus spp.: l’efficacia di AmBisome è stata dimostrata in uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato nel trattamento di prima linea in pazienti immunocompromessi, principalmente neutropenici, adulti e bambini (con più di 30 giorni) con IFFI provata o probabile (Studio AmBiLoad). I pazienti sono stati monitorati per 12 settimane. Un regime a dose standard di 3 mg/kg/die (N=107) è stato confrontato con un regime di 10 mg/kg/die (N=94) per i primi 14 giorni di trattamento. L’analisi intention-to-treat modificata ha mostrato una percentuale di risposta favorevole del 50% nei soggetti del gruppo trattato alla dose standard e del 46% dei soggetti nel gruppo trattato con la dose più alta. Le differenze non sono state statisticamente significative. Il tempo medio di risoluzione della febbre è risultato simile nei due gruppi di trattamento (6 e 5 giorni, rispettivamente). Dodici settimane dopo la prima somministrazione di AmBisome, la sopravvivenza è stata del 72% nel gruppo a dose-standard e del 59% nel gruppo a dose più alta; differenza statisticamente non significativa. L’efficacia di Ambisome a dosi superiori di 3 mg/kg/die è stata anche valutata nello studio 104-19, uno studio multicentrico randomizzato che ha confrontato Ambisome alla dose 1 mg/kg/die verso la dose 4 mg/kg/die nel trattamento dell’aspergillosi invasiva e dai cui risultati è emerso che la dose da 4 mg/kg al giorno non mostrava maggiore efficacia rispetto alle dosi più basse e nello studio 104-05, che h

9 confrontato l'efficacia di AmBisome alla dose di 5 mg/kg/die per 14 giorni diminuito a 3mg/kg/die nei 14 giorni successivi rispetto alla convenzionale Amfotericina B alla dose di 0,7 - 1,0mg/kg/die nel trattamento delle micosi profonde durante o dopo un episodio di neutropenia. Candidosi invasive: in uno studio multinazionale randomizzato, in doppio-cieco, di non inferiorità in adulti e bambini, AmBisome (3 mg/kg/die) è risultato essere efficace come Micafungin (100 mg/die [peso corporeo > 40 kg] o 2 mg/kg/die [peso corporeo ≤ 40 kg]) nel trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva. AmBisome e Micafungin sono stati somministrati per un periodo medio di 15 giorni. La risposta favorevole è stata di 89,5% (170/190) nel gruppo AmBisome e 89,6% (181/202) nel gruppo Micafungin (Kuse et al., Lancet 2007;369:1519-27). Il sottostudio pediatrico con arruolamento di pazienti alla nascita, inclusi neonati prematuri, ha mostrato una risposta numericamente più alta nei pazienti di ogni età trattati con AmBisome eccetto i nati prematuri. Le percentuali di risposta favorevole sono state: 88,1% (37/42) per AmBisome e 85,4% (35/41) Micafungin (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7). Mucormicosi invasive: non ci sono studi clinici randomizzati su larga scala sulla mucormicosi. Uno studio pilota su 20 pazienti ha confrontato AmBisome da solo con AmBisome più deferasirox. Il successo globale (in vita, clinicamente stabile, radiograficamente migliorato) a 30 giorni e 90 giorni era ad AmBisome più deferasirox (2/11 (18%) ai giorni 30 e 90). Uno studio retrospettivo della durata di oltre 15 anni ha incluso 59 pazienti ematologici con mucormicosi (zigomicosi) provata o probabile. La terapia ha avuto successo in 18 pazienti (37%): 9 di 39 pazienti che hanno ricevuto amfotericina B convenzionale (23%) e 7 di 12 pazienti trattati con AmBisome (58%) hanno risposto alla terapia (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). In uno studio pilota prospettico AmBisome utilizzato ad alte dosi (10 mg/kg al giorno) su una coorte di pazienti molti dei quali sottoposti a chirurgia (eseguita nel 71% dei pazienti) è stato associato a un tasso di risposta complessiva del 36% (alla settimana 4) e del 45% (alla settimana 12). In questo studio è stato riportato un raddoppio dei livelli di creatinina sierica nel 40% dei pazienti e nel 63% di questi casi si è trattato di una condizione clinica transitoria. (Lanternier F et al. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 3116–3123). Meningite criptococcica: AMBITION, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III, ha valutato il trattamento a base di AmBisome ad alte dosi rispetto al gruppo di controllo (trattamento a base di amfotericina B desossicolato per 7 giorni) in pazienti con meningite criptococcica associata ad infezione da HIV. Lo studio ha arruolato e randomizzato un totale di 844 pazienti adulti con infezione da HIV che hanno avuto un primo episodio di meningite criptococcica, diagnosticata sulla base di una colorazione positiva con inchiostro di India o test dell'antigene criptococcico (test immunocromatografico a flusso laterale per CrAg, IMMY) di un campione di liquido cerebrospinale. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere una dose singola (10 mg/kg) di AmBisome in combinazione a flucitosina (100 mg/kg al giorno) e fluconazolo (1200 mg al giorno) per 14 giorni o amfotericina B desossicolato (1 mg/kg al giorno) in combinazione a flucitosina (100 mg/kg al giorno) per 7 giorni, seguito da fluconazolo (1200 mg al giorno) nei giorni da 8 a 14. Dopo la terapia di induzione di 2 settimane, tutti i pazienti hanno ricevuto fluconazolo a una dose di 800 mg al giorno per 8 settimane e successivamente alla dose di 200 mg al giorno. La terapia antiretrovirale è stata iniziata, ripresa o cambiata con agenti antiretrovirali diversi, in conformità con le linee guida nazionali, durante le settimane da 4 a 6. L'analisi primaria è stata eseguita nella popolazione ITT (intention-to-treat) (n=814), che includeva tutti i pazienti randomizzati che non avevano soddisfatto alcun criterio di esclusione tardiva. L'endpoint primario era la mortalità per qualsiasi causa a 10 settimane dalla randomizzazione; lo studio clinico aveva una potenza statistica con un margine di non-inferiorità del 10%. A 10 settimane, i decessi sono stati riportati in 101 pazienti (24,8%; intervallo di confidenza 95% [CI], 20,7-29,3) nel gruppo trattato con AmBisome verso 117 casi (28,7%; IC 95%, 24,4-33,4) nel gruppo di controllo (differenza, −3,9 %); il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% unilaterale era di 1,2 punti percentuali (entro il margine di non inferiorità; P<0,001 per la non inferiorità). La clearance fungina dal liquido cerebrospinale era di -0,40 log/ml/die di unità formanti colonie (CFU) nel gruppo AmBisome e -0,42 log/ml/die CFU nel gruppo di controllo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il profilo farmacocinetico di AmBisome, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano ricevuto da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con una infusione della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni. AmBisome ha un profilo di farmacocinetica significativamente differente da quello riportato in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina B, con più alte concentrazioni plasmatiche di amfotericina B (Cmax) e una aumentata esposizione (AUC0-24) rispetto all’amfotericina B convenzionale. Assorbimento Dopo la prima e l’ultima dose i parametri farmacocinetici di AmBisome (media  deviazione standard) variavano tra: Cmax: 7,3 g/ml (3,8) a 83,7 g/ml (43,0) T 1/2: 6,3 hr (2,0) a 10,7 hr (6,4) AUC 0-24 : 27 g.hr/ml (14) a 555 g.hr/ml (311) Clearance(Cl): 11 ml/hr/kg (6) a 51 ml/hr/kg (44) Volume di distribuzione (Vss): 0,10 l/kg (0,07) a 0,44 l/kg (0,27) I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente derivano dalla dose più bassa e più alta rispettivamente. In seguito alla somministrazione di AmBisome lo steady state è stato raggiunto velocemente (generalmente entro 4 giorni dalla somministrazione). Distribuzione La farmacocinetica in seguito alla prima dose appare non lineare tale che le concentrazioni sieriche sono più alte che proporzionali all’aumento di dose. Questo responso non proporzionale alla dose si ritiene sia dovuto alla saturazione della clearance reticoloendoteliale di AmBisome. Non ci sono significativi accumuli di farmaco nel plasma in seguito alla somministrazione ripetuta da 1 a 7,5 mg/kg/die. Il volume di distribuzione al giorno 1 e allo steady state suggerisce un’ampia distribuzione tissutale di AmBisome. Eliminazione Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome il tempo di semivita di eliminazione finale (t1/2) è di circa 7 ore. Metabolismo A causa della dimensione dei liposomi non c’è filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, perciò si evita l’interazione dell’amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicità vista con le presentazioni di amfotericina convenzionale. Farmacocinetica nelle popolazioni speciali Insufficienza renale L’effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di AmBisome non è stato studiato formalmente. I dati suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi o procedure di filtrazione; tuttavia, la somministrazione di AmBisome dovrebbe essere evitata durante queste procedure.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta a seguito di somministrazione e.v. di una singola dose di amfotericina B, si riduce di 20 volte se la stessa dose viene somministrata sotto forma di AmBisome. Nel topo C57BL/6 la DL50 di AmBisome dopo singola somministrazione e.v. è superiore ai 40 mg/kg, mentre quella dell’amfotericina B è di circa 2 mg/kg. Negli studi di tossicità subacuta nel cane (1 mese), nel coniglio (1 mese) e nel ratto (3 mesi) a dosi uguali o, inferiori alle dosi terapeutiche di 1 o 3 mg/kg/die, gli organi bersaglio della tossicità sono stati il fegato e i reni, entrambi conosciuti come organi bersaglio dell’amfotericina B. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con AmBisome.

Nessun effetto tossico è stato osservato sulle capacità riproduttive nei ratti. Studi di teratogenesi in ratti e conigli hanno determinato che AmBisome non ha un potenziale teratogenico in queste specie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio, lecitina di soia (idrogenata), distearoil-lecitina, colesterina, alfa tocoferolo, sodio succinato esaidrato (sale del sodio). Ambisome, alla dose massima giornaliera 5mg/kg contiene 49 mg di sodio, equivalente al 2,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

6.2 Incompatibilità

AmBisome è incompatibile con soluzioni saline e non deve essere somministrato con altri farmaci o elettroliti. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

4 anni Validità dopo ricostituzione e diluizione Poiché AmBisome non contiene agenti batteriostatici, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere ricostituito o diluito immediatamente prima dell’uso. I tempi e le condizioni di conservazione del prodotto prima della somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e, di norma, non devono essere superiori alle 24 ore, alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi. In condizioni asettiche controllate e validate sono stati dimostrati i seguenti dati di stabilità chimico - fisica: Validità dopo ricostituzione: - flaconcini di vetro: fino a 24 ore alla temperatura di 25 ± 2ºC in condizione di luce ambiente; - flaconcini di vetro e siringhe in polipropilene: fino a 7 giorni a 2-8ºC. Non congelare. Validità dopo diluizione con glucosio: - sacche per infusione in PVC o poliolefine alla temperatura di 25 ± 2ºC in condizione di luce ambiente o a 2-8ºC: Sacche per infusione in poliolefine Diluente Diluizione Concentrazione di amfotericina B mg/ml Tempo massimo di conservazione a 2-8°C Poliolefine Tempo massimo di conservazione a 25±2°C Poliolefine 5% glucosio 1:20 0.2 4 giorni 24 ore 10% glucosio 1:2 2.0 48 ore - 20% glucosio 1:2 2.0 48 ore - Sacche per infusione in PV

Diluente Diluizione Concentrazione di amfotericina B mg/ml Tempo massimo di conservazione a 2-8°C PVC Tempo massimo di conservazione a 25±2°C PVC 5% glucosio 1:2 2.0 7 giorni 48 ore 1:8 0.5 7 giorni 48 ore 10% glucosio 1:2 2.0 - 72 ore 20% glucosio 1:2 2.0 - 72 ore Non congelare. Non conservare i flaconcini usati parzialmente per futuri pazienti.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C i flaconcini sigillati di polvere liofilizzata. Modalità per la conservazione del prodotto concentrato, ricostituito e diluito: vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro sterile tipo I USP. La chiusura consiste in un tappo di gomma butilica di colore grigio, assicurato da una reggetta in alluminio e da un ulteriore tappo a pressione di plastica. Ogni confezione contiene 10 flaconcini e 10 filtri individuali da 5 micron. Attenzione: il medicinale è presente in commercio confezionato in flaconcini da 15 ml, 20 ml o da 30 ml: il diverso volume del flaconcino è la sola differenza esistente tra le confezioni; in particolare il contenuto in amfotericina B è identico.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

LEGGERE ATTENTAMENTE L’INTERO PARAGRAFO PRIMA DI PROCEDERE ALLA RICOSTITUZIONE AmBisome NON è sostituibile con altri medicinali a base di amfotericina. AmBisome deve essere ricostituito usando acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza agenti batteriostatici) e diluito esclusivamente in soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%). L’uso di soluzioni diverse da quelle raccomandate, o la presenza di agenti batteriostatici (ad es. alcol benzilico) nella soluzione, può causare la precipitazione di AmBisome. AmBisome NON è compatibile con soluzioni saline e non deve essere ricostituito o diluito con soluzioni saline né somministrato mediante un catetere endovenoso utilizzato in precedenza per una soluzione salina, a meno che esso non venga prima lavato con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%). Se ciò non fosse possibile, AmBisome deve essere somministrato tramite un catetere separato. NON miscelare AmBisome con altri farmaci o elettroliti. L’asepsi deve essere rigorosamente rispettata in tutte le operazioni, poiché nessun conservante o agente batteriostatico è presente in AmBisome o nei materiali specificati per la ricostituzione e la diluizione. I flaconcini di AmBisome contenenti 50 mg di amfotericina vanno preparati come segue: Se è necessario ricostituire più di una fiala, completare l'intero processo di ricostituzione e dispersione di una fiala prima di aggiungere l'acqua sterile alla fiala successiva.

13 1. Aggiungere 12 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili ad ogni flaconcino di AmBisome per ottenere una preparazione contenente 4 mg/ml di amfotericina B.

2. SUBITO dopo l’aggiunta di acqua, AGITARE VIGOROSAMENTE IL FLACONCINO per 30

secondi per sciogliere completamente AmBisome. Dopo la ricostituzione, il concentrato si presenta come dispersione semitrasparente, di colore giallo. Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare la presenza di particolato e continuare ad agitare fino a ottenere una dispersione completa. Non usare in presenza di precipitazione di materiale estraneo. 3. Calcolare la quantità di AmBisome ricostituito (4 mg/ml) per l’ulteriore diluizione (vedere tabella seguente). 4. La soluzione da infondere è ottenuta mediante la diluizione di AmBisome ricostituito con soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%), da uno (1) a diciannove (19) parti in volume, in modo da ottenere una concentrazione finale nell’intervallo raccomandato di 2,0 mg/ml – 0,2 mg/ml di amfotericina come AmBisome (vedere tabella seguente). 5. Aspirare il volume calcolato di AmBisome ricostituito in una siringa sterile. Utilizzando il filtro da 5 micron in dotazione, introdurre la preparazione di AmBisome in un contenitore sterile con il giusto quantitativo di soluzione per infusione di glucosio (5%, 10%, o 20%). Un filtro in linea può essere usato per l’infusione endovenosa di AmBisome. Tuttavia, il diametro medio dei pori del filtro non deve essere inferiore a 1,0 micron. Esempio di preparazione di AmBisome dispersione per infusione, a una dose di 3 mg/kg/die, in una soluzione per infusione di glucosio al 5%. Peso (kg) Numero di flaconcini Quantità di AmBisome (mg) da prelevare per l’ulteriore diluizione Volume di AmBisome ricostituito (ml) Per ottenere una concentrazione di 0,2 mg/ml (diluizione 1:20) Per ottenere una concentrazione di 2,0 mg/ml (diluizione 1:2) Volume di glucosio al 5% necessario (ml) Volume totale (ml; AmBisome più glucosio al 5%) Volume di glucosio al 5% necessario (ml) Volume totale (ml; AmBisome più glucosio al 5%) 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5 * Ogni flaconcino di AmBisome liposomiale 50 mg è ricostituito con 12 ml di acqua per preparazioni iniettabili, per fornire una concentrazione di 4 mg/ml di amfotericina B. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences S.r.l., Via Melchiorre Gioia, 26

14 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 novembre 1994 Data del rinnovo più recente: 29 ottobre 2009

10. Data di revisione del testo

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