FUNGOTILL LIPOSOMIALE

1. Denominazione del medicinale

Fungotill Liposomiale 50 mg polvere per concentrato per dispersione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 50 mg di amfotericina B in liposomi. Dopo la ricostituzione, 1 mL del concentrato contiene 4 mg di amfotericina B. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino contiene 213 mg di fosfatidilcolina di soia idrogenata e 900 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per dispersione per infusione Polvere liofilizzata sterile di colore giallo

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Fungotill Liposomiale è indicato negli adulti e nei pazienti pediatrici a partire da 1 mese di età per: - Trattamento di severe micosi sistemiche o profonde. - Trattamento empirico di sospette infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile. Fungotill Liposomiale può essere usato come terapia secondaria per la leishmaniosi viscerale (Leishmania donovani) in pazienti immunocompetenti e in pazienti con un sistema immunitario compromesso (ad es. persone affette da HIV) (vedere paragrafo 4.4). Le recidive devono essere previste nei pazienti con un sistema immunitario compromesso. Non c'è esperienza nella prevenzione delle recidive. Si devono tenere in considerazione le raccomandazioni nazionali e internazionali per l'uso appropriato di sostanze antinfettive. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione delle malattie fungine invasive. Non equivalenza dei prodotti a base di amfotericina: I diversi prodotti a base di amfotericina (sodio desossicolato, liposomiale, complesso lipidico) non sono equivalenti in termini di farmacodinamica, farmacocinetica e dosaggio. Pertanto, non devono essere utilizzati in modo intercambiabile senza tenere conto di queste differenze. Sia il nome commerciale, il nome comune e la dose devono essere verificati prima della somministrazione.

Pazienti adulti Trattamento delle micosi: La dose e la durata del trattamento devono essere adattate alle esigenze specifiche di ciascun paziente. Il trattamento viene solitamente iniziato con 3 mg di amfotericina B liposomiale per kg di peso corporeo al giorno. Per il trattamento delle infezioni da Aspergillus, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 5 mg/kg/die. Mucormicosi: Nel trattamento della mucormicosi, la dose raccomandata è di 5-10 mg/kg/die. Evitare un aumento progressivo della dose. In caso di coinvolgimento del sistema nervoso centrale, si deve prendere in considerazione un trattamento ad alte dosi con 10 mg/kg/die. La durata del trattamento richiesto per la mucormicosi deve essere individuata in base all'estensione della malattia, alla fattibilità di un trattamento chirurgico completo, alla gravità dell'immunocompromissione e alla valutazione della risposta clinica. Trattamento empirico dei pazienti con neutropenia febbrile: Per il trattamento empirico di pazienti con neutropenia febbrile con sospetta infezione fungina, si raccomanda una dose di 3 mg/kg/die. Leishmaniosi viscerale: Devono essere seguite le raccomandazioni terapeutiche nazionali e internazionali. La dose abituale è da 3 a 5 mg/kg/die con intervalli di trattamento variabili. La durata del trattamento va da 10 a 38 giorni, a seconda del regime di trattamento e della co-infezione da HIV. Popolazioni speciali Anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione renale: L'amfotericina B liposomiale è stata somministrata in studi clinici a pazienti con compromissione renale a dosi comprese tra 1 e 5 mg/kg/die senza necessità di aggiustare la dose o l'intervallo di somministrazione (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione durante le procedure di emodialisi o emofiltrazione deve essere evitata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: Non sono disponibili dati per fornire raccomandazioni di dosaggio per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia dell'amfotericina B liposomiale nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Dopo la ricostituzione e la diluizione, Fungotill Liposomiale viene somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 30-60 minuti. Per ridurre il rischio di reazioni all'infusione si possono prendere in considerazione velocità di infusione inferiori (nell'arco di 2 ore), in particolare per le dosi giornaliere più elevate (vedere paragrafo 4.4). La concentrazione raccomandata per un'infusione endovenosa è di 0,2 - 2 mg/mL di amfotericina B sotto forma di Fungotill Liposomiale. L'amfotericina B sotto forma di amfotericina B liposomiale è stata somministrata a dosi cumulative di 16,8 g per un periodo di 3 mesi senza causare reazioni tossiche.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Anafilassi e reazioni anafilattoidi Con l’amfotericina B liposomiale sono state segnalate reazioni anafilattiche e anafilattoidi con. In caso di reazione anafilattica/anafilattoide grave, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente non deve ricevere ulteriori infusioni di Fungotill Liposomiale. Reazioni all'infusione Altre reazioni gravi correlate all’infusione possono verificarsi con la somministrazione di medicinali contenenti amfotericina B, compreso Fungotill Liposomiale (vedere paragrafo 4.8). Sebbene le reazioni correlate all'infusione non siano di solito gravi, nei pazienti trattati con Fungotill Liposomiale devono essere prese le opportune precauzioni per evitare o trattare tali reazioni. Una minore velocità di infusione (oltre le 2 ore) e la somministrazione di routine di difenidramina, paracetamolo, petidina e/o idrocortisone si sono rivelate efficaci nella prevenzione e nel trattamento. Tossicità renale È stato dimostrato che l'amfotericina B liposomiale è sostanzialmente meno tossica dell'amfotericina B convenzionale, in particolare per quanto riguarda la nefrotossicità; tuttavia, possono comunque verificarsi reazioni avverse, comprese quelle renali. Negli studi che hanno confrontato l'amfotericina B liposomiale a 3 mg/kg al giorno con dosi più elevate (5, 6 o 10 mg/kg al giorno), è emerso che i tassi di incidenza dell'aumento della creatinina sierica, dell'ipokaliemia e dell'ipomagnesiemia erano notevolmente più elevati nei gruppi ad alte dosi. È necessario eseguire una regolare valutazione degli esami di laboratorio degli elettroliti sierici, in particolare del potassio e del magnesio, nonché della funzione renale, epatica ed ematopoietica. A causa del rischio di ipokaliemia, può essere necessaria un'adeguata integrazione di potassio durante la somministrazione di amfotericina B liposomiale. Se si verifica una riduzione clinicamente significativa della funzione renale o un peggioramento di altri parametri, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose, l'interruzione o la sospensione del trattamento. Sono stati riportati casi di iperkaliemia (alcuni dei quali hanno portato ad aritmie cardiache e arresto cardiaco). La maggior parte di essi si è verificata in pazienti con compromissione renale e in alcuni casi dopo l'integrazione di potassio in pazienti con precedente ipokaliemia. Pertanto, la funzione renale e la valutazione di laboratorio del potassio devono essere misurate prima e durante il trattamento. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con malattia renale preesistente, che hanno già avuto un'insufficienza renale o nei pazienti che ricevono farmaci nefrotossici concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Tossicità polmonare È stata segnalata tossicità polmonare acuta in pazienti che ricevevano amfotericina B convenzionale (come complesso sodio desossicolato) durante o poco dopo una trasfusione di leucociti. Si raccomanda pertanto di ritardare il più possibile le infusioni dopo questo evento e di continuare a monitorare la funzionalità polmonare. Leishmaniosi viscerale Poiché i dati degli studi clinici sull'uso dell'amfotericina B liposomiale nella leishmaniosi viscerale sono molto limitati, attualmente se ne raccomanda l'uso solo come terapia secondaria. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino/dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

Popolazione pediatrica A causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia, l'uso dell'amfotericina B liposomiale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a un mese (di vita). 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi di interazione con l'amfotericina B liposomiale. Tuttavia, è noto che i seguenti medicinali interagiscono con l'amfotericina B e probabilmente anche con l'amfotericina B liposomiale: Medicinali nefrotossici: La somministrazione concomitante di amfotericina B liposomiale con altri agenti nefrotossici (ad esempio ciclosporina, aminoglicosidi e pentamidina) può aumentare il potenziale di nefrotossicità indotta dal farmaco in alcuni pazienti. Tuttavia, gli effetti nefrotossici associati alla somministrazione concomitante di ciclosporina e/o aminoglicosidi con l'amfotericina B liposomiale sono stati osservati molto meno frequentemente rispetto alla somministrazione concomitante di amfotericina B convenzionale. Si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità renale nei pazienti che ricevono amfotericina B liposomiale in concomitanza con altri medicinali nefrotossici. Corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici: L'uso concomitante di corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici (diuretici dell'ansa e tiazidici) può esacerbare l'ipokaliemia. Glicosidi digitalici: L'ipokaliemia indotta dall'amfotericina B liposomiale può esacerbare la tossicità della digitale. Rilassanti muscolari: L'ipokaliemia indotta dall'amfotericina B liposomiale può potenziare l'effetto curaro dei rilassanti muscolo-scheletrici (ad es. tubocurarina). Antimicotici: La somministrazione concomitante di flucitosina può aumentare la tossicità della flucitosina, poiché il suo assorbimento cellulare può essere aumentato e/o l'escrezione renale può essere compromessa. Agenti antineoplastici: L'uso concomitante di agenti antineoplastici può aumentare il potenziale di nefrotossicità, broncospasmo e ipotensione. Gli agenti antineoplastici devono essere usati con cautela. Trasfusioni di leucociti: È stata segnalata tossicità polmonare acuta in pazienti che ricevevano amfotericina B convenzionale (come complesso sodio desossicolato) durante o poco dopo una trasfusione di leucociti. Si raccomanda pertanto di ritardare il più possibile le infusioni dopo questo evento e di continuare a monitorare la funzionalità polmonare. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Studi di teratogenicità su ratti e conigli hanno indicato che l'amfotericina B liposomiale non ha un potenziale teratogeno in queste specie (vedere paragrafo 5.3). La sicurezza dell'amfotericina B liposomiale nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. L'amfotericina B liposomiale deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per la madre e il feto. Le infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo con l'amfotericina B convenzionale senza effetti apparenti sul feto; tuttavia, il numero di casi riportati è insufficiente per trarre una conclusione sulla sicurezza dell'amfotericina B liposomiale in gravidanza. Allattamento Non è noto se l'amfotericina B sia escreta nel latte materno umano. La decisione di allattare o meno mentre si riceve l'amfotericina B liposomiale deve prendere in considerazione il rischio potenziale per il bambino, i

beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con Fungotill Liposomiale per la madre. Fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulle prestazioni riproduttive maschili e femminili nei ratti (fare riferimento alla sezione 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati condotti studi sugli effetti dell'amfotericina B liposomiale sulla capacità di guidare e usare macchinari. Alcuni degli effetti indesiderati dell'amfotericina B liposomiale elencati di seguito possono influire sulla capacità di guidare e usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Febbre e brividi sono le reazioni all’infusioni più comuni previste con la somministrazione di amfotericina B liposomiale. Le reazioni all'infusione non comuni comprendono uno o più dei seguenti sintomi: oppressione o dolore al petto, dispnea, broncospasmo, vampate di calore, tachicardia, ipotensione e dolore muscoloscheletrico (descritto come artralgia, mal di schiena o dolore osseo). Queste reazioni avverse si risolvono rapidamente dopo l'interruzione dell'infusione e possono non ripresentarsi a ogni dose successiva o possono essere assenti se l'infusione viene somministrata a una velocità lenta (oltre 2 ore). Le reazioni all'infusione possono essere prevenute con la premedicazione. Tuttavia, le reazioni all’infusione gravi possono richiedere l'interruzione definitiva della terapia con amfotericina B liposomiale (vedere paragrafo 4.4). In due studi comparativi in doppio cieco, l'incidenza delle reazioni all'infusione nei pazienti trattati con amfotericina B liposomiale è stata significativamente inferiore rispetto ai pazienti che ricevevano l'amfotericina B convenzionale o il complesso di amfotericina B lipidica. I dati di studi in pool provenienti da studi clinici randomizzati e controllati che hanno coinvolto oltre 1 000 pazienti e che hanno confrontato l'amfotericina B liposomiale con l'amfotericina B convenzionale hanno dimostrato che gli eventi avversi erano significativamente meno gravi e meno comuni nei pazienti trattati con l'amfotericina B liposomiale rispetto ai pazienti che ricevevano l'amfotericina B convenzionale. L'amfotericina B convenzionale è nefrotossica in una certa misura nella maggior parte dei pazienti che ricevono il farmaco per via endovenosa. In due studi in doppio cieco, l'incidenza di nefrotossicità con l'amfotericina B liposomiale (definita come aumento della creatinina sierica di oltre il doppio del valore basale) è stata circa la metà di quella dell'amfotericina B convenzionale o del complesso di amfotericina B lipidica. Le seguenti reazioni avverse, basate sui dati degli studi clinici e sull'esperienza post-marketing, sono state osservate con l'amfotericina B liposomiale. La frequenza si basa sull'analisi dei dati raggruppati degli studi clinici che hanno coinvolto 688 pazienti trattati con amfotericina B liposomiale. La frequenza delle reazioni avverse identificate basate sull'esperienza post-marketing non è nota. Le reazioni avverse sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi (MeDRA) e per frequenza. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. La frequenza delle reazioni avverse si basa sulle seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100) Raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000) Molto raro (< 1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico trombocitopenia anemia Disturbi del sistema immunitario reazione anafilattoide reazioni anafilattiche, ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokalemia iponatremia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, iperglicemia iperkaliemia Disturbi del sistema nervoso cefalea convulsioni Patologie cardiache tachicardia arresto cardiaco, aritmia Patologie vascolari ipotensione, vasodilatazione, vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea broncospasmo Patologie gastrointestinali nausea, vomito diarrea, dolore addominale Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica anormali, iperbilirubinemia, aumento della fosfatasi alcalina Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea edema angioneurotico Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mal di schiena rabdomiolisi (associata a ipokaliemia), dolore muscoloscheletrico (descritto come artralgia o dolore osseo) Patologie renali e urinarie creatinina aumentata e urea ematica aumentata compromissione renale, insufficienza renale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione brividi, febbre dolore al petto Interferenza con i dosaggi dei fosfati:

Si possono verificare livelli di fosfato sierico erroneamente elevati quando i campioni di pazienti che ricevono l'amfotericina B liposomiale vengono analizzati con il saggio PHOSm (ad esempio, utilizzato negli analizzatori Beckman Coulter con Synchron LX20). In rari casi sono stati osservati perdita transitoria dell'udito, tinnito, disturbi visivi e visione doppia durante la terapia con l'amfotericina B convenzionale. Dopo infusioni di amfotericina B convenzionale, si sono verificate anche le seguenti reazioni avverse con una frequenza non nota: aumento della pressione sanguigna, agranulocitosi, disturbi della coagulazione del sangue, eosinofilia, leucocitosi, leucopenia, encefalopatia, sintomi neurologici, neuropatia periferica, diabete insipido nefrogenico, esantema maculopapulare, prurito, esfoliazione cutanea, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, dolore articolare, dolore muscolare, insufficienza epatica acuta, ittero. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio La tossicità dell'amfotericina B liposomiale dovuta a un sovradosaggio acuto non è stata stabilita; tuttavia, si prevedono reazioni avverse note per essere associate a dosi normali di amfotericina B liposomiale (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). In caso di sovradosaggio, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. Lo stato clinico del paziente, compresa la funzionalità renale ed epatica, gli elettroliti sierici e lo stato ematologico devono essere attentamente monitorati. I pazienti devono essere gestiti in base alle esigenze cliniche. L'emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare l'eliminazione dell'amfotericina B liposomiale.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, antibiotici; codice ATC: J02AA01. L'amfotericina B è un antibiotico antimicotico polienico prodotto da Streptomyces nodosus. I liposomi sono vescicole sferiche chiuse formate da una varietà di sostanze anfifiliche come i fosfolipidi. I fosfolipidi si dispongono in doppie membrane non appena entrano in contatto con soluzioni acquose. Grazie al contenuto di molecole lipofile, l'amfotericina B può essere immagazzinata nella doppia membrana lipidica dei liposomi. A seconda della concentrazione ottenuta nei fluidi corporei e della sensibilità del fungo, l'amfotericina B agisce come fungistatico o fungicida. Si ritiene che il farmaco agisca legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina, alterando così la permeabilità della membrana e consentendo a varie piccole molecole di fuoriuscire attraverso la membrana. Poiché anche le cellule dei mammiferi contengono steroli, si presume che il danno cellulare causato dall'amfotericina B nell'uomo e nei funghi si basi su meccanismi simili. Microbiologia: L’amfotericina B, componente antimicotica di Fungotill Liposomiale, mostra in vitro una potente attività contro un'ampia gamma di specie fungine, ma effetti nulli o minimi su batteri e virus. Prima della terapia è necessario prelevare campioni per le colture fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti (sierologia, istopatologia) per identificare gli organismi causali. La terapia può essere iniziata prim

che siano noti i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio; una volta disponibili i risultati, la terapia antinfettiva deve essere adattata di conseguenza. La suscettibilità per le specie selezionate può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di informazioni locali sulla suscettibilità, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Le informazioni presentate nelle Tabelle 1 e 2 hanno lo scopo di fornire indicazioni sulla probabilità che i microrganismi siano o meno sensibili all'amfotericina B liposomiale. Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati identificati isolati clinici con ridotta sensibilità all'amfotericina B liposomiale. Sono state eseguite prove di suscettibilità sui lieviti e muffe sporoformi secondo i metodi dell'Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). Vedere le tabelle 1 e 2 per i dati di suscettibilità in vitro (valori MHK/MIC 90). Tabella 1. Suscettibilità in vitro dei lieviti all'amfotericina B liposomiale Specie Numero di isolati Intervallo [µg/mL] Specie Candida C. albicans 59 0,015-0,12 C. glabrata 18 0,5-1 C. parapsilosis 18 0,5-1 C. krusei 19 0,5-2 C. lusitaniae 9 0,06-0,125 C. tropicalis 10 0,25-1 C. guilliermondii 4 0,06-0,12 Altre Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06 Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12 Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03-0,06 Trichosporon inkin 3 0,03-0,06 Trichosporon asahii 4 0,01-0,03 Geotrichum candidum 4 0,06-0,25

Tabella 2. Suscettibilità in vitro delle muffe all'amfotericina B liposomiale Specie Numero di isolati Intervallo [µg/mL] Specie Aspergillus A. fumigatus 29 0,5-2 A. terreus 34 2-4 A. flavus 21 1-4 A. niger 13 1-2 Zigomiceti Speci Rhizomucor 17 0,3-0,125 Absidia corymbifera 4 0,125-1 Speci Absidia 17 0,5-2 Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03-0,25 Rhizopus oryzae 6 1-4 Speci Rhizopus 12 1-4 Mucor hiemalis 3 0,03-0,5 Mucor species 11 0,03-0,5 Speci Cunninghamella 4 0,5-4 Altre Scedosporium prolificans 2 >8 Scedosporium apiospermum 3 1-2 Penicillium marneffei 2 0,03-0,25 Specie Penicillium 2 0,5-1 Fusarium solani 2 4-8 Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5 Sporothrix schenckii 2 1-2 Curvularia lunata 2 0,125-0,5 Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06 Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1 L'amfotericina B liposomiale ha dimostrato efficacia negli studi sugli animali nella leishmaniosi viscerale (causata da Leishmania infantum e Leishmania donovani). I topi infettati con Leishmania infantum sono stati trattati con amfotericina B liposomiale 3 mg / kg in 3-7 dosi. Tutti i regimi di dosaggio hanno funzionato più rapidamente del gluconato di antimonio di sodio nei topi e non hanno mostrato alcuna tossicità. Nei topi infettati da Leishmania donovani, l'amfotericina B liposomiale è risultata 5 volte più efficace e 25 volte meno tossica dell'amfotericina B convenzionale. Breakpoints dei test di suscettibilit

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibitoria) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per l'amfotericina B e sono elencati qui: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx> Efficacia clinica e sicurezza L'efficacia dell'amfotericina B liposomiale è stata dimostrata in numerosi studi clinici per il trattamento di infezioni fungine sistemiche, nel trattamento della febbre di origine sconosciuta nei pazienti neutropenici e nel trattamento della leishmaniosi viscerale. Questi studi includono studi comparativi randomizzati con amfotericina B liposomiale verso amfotericina B convenzionale in infezioni confermate da Aspergillus e Candida, in cui l'efficacia di entrambi i farmaci è risultata comparabile. In pazienti sia adulti che pediatrici con neutropenia febbrile e sospetta infezione fungina, i risultati di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco hanno dimostrato che l'amfotericina B liposomiale somministrata a 3 mg/kg/die è efficace quanto l'amfotericina B convenzionale. L'efficacia dell'amfotericina B liposomiale nel trattamento della leishmaniosi viscerale è stata chiaramente dimostrata in un'ampia popolazione di pazienti immunocompetenti e immunocompromessi. Infezioni Invasive Fungine Filamentose (IFFI), tra cui Aspergillus spp: L'efficacia dell'amfotericina B liposomiale è stata dimostrata in uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato e su larga scala, nel trattamento di prima linea in adulti e bambini immunocompromessi, principalmente neutropenici (> 30 giorni) con IFFI provata o probabile (AmBiLoad Study). I pazienti sono stati monitorati per 12 settimane. Un regime a dose standard di 3 mg/kg/die (n=107) è stato confrontato con un regime di dose di carico di 10 mg/kg/die (n=94) per i primi 14 giorni di trattamento. L’analisi intent-to-treat modificata ha mostrato una percentuale di risposta favorevole del 50% nei pazienti con dosaggio standard e del 46% nei pazienti con il regime di dose di carico. Le differenze non erano statisticamente significative. Il tempo mediano per la risoluzione della febbre è risultato simile con il dosaggio standard e con il regime di dose di carico (rispettivamente 6 e 5 giorni). Dodici settimane dopo la prima somministrazione di amfotericina B liposomiale, il tasso di sopravvivenza era del 72% con il dosaggio standard e del 59% con il regime di dose di carico, una differenza statisticamente non significativa. Candidosi invasive: In uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità in adulti e bambini, l'amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/die) è risultata essere efficace quanto il micafungin (100 mg/die [peso corporeo > 40 kg] o 2 mg/kg/die [peso corporeo ≤ 40 kg]) nel trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva. L'amfotericina B liposomiale e il micafungin sono stati somministrati per un periodo medio di 15 giorni. La risposta favorevole è stata dell'89,5% (170/190) nel gruppo dell'amfotericina B liposomiale e dell'89,6% (181/202) nel gruppo del micafungin (per set di analisi del protocollo) (Kuse et al., Lancet 2007; 369:1519-27). Il sottostudio pediatrico, con arruolamento di pazienti alla nascita, inclusi neonati prematuri, ha mostrato una risposta numericamente più alta nei pazienti di tutte le età trattati con amfotericina B liposomiale, ad eccezione dei neonati prematuri. Le percentuali di risposta favorevole sono state dell'88,1% (37/42) per l'amfotericina B liposomiale e dell'85,4% (35/41) per il micafungin (per Protocol Analysis Set) (Queiroz-Zelles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7) Mucormicosi invasive (zigomicosi): Non ci sono studi clinici randomizzati su larga scala sulla mucormicosi. Uno studio retrospettivo della durata di oltre 15 anni, ha incluso 59 pazienti ematologici con mucormicosi (zigomicosi) provata o probabile. La terapia ha avuto successo in 18 pazienti (37%): 9 di 39 pazienti che hanno ricevuto l'amfotericina B convenzionale (23%) e 7 di 12 pazienti trattati con amfotericina B liposomiale (58%) hanno risposto alla terapia (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). Il gruppo di lavoro sulla zigomicosi della Confederazione Europea di Micologia Medica (ECMM) ha raccolto prospetticamente casi di pazienti con zigomicosi. 130 pazienti hanno ricevuto amfotericina B liposomiale da sola o in combinazione come terapia di prima linea. Nei pazienti che hanno ricevuto l'amfotericina B liposomiale come unico farmaco antimicotico e sono guariti, la durata mediana del trattamento è stata di 55 giorni (range 14-169 giorni) e la dose giornaliera mediana è stata di 5 mg/kg (range 3-10 mg/kg). La percentuale di sopravvivenza è stata del 68% (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859-67).

In uno studio pilota che ha coinvolto 20 pazienti, l'amfotericina B liposomiale (dosi ≥ 5 mg/kg) da sola è stata confrontata con l'amfotericina B liposomiale più deferasirox. La percentuale di successo complessiva (sopravvivenza, stabilità clinica, miglioramento radiologico) è stata del 67% (6 su 9 pazienti) dopo 30 giorni e del 56% (5 su 9 pazienti) dopo 90 giorni nel gruppo che ha ricevuto l'amfotericina B liposomiale da sola, rispetto al 18% (2 su 11 pazienti) dopo 30 e 90 giorni con l'amfotericina B liposomiale più deferasirox (Spellberg et al; j antimicrob chemother 2012; 67: 715-22). In uno studio pilota prospettico di amfotericina B liposomiale ad alto dosaggio (10 mg/kg/die) per il trattamento iniziale della mucormicosi, la durata mediana del trattamento dei pazienti che hanno ricevuto 10 mg/kg/die è stata di 13,5 giorni (range 0-28 giorni). L'end point primario era il successo del trattamento alla quarta settimana o alla fine del trattamento (se precedente). Dodici (36%) dei 33 pazienti valutabili hanno risposto (18% remissione completa [Cr; Complete Response], 18% remissione parziale [Pr; partial response]). La percentuale di risposta è salita al 45% alla settimana 12. La percentuale di sopravvivenza era del 62% alla settimana 12 e del 47% alla settimana 24 (Lanternier et al; j Antimicrob Chemother 2015; 70 (11): 3116-23). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Il profilo farmacocinetico dell'amfotericina B liposomiale, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti oncologici con neutropenia febbrile e in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo che hanno ricevuto 1 - 7,5 mg/kg/die di amfotericina B liposomiale con una infusione di 1 ora da 3 a 20 giorni. Il profilo farmacocinetico dell'amfotericina B liposomiale differisce significativamente da quello riportato in letteratura per le forme di dosaggio convenzionali dell'amfotericina B: Sia la concentrazione plasmatica (Cmax) che l'esposizione (AUC0-24) sono risultate più elevate dopo la somministrazione di amfotericina B liposomiale rispetto alla somministrazione di amfotericina B convenzionale. I parametri farmacocinetici dell'amfotericina B liposomiale dopo la somministrazione della prima e dell'ultima dose (media ± deviazione standard) erano compresi nei seguenti intervalli: Cmax: 7,3 µg/mL (±3,8) a 83,7 µg/mL (±43,0) Emivita (T1/2): 6,3 h (±2,0) a 10,7 h (±6,4) AUC0-24: 27 µg.hr/mL (±14) a 555 µg.hr/mL (±311) Clearance (Cl): 11 mL/h/kg (±6) a 51 mL/h/kg (±44) Volume di distribuzione: 0,10 l/kg (±0,07) a 0,44 l/kg (±0,27) I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente dalla dose più bassa e più alta rispettivamente. Dopo la somministrazione di amfotericina B liposomiale, lo steady state è stato raggiunto velocemente (generalmente dopo 4 giorni di terapia). La farmacocinetica in seguito alla somministrazione della prima dose di amfotericina B liposomiale appare non lineare, il che significa che le concentrazioni sieriche di amfotericina B liposomiale sono sproporzionate rispetto all'aumento della dose. Si ritiene che questa risposta non proporzionale alla dose sia dovuta alla saturazione della clearance reticoloendoteliale dell'amfotericina B liposomiale. Non vi è stato un accumulo significativo del farmaco nel plasma in seguito a somministrazioni ripetute da 1 a 7,5 mg/kg/die. Il volume di distribuzione al giorno 1 e allo steady state suggerisce un’ampia distribuzione tissutale di amfotericina B liposomiale. Dopo somministrazioni ripetute di amfotericina B liposomiale, l'emivita terminale (t½β) era di circa 7 ore. I valori sono stati misurati in un intervallo di sei a dieci ore. L'escrezione dell'amfotericina B liposomiale non è stata studiata. I percorsi metabolici dell'amfotericina B e dell'amfotericina B liposomiale sono sconosciuti. A causa della dimensione dei liposomi, si presume che l'amfotericina B liposomiale non subisca filtrazione glomerulare né venga escreta a livello renale, evitando così l'interazione dell'amfotericina B con le cellule de

tubuli distali e riducendo il rischio di nefrotossicità osservato con le presentazioni di amfotericina B convenzionale. Compromissione renale L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica dell'amfotericina B liposomiale non è stato studiato formalmente. Sulla base dei dati disponibili, si può presumere che non sia necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti sottoposti a emodialisi o procedure di filtrazione. Tuttavia, se possibile, la somministrazione di Fungotill Liposomiale deve essere evitata durante queste procedure. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Negli studi di tossicità subcronica condotti su cani (un mese), conigli (un mese) e ratti (tre mesi), a dosi pari o, in alcune specie, inferiori alle dosi terapeutiche cliniche di 1–3 mg/kg/die, la tossicità dell’amfotericina B liposomiale ha interessato principalmente il fegato e i reni, entrambi noti anche come organi bersaglio della tossicità dell’amfotericina B. L'amfotericina B liposomiale ha dimostrato di non essere mutagena nei sistemi batterici e dei mammiferi. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con l'amfotericina B liposomiale. Nessun effetto collaterale è stato osservato sulle capacità riproduttive maschili o femminili nei ratti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Fosfatidilcolina di soia idrogenata Colesterolo Distearoilfosfatidilglicerolo All-rac-α-tocoferolo Saccarosio Succinato disodico esaidrato Idrossido di sodio (E524) (per la regolazione del pH) Acido cloridrico concentrato (37%) (per la regolazione del pH) 6.2. Incompatibilità Fungotill liposomiale è incompatibile con soluzioni saline e non deve essere miscelato con altri farmaci o elettroliti. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. 6.3. Periodo di validità 5 anni Validità dopo ricostituzione/diluizione Poiché Fungotill Liposomiale non contiene alcun agente batteriostatico, dal punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito o diluito deve essere utilizzato immediatamente. I tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono responsabilità dell'utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Tuttavia, sono stati dimostrati i seguenti dati di stabilità chimica e fisica in uso per Fungotill Liposomiale: Validità dopo la ricostituzione Flaconcini in vetro: 48 ore a 25 ± 2 °C esposte alla luce ambiente. Flaconcini in vetro e siringhe in polipropilene: fino a 7 giorni a 2-8 °C. Non congelare. NON CONSERVARE i flaconcini parzialmente utilizzati per un futuro utilizzo da parte del paziente. Validità dopo diluizione con soluzione iniettabile di destrosio Sacca per infusione in PVC: 25 ± 2 °C o 2-8 °C. Non congelare. Vedere la tabella sottostante per le raccomandazioni: Diluente Concentrazione Concentrazione di Amfotericina B mg/mL Durata massima di conservazione a 2-8 °C Durata massima di conservazione a 25±2°C Destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione 1 :2 2,0 7 giorni 72 ore 1:8 0,5 7 giorni 72 ore 1:20 0,2 4 giorni 24 ore Destrosio 100 mg/mL (10%) soluzione per infusione 1:2 2,0 48 ore 72 ore Destrosio 200 mg/mL (20%) soluzione per infusione 1:2 2,0 48 ore 72 ore Sacche per infusione in poliolefine: 25 ± 2 °C o 2-8 °C. Non congelare. Vedere la tabella sottostante per le raccomandazioni: Diluente Concentrazione Concentrazione di Amfotericina Bmg/mL Durata massima di conservazione a 2-8 °C Durata massima di conservazione a 25±2°C Destrosio 50 mg/mL (5%) soluzione per infusione 1 :2 2,0 7 giorni 24 ore 1:8 0,5 7 giorni 24 ore 1:20 0,2 7 giorni 24 ore Destrosio 100 mg/mL (10%) soluzione per infusione 1:2 2,0 48 ore 1:20 0,2 48 ore Destrosio 200 mg/mL (20%) soluzione per infusione 1:2 2,0 48 or

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Fungotill Liposomiale è fornito in flaconcini sterili da 20 mL in vetro trasparente di tipo I. La chiusura è costituita da un tappo in gomma bromobutilica Omniflex 3G grigio scuro e da un sigillo a strappo in alluminio con ghiera rimovibile in plastica di colore blu non goffrata. I flaconcini monouso sono disponibili in astucci con filtri da 5 micron. Confezioni: 1 flaconcino con 1 filtro e 10 flaconcini con 10 filtri. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Leggere attentamente l'intera sezione prima di iniziare la preparazione. A causa delle sue proprietà farmacocinetiche uniche, il prodotto non è equivalente alle formulazioni non liposomiali di amfotericina B. Si raccomanda di evitare di mescolare questi prodotti, poiché i loro dosaggi variano. Fungotill Liposomiale deve essere ricostituito utilizzando acqua sterile per preparazioni iniettabili (senza agente batteriostatico) e diluito esclusivamente in soluzione per infusione di glucosio 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) o 200 mg/mL (20%). Fungotill Liposomiale NON è compatibile con la soluzione di cloruro di sodio; non deve essere ricostituito o diluito con soluzione di cloruro di sodio o somministrato attraverso una linea endovenosa precedentemente utilizzata per il cloruro di sodio, a meno che questa non sia stata precedentemente risciacquata con una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) o 200 mg/mL (20%). Se ciò non fosse possibile, Fungotill Liposomiale deve essere somministrato attraverso una linea separata. NON miscelare Fungotill Liposomiale con altri farmaci o elettroliti. È necessario osservare rigorosamente la tecnica asettica durante tutte le fasi di manipolazione, poiché né Fungotill Liposomiale né le soluzioni specificate per la ricostituzione e la diluizione contengono conservanti. Dopo la ricostituzione, il pH (tra 5,0 e 6,0) e l'osmolalità (tra 200 mOsmol/kg e 400 mOsmol/kg) devono essere mantenuti a livelli ottimali. La dispersione per infusione di Fungotill Liposomiale pronta all'uso viene preparata come segue: 1. Aggiungere 12 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili a ciascun flaconcino di Fungotill Liposomiale per ottenere una soluzione contenente (volume totale 12,5 mL) 4 mg/mL di amfotericina B.

2. IMMEDIATAMENTE dopo l'aggiunta di acqua, AGITARE VIGOROSAMENTE IL/I FLACONCINO/I

PER ALMENO 30 SECONDI per disperdere completamente Fungotill Liposomiale. Dopo la ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, il concentrato è una dispersione traslucida di colore giallo. Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare la presenza di particelle e agitare fino a completa dispersione, ma non oltre 120 secondi. La dispersione non deve essere utilizzata in presenza di segni di precipitazione di particelle.

3. Calcolare la quantità di Fungotill Liposomiale ricostituito (concentrazione 4 mg/mL) che deve essere ulteriormente diluita (vedere tabella 4). 4. La dispersione pronta all'uso per infusione si ottiene diluendo Fungotill Liposomiale ricostituito con 1-19 volumi di soluzione per infusione di destrosio 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) o 200 mg/mL (20%). La concentrazione finale è quindi compresa nell'intervallo raccomandato di 2,0 - 0,2 mg/mL di amfotericina B come Fungotill Liposomiale (vedere Tabella 4). 5. Prelevare il volume desiderato di Fungotill Liposomiale ricostituito con una siringa sterile. Utilizzando il filtro da 5 micron fornito, instillare la preparazione di Fungotill Liposomiale in un contenitore sterile con la quantità corretta di soluzione per infusione di destrosio 50 mg/mL (5%), 100 mg/mL (10%) o 200 mg/mL (20%). Per l'infusione endovenosa di Fungotill liposomiale è possibile utilizzare un filtro a membrana in linea. Tuttavia, il diametro medio dei pori del filtro deve essere di almeno 1,0 µm. Tabella 4: Esempio di preparazione della dispersione per infusione di Fungotill Liposomiale alla dose di 3 mg/kg/die in soluzione per infusione di destrosio 50 mg/mL (5%). Peso corporeo (kg) Numero di flancon cini richiesti Quantità di amfotericin a B liposomiale (mg) da prelevare per ulteriore diluizione Volume di amfotericina B liposomiale ricostituita (mL)* Per ottenere una concentrazione di 0,2 mg/mL (diluizione 1 a 20) Per ottenere una concentrazione di 2,0 mg/mL (diluizione 1 a 2) Volume richiesto 50 mg/mL (5%) di destrosio (mL) Volume totale (mL; amfotericin a B liposomiale più 50 mg/mL (5%) di destrosio) Volume richiesto 50 mg/mL (5%) destrosio (mL) Volume totale (mL; Amfoterici na B liposomiale più 50 mg/mL (5%) destrosio) 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5 * Ogni flaconcino di Fungotill Liposomiale (50 mg) è ricostituito con 12 mL di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione di 4 mg/mL di amfotericina B. Il medicinale è monouso e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Non conservare i flaconcini aperti per un uso futuro.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. Viale Giulio Richard 1, Torre A 20143 Milano (MI), Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050728017 - "50 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER DISPERSIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO CON 1 FILTRO 050728029 - "50 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER DISPERSIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO CON 10 FILTRI

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo