FUNGIZONE

1. Denominazione del medicinale

FUNGIZONE 50 mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene: Principio attivo: amfotericina B 50 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

FUNGIZONE trova specifica indicazione nel trattamento delle infezioni micotiche disseminate, potenzialmente gravi e progressive (non va usata per micosi non invasive), comprendenti la coccidioidomicosi, la criptococcosi (torulosi), la moniliasi disseminata, l'istoplasmosi, la leishmaniosi sudamericana (come seconda scelta) e la blastomicosi nord e sudamericana.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

FUNGIZONE (amfotericina B) deve essere somministrato mediante fleboclisi lenta entro un periodo di tempo compreso approssimativamente fra le 2 e le 6 ore (in base alla dose somministrata), con le abituali precauzioni osservate per la terapia endovenosa. La concentrazione consigliata per la fleboclisi è di 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml). Poiché la tolleranza all'amfotericina B varia da individuo a individuo, il dosaggio va stabilito in base alla necessità del singolo paziente (sede dell'infezione, agente eziologico, ecc). Il trattamento deve essere istituito con una dose giornaliera di 0,25 mg/kg di peso corporeo (in 2-6 ore) che poi si aumenta gradualmente fino a raggiungere un dosaggio ottimale. Sebbene non sia stato provato essere un metodo attendibile per svelare un’intolleranza, la somministrazione di una dose iniziale (1 ml in 20 ml di soluzione di destrosio al 5%) endovena in 20-30 minuti dovrebbe essere preferita. La temperatura, il polso la respirazione, e la pressione saranno controllate ogni 30 minuti per 2-4 ore. I pazienti in buone condizioni cardiopolmonari con infezione fungina grave e rapidamente ingravescente, che hanno tollerato la dose iniziale senza gravi reazioni possono ricevere 0,3 mg/kg di amfotericina B endovena in 2-6 ore. Si consiglia una seconda dose più piccola (es. 5-10 mg) in quei pazienti con disfunzione cardiopolmonare o una reazione grave alla dose test. Il dosaggio può dunque essere aumentato di 5-10 mg al giorno fino al dosaggio finale di 0,5-1 mg/kg. Il dosaggio giornaliero totale può, in genere, aggirarsi su un livello di 1 mg/kg di peso corporeo (o di 1,5 mg/kg a giorni alterni) con infezioni severe causate da patogeni meno suscettibili. Avvertenza: sono disponibili differenti formulazioni parenterali di amfotericina B. Verificare il nome e il dosaggio del medicinale. FUNGIZONE contiene amfotericina B NON-liposomiale. Per la posologia attenersi a quanto sopra riportato. In nessun caso si deve superare un dosaggio giornaliero totale di 1,5 mg/kg di peso corporeo. Un sovradosaggio da amfotericina B può produrre un arresto cardiaco potenzialmente fatale o cardiorespiratorio (vedere sezioni 4.4 e 4.9). Il trattamento delle micosi profonde può durare da 6 a 12 settimane o più. Moniliasi Nelle infezioni disseminate o profonde, le dosi usuali vanno da 0,4 a 0,6 mg/kg/die per 4 settimane o più. In dipendenza dalla severità dell’infezione possono essere necessari dosaggi fino a 1 mg/kg/die. Il trattamento prosegue fino al miglioramento clinico e può essere necessario somministrare dosi complessive di 2-4 g negli adulti. Dosaggi più bassi (0,3 mg/kg/die) possono essere impiegati in circostanze speciali, per esempio nelle esofagiti da candida, resistenti alla terapia locale e nell’impiego concomitante con altri antifungini.

Criptococcosi Il trattamento della criptococcosi con FUNGIZONE nei pazienti non immunocompromessi richiede di norma dosi di 0,3 mg/kg/die per periodi di circa 4-6 settimane o fino a che le colture settimanali risultano negative per un mese. Nei pazienti immunosoppressi e/o con meningite, l’amfotericina B può essere data in combinazione con altri antifungini per 6 settimane, con dosaggi che possono essere aumentati in pazienti gravemente ammalati o in quelli che ricevono il farmaco da solo. Nei pazienti con meningite criptococcica e AIDS, può essere necessario impiegare dosi più elevate (0,7-0,8 mg/kg/die) e per un periodo più lungo, fino a 12 settimane. Nei pazienti con AIDS con colture negative dopo un ciclo di trattamento, può essere considerata una terapia cronica soppressiva, es. 1 mg/kg per settimana. Coccidioidomicosi Nella coccidioidomicosi primaria che richiede un trattamento, FUNGIZONE deve essere impiegato a dosi di 1 mg/kg/die fino ad un massimo di 1,5 mg/kg/die, per una dose cumulativa da 0,5 a 2,5 g negli adulti, in relazione alla severità del sito dell’infezione. Nelle meningiti coccioidali, può essere richiesta la somministrazione sistemica o intratecale come descritto nei riferimenti standard. Blastomicosi Nei pazienti gravemente malati con blastomicosi, FUNGIZONE è raccomandato a dosaggi compresi tra 0,3 e 1 mg/kg/die fino ad una dose complessiva di 1,5-2,5 g negli adulti. Istoplasmosi Nell’istoplasmosi cronica polmonare o disseminata, si raccomandano dosaggi compresi tra 0,5 e 1 mg/kg/die fino ad una dose complessiva di 2-2,5 g negli adulti. Uso pediatrico La sicurezza e l’efficacia nei pazienti in età pediatrica non sono state stabilite con studi adeguati e ben controllati. Infezioni fungine sistemiche sono state trattate nei pazienti pediatrici senza alcuna segnalazione di particolari effetti indesiderati.

4.3 Controindicazioni

Il prodotto è controindicato nei soggetti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti a meno che, a giudizio del medico, la malattia da trattare sia pericolosa per la vita del paziente e curabile soltanto con la terapia di amfotericina B.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Questo può essere l’unico trattamento disponibile per alcune infezioni micotiche potenzialmente letali, in ogni caso il potenziale beneficio deve essere valutato alla luce del rischio di comparsa di reazioni indesiderate, alcune delle quali potenzialmente pericolose per il paziente. L'amfotericina B deve essere usata per via endovenosa soltanto in pazienti ospedalizzati o sotto stretta sorveglianza clinica, limitando il suo impiego a quei casi in cui sia stata stabilita, preferibilmente mediante coltura positiva o esame istologico, una diagnosi di infezione micotica ingravescente e potenzialmente grave rispondente al trattamento con questo antibiotico. Reazioni acute come brividi, febbre, anoressia, nausea, vomito, cefalea, mialgia, artralgia e ipotensione si osservano comunemente in seguito alla somministrazione endovenosa di amfotericina B. La tollerabilità può essere migliorata con l'impiego di acido acetilsalicilico, di antipiretici, di antistaminici o antiemetici. Durante il trattamento con amfotericina B, in alcuni pazienti è stata usata meperidina (25-50 mg ev) per diminuire la durata o l'intensità dei brividi e della febbre che seguono la terapia con amfotericina B. La somministrazione endovenosa di piccole quantità di corticosteroidi surrenali, prima o durante l'infusione di amfotericina B, può aiutare a controllare le reazioni febbrili. Il dosaggio e la durata d'impiego di questi corticosteroidi deve essere mantenuta al minimo (vedere sezione 4.5). La somministrazione di eparina (1000 unità per infusione), la rotazione del sito di iniezione, l'uso di aghi pediatrici per le vene del capo e la terapia a giorni alterni possono ridurre la frequenza di tromboflebiti. Uno stravaso può causare irritazione chimica. L'infusione endovenosa rapida, inferiore ad 1 ora, soprattutto in pazienti con insufficienza renale, è stata associata ad iperpotassiemia ed aritmia e perciò dovrà essere evitata.

E' stata riportata leucoencefalopatia conseguente alla somministrazione di amfotericina B in pazienti sottoposti ad irradiazione corporea totale. Durante la terapia occorre controllare frequentemente la funzione renale. Sarebbe consigliabile monitorare anche la funzione epatica, gli elettroliti (in particolare magnesio e potassio) e l’emocromo su base regolare. I risultati di questi tests dovrebbero guidare eventuali aggiustamenti posologici. Casi di eventi neurologici come aracnoidite, mielopatia, paresi e paralisi sono stati associati alla via di somministrazione intratecale (vedere sezione 4.2). Nel caso in cui la somministrazione del farmaco venga sospesa per un periodo di tempo superiore a 7 giorni, la terapia va reinstaurata iniziando con la dose minima, vale a dire 0,25 mg/kg di peso corporeo e aumentandola poi gradualmente fino al raggiungimento del dosaggio ottimale, secondo le modalità descritte nella sezione 4.2. Fare attenzione nel prevenire un sovradosaggio involontario di FUNGIZONE, che può causare arresto cardiaco potenzialmente fatale o cardiorespiratorio. E’ importante verificare, prima della somministrazione, che il nome ed il dosaggio del medicinale siano corretti (vedere sezioni 4.2 e 4.9). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

I seguenti medicinali possono causare interazioni quando somministrati insieme all'amfotericina B: - Altri prodotti nefrotossici: per es. cisplatino, pentamidina, aminoglicosidi e ciclosporine, possono favorire un aumento della tossicità renale. Per questo motivo andranno usati in associazione con FUNGIZONE con estrema cautela. - Corticosteroidi e corticotropina (ACTH) possono aumentare l'ipopotassiemia indotta dall'amfotericina B. - Agenti i cui effetti o la cui tossicità sono aumentati dall'ipopotassiemia: per es. glicosidi digitalici, rilassanti muscolo-scheletrici ed antiaritmici. - Flucitosina: l'uso combinato con amfotericina B può aumentare la tossicità della flucitosina probabilmente incrementando la sua captazione cellulare e/o compromettendo la sua escrezione renale. - Trasfusioni leucocitarie: sebbene non osservato in tutti gli studi, sono state riportate reazioni polmonari acute in pazienti ai quali era stata somministrata amfotericina B durante o subito dopo trasfusioni leucocitarie. Per questo motivo è consigliabile separare quanto possibile queste infusioni e controllare la funzionalità polmonare.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gli studi riproduttivi negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto che siano dovuti all'amfotericina B iniettabile. Infezioni fungine sistemiche sono state efficacemente trattate in donne gravide senza effetti apprezzabili sul feto, ma il numero dei casi riportati è basso. Dato che gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell'uomo, e data la mancanza di studi adeguati e ben controllati su donne gravide, l'uso di FUNGIZONE in gravidanza è da riservare ai casi di assoluta necessità e soltanto se i potenziali benefici per la madre superano i potenziali rischi per il feto. Non è noto se l'amfotericina B sia escreta nel latte materno. In considerazione della potenziale tossicità dell'amfotericina B, è prudente consigliare alla paziente di sospendere l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Sebbene qualche paziente riesca a tollerare il pieno dosaggio endovenoso di amfotericina B senza difficoltà, nella maggior parte dei casi si avranno delle manifestazioni di intolleranza, in particolare all'inizio della terapia. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse riportate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

4 <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). REAZIONI AVVERSE RIPORTATE DURANTE STUDI CLINICI O ESPERIENZA POSTMARKETING Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia Non comune Agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia Raro Coagulopatia, eosinofilia, leucocitosi Disturbi del sistema immunitario Raro Reazione anafilattoide/ anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipokaliemia1 Comune Ipomagnesemia, appetito ridotto Raro Iperkaliemia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Neuropatia periferica Raro Encefalopatia2 , convulsione Patologie dell’occhio Raro Visione offuscata, diplopia Patologie dell'orecchio e del labirinto Raro Perdita dell’udito, tinnitus, vertigine Patologie cardiache Non comune Aritmia (compresa fibrillazione ventricolare) Raro Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca Patologie vascolari Comune Ipotensione Raro Ipertensione, shock Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea Non comune Broncospasmo Raro Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito, diarrea Non comune Dolore addominale superiore Raro Gastroenterite emorragica, melena, dispepsia Patologie epatobiliari Comune Prova di funzione epatica anormale Non comune Itter

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Raro Insufficienza epatica acuta Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea Raro Necrolisi tossica epidermica3 , sindrome di Stevens-Johnson3, eruzione maculo-papulosa, esfoliazione della cute3 , prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia Raro Artralgia Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale acuta, azotemia1 Non comune Danno renale Raro Anuria, oliguria, diabete insipido nefrogeno3, acidosi renale tubulare1, nefrocalcinosi1, ipostenuria1 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Brividi4, piressia Comune Dolore in sede di iniezione (con o senza flebite o tromboflebite) Raro Rossore, malessere, dolore Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata1 Raro Peso diminuito 1 Queste reazioni avverse generalmente migliorano con l'interruzione della terapia, tuttavia spesso si instaurano alcune disfunzioni permanenti, specialmente nei pazienti che ricevono quantità totali di amfotericina B superiori ai 5 g. Una terapia diuretica concomitante può predisporre al danno renale laddove un ripristino o un supplemento di sodio può ridurre l'incidenza di nefrotossicità. 2 Vedere sezione 4.4. 3 Queste reazioni avverse sono state riportate durante la farmacovigilanza post-marketing. 4 Generalmente si manifestano entro 15-20 minuti dall’inizio del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi eccessive di amfotericina B iniettabile possono causare arresto cardiaco potenzialmente fatale e cardio-circolatorio. In caso di sovradosaggio (anche sospetto), interrompere la terapia, monitorizzare il quadro clinico del paziente (per es.: funzione cardio-respiratoria, renale ed epatica, quadro ematologico, equilibrio elettrolitico) ed instaurare le opportune misure di supporto. L'amfotericina B non è emodializzabile. Prima di iniziare nuovamente la terapia con amfotericin

6 iniettabile, la condizione del paziente dovrà essere stabilizzata (inclusa la correzione dello squilibrio elettrolitico, ecc.).

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico. Codice ATC: J02AA01 FUNGIZONE (amfotericina B) è un antimicotico disponibile per uso endovenoso sotto forma di polvere liofilizzata sterile, in flaconcini contenenti 50 mg di amfotericina B e 41 mg di sodio desossicolato, tamponati con 25,2 mg di fosfati sodici. Per la somministrazione mediante fleboclisi, la polvere secca deve essere sciolta secondo le istruzioni più avanti riportate. L'amfotericina B è prodotta da un ceppo di Streptomyces nodosus. Poiché l'amfotericina B cristallina è insolubile in mezzi acquosi, l'antibiotico è stato reso "solubile" preparando una miscela di amfotericina B-sodio desossicolato dalla quale risulta una dispersione colloidale adatta per l’infusione endovenosa dopo ricostituzione. Rispetto agli altri antimicotici per uso umano attualmente disponibili, FUNGIZONE (amfotericina B) è efficace nei confronti di una più ampia varietà di infezioni da funghi e da lieviti, specie nelle forme con localizzazione profonda, ed è attivo anche contro taluni protozoi. L'antibiotico è inattivo verso i batteri, rickettsie e virus.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In pazienti adulti cui sono stati somministrati dosi ripetute di circa 0,5 mg/kg/die si sono rilevate concentrazioni plasmatiche di picco tra 0,5 e 2 μg/ml. L’emivita plasmatica è di circa 24 ore cui segue un'emivita di eliminazione di circa 15 giorni. I dati di farmacocinetica nei bambini sono limitati. L’amfotericina B circolante nel plasma ha un elevato legame proteico (> 90%) ed è scarsamente dializzabile. Circa i 2/3 delle concentrazioni plasmatiche si ritrovano nei liquidi biologici ottenuti da pleura infiammata, peritoneo, liquido sinoviale e umor acqueo. La concentrazione nel liquido cefalorachidiano raramente supera il 2,5% di quella plasmatica o è addirittura non determinabile. Quantità trascurabili di amfotericina B penetrano nell’umor vitreo o nel normale liquido amniotico. L'amfotericina B è escreta molto lentamente attraverso l'emuntorio renale ed il 2-5% viene escreta come forma biologicamente attiva. L’escrezione biliare può rappresentare un’importante via di eliminazione. I livelli ematici non sono influenzati da malattie epatiche o renali.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono studi a lungo termine in animali che abbiano valutato il potenziale cancerogeno. Non ci sono inoltre studi di mutagenicità o che abbiano investigato gli effetti dell'amfotericina B sulla fertilità sia nei maschi che nelle femmine.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio desossicolato, sodio fosfato dodecaidrato, sodio diidrogeno fosfato diidrato.

6.2 Incompatibilità

Vedere sezione 4.5.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

I flaconcini di FUNGIZONE allo stato di polvere secca devono essere conservati a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C al riparo dalla luce. La soluzione concentrata di 5 mg di amfotericina B per ml dopo ricostituzione con 10 ml di acqua sterile distillata per preparazioni iniettabili può essere conservata, al riparo dalla luce, a temperatura non superiore ai 25 °C per 24 ore o a temperatura refrigerata per un

7 settimana con perdita minima di potenza e limpidezza; dopo detto tempo, dovrà essere scartata se non utilizzata. Le soluzioni allestite per la fleboclisi (0,1 mg o meno di amfotericina B per ml) vanno usate subito dopo la preparazione e tenute al riparo dalla luce durante la somministrazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

FUNGIZONE 50 mg polvere per soluzione per infusione - 1 flaconcino da 10 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione delle soluzioni Allestire una prima concentrazione di 5 mg di amfotericina B per ml aggiungendo alla polvere secca contenuta nel flaconcino 10 ml di acqua distillata sterile apirogena senza agenti batteriostatici e agitando il flaconcino fino ad ottenere una soluzione colloidale limpida. Per ottenere la soluzione da impiegarsi per la fleboclisi, la cui concentrazione è di 0,1 mg di amfotericina B per ml, si diluisce ulteriormente la prima soluzione con soluzione di destrosio al 5% di pH superiore a 4,2. Il pH di ogni contenitore di soluzione di destrosio dovrà essere controllato prima dell'uso. Le soluzioni di destrosio commerciali hanno di norma un pH superiore a 4,2; se, tuttavia, fosse inferiore, occorrerà aggiungere alla soluzione di destrosio 1 o 2 ml di tampone prima di impiegarla per diluire la soluzione concentrata di amfotericina B. Il tampone che si consiglia ha la seguente composizione: sodio fosfato dibasico (anidro) 1,59 g sodio fosfato monobasico (anidro) 0,96 g acqua distillata sterile apirogena q.b. a 100 ml. Prima di aggiungerlo alla soluzione di destrosio, il tampone dovrà essere sterilizzato mediante filtrazione attraverso un materiale filtrante che sia in grado di trattenere i microrganismi oppure mediante passaggio in autoclave alla temperatura di 121°C per 30 minuti. Avvertenza: poiché nessun preservante o agente batteriostatico è presente nell'antibiotico o nei materiali impiegati per prepararlo per la somministrazione, tutte le operazioni per l'allestimento della soluzione per la fleboclisi devono essere effettuate in rigorosa asepsi. Usare un ago sterile per il prelievo e l'introduzione dei diluenti nel flaconcino. Non ricostituire la soluzione con soluzioni saline. L'impiego di diluenti diversi da quelli consigliati e la presenza di un agente batteriostatico (ad es. alcool benzilico) nel diluente possono causare precipitazione dell'antibiotico. Non usare la concentrazione iniziale o la soluzione per la fleboclisi se nell'una o nell'altra vi sia evidenza di precipitazione o materiale estraneo. Per l’infusione endovenosa di amfotericina B può essere usato un filtro a membrana in linea; tuttavia, il diametro medio di ciascun poro non deve essere inferiore a 1,0 micron per assicurare il passaggio della soluzione colloidale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24, 17489 Greifswald Germania

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FUNGIZONE 50 mg polvere per soluzione per infusione A.I.C. N° 015050014.

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Maggio 2010.

10. Data di revisione del testo