AMPICILLINA TILLOMED

1. Denominazione del medicinale

Ampicillina Tillomed 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene ampicillina sodica equivalente a 1 g di ampicillina Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino contiene circa 66 mg di sodio (2,8 mmol). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione Polvere bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ampicillina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e bambini (vedere paragrafo 5.1): - Esacerbazione acuta della bronchite cronica - Pielonefrite - Meningite batterica - Polmonite acquisita in comunità quando la penicillina G non ha dato l’effetto desiderato o è inadatta per altri motivi - Infezioni intraddominali - Batteriemia che si verifica in associazione o si sospetta sia associata a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate Ampicillina è indicata anche per il trattamento e la profilassi dell’endocardite. Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose di ampicillina dipende dall'età, dal peso e dalla funzionalità renale del paziente, dalla gravità e dalla sede dell'infezione, dal presunto o identificato microrganismo patogeno. Adulti e adolescenti (con età superiore a 12 anni): Intramuscolare: 500 mg 4 volte al giorno Iniezione endovenosa: 500 mg-2g 4-6 volte al giorno Infusione endovenosa continua: 6-12 g al giorno Infusione endovenosa intermittente: 2 g per 4-6 volte al giorno Per la profilassi dell'endocardite, possono essere somministrati 2 g per via endovenosa come dose singola da 30 a 60 minuti prima della procedura.

Popolazione pediatrica (fino a 12 anni di età) Iniezione o infusione endovenosa Età Dose# Neonato < 7 giorni 30 mg/kg ogni 12 ore La dose può essere raddoppiata in caso di grave infezione Neonato 7-21 giorni 30 mg/kg ogni 8 ore La dose può essere raddoppiata in caso di grave infezione Neonato 21-28 giorni 30 mg/kg ogni 6 ore La dose può essere raddoppiata in caso di grave infezione Bambini da 1 mese a 12 anni 25 mg/kg (massimo 1 g) ogni 6 ore. La dose può essere raddoppiata a 50 mg/kg (massimo 2 g) in caso di grave infezione ° # Occorre prendere in considerazione le linee guida terapeutiche ufficiali per ciascuna indicazione. Nella meningite batterica la dose endovenosa per i bambini può essere aumentata a 400 mg/kg di peso corporeo al giorno, se necessario. Per le profilassi dell’endocardite nei bambini, possono essere somministrati per via endovenosa 50 mg/kg in dose singola da 30 a 60 minuti prima della procedura. Controllo durante il trattamento Durante il trattamento a lungo termine (>2-3settimane) è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale e la conta ematica. Nella meningite batterica causata da Listeria monocytogenes e nella batteriemia neonatale, l’ampicillina deve essere somministrata in combinazione con altri agenti antibatterici. Nelle infezioni intraddominali, l’ampicillina deve essere usata in combinazione con altri agenti antibatterici appropriati quando è noto o si sospetta che i patogeni anaerobici e/o i patogeni Gramnegativi contribuiscono al processo infettivo. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl)>30mL/min. In caso di grave compromissione renale con velocità di filtrazione glomerulare pari o inferiore a 30 mL/min, si raccomanda una riduzione della dose poiché è prevedibile un accumulo di ampicillina: - con una clearance della creatinina compresa tra 20 e 30 mL/min, la dose normale deve essere ridotta a ⅔, - con una clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min, la dose normale deve essere ridotta a ⅓. Come regola generale, nei pazienti con grave compromissione renale, la dose di 1 g di ampicillina ogni 8 ore non deve essere superata. Modo di somministrazione Per somministrazione intramuscolare ed endovenosa. Iniezione intramuscolare o endovenosa, o come infusione intermittente o continua. Per la somministrazione intramuscolare, deve essere rispettato il limite abituale del volume di iniezione. Ampicillina Tillomed può essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta nell'arco di 5-10 minuti. Una somministrazione rapida può causare convulsioni.

Ampicillina Tillomed può essere somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 20-30 minuti. Per l'infusione continua, se possibile, deve essere utilizzata una pompa per infusione. Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad altre penicilline.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni di ipersensibilità Prima di iniziare la terapia con ampicillina, è necessario indagare attentamente sulle precedenti reazioni di ipersensibilità agli agenti beta-lattamici. Se si verificano reazioni allergiche, è necessario interrompere il trattamento e istituire misure di supporto. Si raccomanda cautela nei soggetti atopici. I pazienti con ipersensibilità alla penicillina possono manifestare sensibilità crociata alle cefalosporine. Se si verifica una reazione allergica (ad esempio orticaria, anafilassi, asma, febbre da fieno), la terapia con ampicillina deve essere interrotta e deve essere istituita una appropriata terapia alternativa (adrenalina, antistaminici e corticoterapia). Colite pseudomembranosa La colite associata agli antibiotici e la colite pseudomembranosa sono state segnalate con quasi tutti gli agenti antibatterici, compresa l'ampicillina, e possono avere una gravità variabile da lieve a pericolosa per la vita. Pertanto, è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ampicillina (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento specifico per il Clostridium difficile. I farmaci antiperistaltici sono controindicati in questa situazione. Mononucleosi infettiva, leucemia linfatica cronica Una percentuale significativa (fino al 90%) di pazienti affetti da mononucleosi infettiva o leucemia linfatica che ricevono ampicillina presenta eruzioni cutanee. Normalmente, l'eruzione cutanea inizia da 7 a 10 giorni dopo l'inizio del trattamento con ampicillina e continua per diversi giorni o una settimana dopo la sua interruzione. Nella maggior parte dei pazienti si tratta di un'eruzione maculopapulare, pruriginosa e generalizzata. L'uso dell'ampicillina nei pazienti con mononucleosi non è pertanto raccomandato. Non è noto se questi pazienti siano effettivamente allergici all'ampicillina. Compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere aggiustata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2); è consigliabile il monitoraggio della funzionalità renale durante la terapia. Valutazione delle funzioni dei sistemi d'organo In caso di uso prolungato ad alte dosi, si raccomanda di valutare la funzionalità epatica, renale ed ematopoietica. Disturbi ematologici indotti dal farmaco Si raccomanda di eseguire test anticorpali, soprattutto nell'anemia emolitica, per identificare le reazioni immediate (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento del tempo di protrombina È stato riportato prolungamento del tempo di protrombina in pazienti trattati con ampicillina. Quando vengono prescritti in concomitanza anticoagulanti, deve essere effettuato un monitoraggio appropriato. Possono essere necessari aggiustamenti della dose degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Interferenze con i test per la presenza di glucosio nelle urine Durante il trattamento con ampicillina, i metodi enzimatici con glucosio ossidasi devono essere utilizzati ogni volta che si esegue il test per la presenza di glucosio nelle urine, poiché possono verificarsi risultati falsi positivi con metodi non enzimatici. La somministrazione di soluzioni per via intramuscolare può causare dolore nel sito di iniezione. Questo medicinale contiene sodio Questo medicinale contiene circa 66 mg di sodio per flaconcino, pari al 3,30% della assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto. La dose massima giornaliera di questo medicinale equivale al 39,48% della assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS. Ampicillina Tillomed è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò deve essere tenuto in particolare considerazione per chi segue una dieta a basso contenuto di sale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Allopurinolo L'uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con ampicillina può aumentare il rischio di sviluppare reazioni cutanee allergiche. Probenecid Il probenecid inibisce la secrezione tubulare renale di ampicillina. L'uso concomitante di probenecid può determinare un aumento e un prolungamento delle concentrazioni plasmatiche di ampicillina. Anticoagulanti La co-somministrazione di anticoagulanti di tipo cumarinico può aumentare i livelli del rapporto internazionale normalizzato (INR). Metotrexato L'ampicillina può inibire l'escrezione del metotrexato e quindi incrementarne la concentrazione sierica che può aumentare la tossicità del metotrexato. I livelli di metotrexato nel sangue devono essere monitorati. Vaccino vivo orale contro il tifo Devono trascorrere 3 giorni tra l'assunzione di un vaccino vivo orale contro il tifo e la somministrazione di antibiotici come l'ampicillina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La lunga esperienza clinica indica un basso rischio di reazioni avverse sulla gravidanza, sul feto o sui neonati. Tuttavia, non esistono studi ampiamente controllati su donne in gravidanza. Questo medicinale può essere usato in gravidanza se il medico curante ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi sia per la madre che per il bambino. Allattamento A dosi terapeutiche, l'ampicillina viene escreta nel latte umano in piccole quantità (1µg/mL dopo l'iniezione di 2-4 g di ampicillina). I neonati allattati al seno possono pertanto presentare reazioni di ipersensibilità, diarrea o colonizzazione da lieviti della mucosa, che in alcuni casi possono richiedere l'interruzione dell'allattamento al seno.

Fertilità Negli studi sugli animali, l'ampicillina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ampicillina Tillomed non ha o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

All’interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati sono classificati come segue: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Sistema Organo Classe Frequenza Effetti indesiderati Infezioni e infestazioni Non comune Colite pseudomembranosa Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Comune Prurito, eruzione cutanea Non comune Malattia da siero, edema angioneurotico, edema laringeo, febbre da farmaci, anemia emolitica, vasculite allergica o nefrite, reazioni cutanee vescicolanti Raro Reazione anafilattica, dermatite esfoliativa, sindrome di Lyell, eritema multiforme essudativo, sindrome di StevenJohnson Patologie gastrointestinali Comune Feci molli Non comune Glossite, stomatite, nausea, vomito, enterocolite, diarrea Patologie del sistema nervoso Raro Capogiri, cefalea, mioclono e convulsioni (in caso di insufficienza renale o dosi molto elevate) Patologie epatobiliari Raro Epatite e ittero colestatico aumento moderato e transitorio delle transaminasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Esantema Non comune Orticaria Raro Dermatite esfoliativa ed eritema multiforme Non nota Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Patologie renali e urinarie Non comune Cristalluria Raro Nefrite interstiziale acuta (in caso di somministrazione endovenosa ad alte dosi) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Dolore e gonfiore nel sito di somministrazione Può verificarsi infezione fungina nella bocca e nell'area genitale. Durante l’iniezione intramuscolare può verificarsi dolore locale. Nell'infezione da mononucleosi, la frequenza dell'esantema è elevata. Un esantema ad alta frequenza è stato osservato anche nella leucemia. È stato dimostrato che i valori elevati di ASAT si verificano a causa del rilascio locale nel sito di iniezione e non indicano necessariamente un coinvolgimento epatico. Per il trattamento della reazione anafilattica vedere paragrafo 4.9.

Segnalazione degli effetti indesiderati La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Essa consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Tossicità: Dosi elevate sono generalmente ben tollerate. Tuttavia, la somministrazione parenterale ad alte dosi ha provocato sintomi tossici. Sintomi: Reazioni tossiche, nausea, vomito, diarrea, disturbi elettrolitici, perdita di coscienza, fascicolazioni muscolari, mioclono, convulsioni, coma. Reazioni emolitiche, insufficienza renale, acidosi. Trattamento: Trattamento sintomatico. Nei casi gravi, emoperfusione o emodialisi. Correzione elettrolitica e somministrazione di liquidi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Penicilline a spettro esteso, codice ATC: J01CA01 Meccanismo d'azione L'ampicillina è una penicillina semisintetica con un ampio spettro battericida. Il meccanismo d'azione coinvolge le proteine leganti la penicillina (PBP), l'inibizione della sintesi della parete cellulare batterica e l'attivazione di alcuni enzimi (autolisine e mureina idrolasi). Relazione PK/PD L'efficacia dipende principalmente dal periodo di tempo in cui il livello di principio attivo dell'ampicillina rimane al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo. Meccanismi di resistenza La resistenza può verificarsi a causa della sintesi batterica di un gran numero di beta-lattamasi che idrolizzano la penicillina. Molti di questi possono essere inibiti dall'acido clavulanico. Inoltre, può verificarsi resistenza a causa della produzione di PBP alterato. La resistenza è spesso mediata da plasmidi. La resistenza crociata si verifica all'interno del gruppo dei beta-lattamici (penicilline e cefalosporine). La situazione della resistenza varia geograficamente e le informazioni sulle condizioni locali di resistenza devono essere ottenute da un laboratorio microbiologico locale. Breakpoint dei test di suscettibilità I breakpoint della MIC per l'ampicillina sono quelli dell'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) versione 12.0, validi dal 2022-01-01. Microorganismo MIC breakpoint (mg/L) Suscettibile Resistente Enterobacterales ≤ 8 > 8 Enterococcus spp. ≤ 4 > 8 Haemophilus influenzae 1,4 ≤ 1 > 1 Staphylococcus spp.2 - - Streptococcus A, B, C, G 3 Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pneumoniae 5 - ≤ 0,5 ≤ 0,5 - > 1 > 0,5 Viridans group streptococci ≤ 0,5 > 2

Neisseria meningitidis 1 ≤ 0,125 > 1 Listeria monocytogenes ≤ 1 > 1 Aerococcus sanguinicola and urinae ≤ 0,25 > 0,25 Breakpoints non correlati alla specie 6 ≤ 2 > 8 1 Per indicazioni diverse dalla meningite. 2 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Entrambi i meccanismi rendono gli stafilococchi resistenti all'ampicillina. I ceppi isolati resistenti alla benzilpenicillina o alla cefoxitina sono resistenti all'ampicillina. Gli Staphylococcus spp. sensibili alla benzilpenicillina sono anche sensibili all'ampicillina. 3 La suscettibilità è dedotta dalla benzilpenicillina. 4 Gli isolati positivi alle beta-lattamasi possono essere segnalati resistenti all'ampicillina senza inibitori. Per rilevare la beta-lattamasi si possono utilizzare test basati su una cefalosporina cromogenica. 5 Solo per l'indicazione meningite. 6 I breakpoint non correlati alla specie si basano su dosi di almeno 2 g x 3 o 4 volte al giorno (da 6 a 8 g/die). La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate e le informazioni locali sulla resistenza sono auspicabili, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, dovrebbe essere richiesto il parere di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l'utilità dell'agente in almeno alcuni tipi di infezione. Suscettibilità in vitro dei microrganismi all'ampicillina Specie comunemente sensibili Pneumococcus spp. Streptococcus spp. Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Meningococcus spp. Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Anaerobic Streptococcus and Peptostreptococcus spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Escherichia coli Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Organismi intrinsecamente resistenti Staphylococcus spp. Moraxella catarrhalis Citrobacter spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Legionella pneumophila Clostridium difficile Bacteroides fragilis Mycoplasma spp. Chlamydia spp. La resistenza è presente (1-10 %) in Pneumococcus spp. ed Enterococcus faecalis. La resistenza è comune in Enterococcus faecium, Haemophilus influenzae ed Enterobacterales.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Quando Ampicillina 2 g viene somministrato come infusione intermittente, si raggiunge una concentrazione sierica massima di circa 100 microgrammi/mL, e dopo 4 ore di circa 4 microgrammi/mL. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 20%. Nella meningite, la penetrazione dell'ampicillina attraverso la barriera ematoencefalica è migliore di quella attraverso una barriera normale e intatta. In media, la concentrazione cerebrospinale è pari al 10-35% della concentrazione nel siero. Nella bile si raggiungono concentrazioni più elevate rispetto al siero. Biotrasformazione L'ampicillina è parzialmente metabolizzata in acidi penicilloici microbiologicamente inattivi. Eliminazione L'ampicillina viene eliminata immodificata principalmente per via renale (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare), ma anche attraverso la bile e le feci. Dopo somministrazione parenterale viene eliminato circa il 73% (+/-10%) della dose somministrata come sostanza immodificata nelle urine dopo 0-12 ore. Fino al 10% della dose viene eliminato come metaboliti. L'emivita di eliminazione è di circa 50-60 minuti. In caso di oliguria, l'emivita può essere prolungata fino a 8-20 ore. L'emivita è prolungata anche nei neonati (da 2 a 4 ore). La clearance renale dell'ampicillina è di circa 194 mL/min dopo somministrazione endovenosa. L'ampicillina viene eliminata dall'organismo mediante emodialisi, ma non mediante dialisi peritoneale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati preclinici rilevanti per la valutazione della sicurezza oltre a quelli già disponibili considerati nell'RCP.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Se l'ampicillina viene prescritta in concomitanza con un aminoglicoside, gli antibiotici non devono essere mescolati nella siringa o nel contenitore del liquido endovenoso, perché in queste condizioni può verificarsi una perdita di attività degli aminoglicosidi.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la ricostituzione: Somministrazione per iniezione intramuscolare / endovenos

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente Dopo la diluizione: Somministrazione per infusione endovenosa La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

1 g di polvere per soluzione iniettabile/infusione in flaconcini di vetro incolore di tipo III, chiusi con tappo in gomma bromobutilica e sigillati con capsule flip-off in alluminio, in confezioni da 1, 5, 10, 50 flaconcini. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Iniezione intramuscolare Per ricostituire la soluzione iniettabile, sciogliere il contenuto di un flaconcino con 4 mL di acqua per preparazioni iniettabili con una concentrazione di 250 mg/mL di soluzione iniettabile. Agitare bene fino a quando la soluzione non diventa limpida. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente e qualsiasi residuo deve essere eliminato. La soluzione deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. Iniezione endovenosa Per ricostituire la soluzione iniettabile, sciogliere il contenuto di un flaconcino con 7,4 mL di acqua per preparazioni iniettabili con una concentrazione di 125 mg/mL. Infusione endovenosa Ricostituire prima come specificato nel paragrafo "iniezione endovenosa" prima di diluire con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). La concentrazione della soluzione diluita non deve superare i 30 mg/mL. La velocità e il volume dell'infusione devono essere stabiliti in modo che il medicinale non perda la sua stabilità nella soluzione utilizzata. Solo le soluzioni sopra elencate possono essere utilizzate per l'infusione endovenosa di Ampicillina Tillomed. Le soluzioni devono essere sempre preparate al momento dell'uso e controllate per verificarne la limpidezza. Utilizzare solo soluzioni limpide e praticamente prive di particelle. Non utilizzare soluzioni torbide o con precipitati.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle disposizioni locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. Viale Giulio Richard, 1 Torre A 20143 Milano (MI), Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050511017 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 050511029 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 5 Flaconcini In Vetro 050511031 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 050511043 - "1 G Polvere Per Soluzione Iniettabile/Per Infusione" 50 Flaconcini In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 giugno 2023

10. Data di revisione del testo