ANNEXXO

1. Denominazione del medicinale

ANNEXXO 1 000 UI compresse rivestite con film ANNEXXO 7 000 UI compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ANNEXXO 1000 UI compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di colecalciferolo concentrato (in forma di polvere) (equivalenti a 25 µg di colecalciferolo = 1000 UI di vitamina D3). Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 74,4 mg di lattosio monoidrato e 1,75 mg di saccarosio. ANNEXXO 7000 UI compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 70 mg di colecalciferolo concentrato (in forma di polvere) (equivalenti a 175 µg di colecalciferolo = 7000 UI di vitamina D3). Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 39,9 mg di lattosio monoidrato e 12,25 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. ANNEXXO 1000 UI: compressa gialla ovale di dimensioni approssimativamente pari a 3,7 x 8,5 x 5,0 mm con una sovrimpressione a forma di linea su un lato. ANNEXXO 7000 UI: compressa gialla rotonda di dimensioni approssimativamente pari a 4,2 x 7,3 mm con una sovrimpressione a forma di linea su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

 Trattamento della carenza di vitamina D (valori sierici < 10 ng/mL) negli adulti  Prevenzione della carenza di vitamina D (valori sierici < 10 ng/mL) in adulti con un rischio identificato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose deve essere stabilita dal medico su base individuale a seconda dell’entità di supplementazione necessaria di vitamina D.

 Prevenzione della carenza di vitamina D: o ANNEXXO 1000 UI: 1 compressa al giorno. In caso di fattori di rischio multipli, secondo il parere del medico, il dosaggio può essere incrementato fino a 2 compresse al giorno. o ANNEXXO 7000 UI: 1 compressa a settimana. In caso di fattori di rischio multipli, secondo il parere del medico, il dosaggio può essere incrementato fino a 2 compresse a settimana.  Trattamento della carenza di vitamina D: o ANNEXXO 1000 UI: da 1 a 4 compresse al giorno. o ANNEXXO 7000 UI: da 1 a 4 compresse a settimana. Dopo il primo mese, deve essere considerata una dose di mantenimento inferiore, sulla base dei livelli sierici desiderabili di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D), della gravità della patologia e della risposta del paziente al trattamento. La dose deve essere adattata sulla base dei livelli sierici desiderabili di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D), della gravità della patologia e della risposta del paziente al trattamento. Nella maggior parte dei casi è raccomandabile non eccedere la dose cumulativa di 300.000 U.I. durante il trattamento, se non diversamente prescritto dal medico. In alternativa, si possono seguire le linee guida nazionali sulla posologia nel trattamento della carenza di vitamina D. Compromissione renale: la vitamina D può essere somministrata ai pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata con cautela. In questo caso il monitoraggio dei livelli di calcio e fosfato è necessario e il rischio di calcificazione dei tessuti molli deve essere tenuto in considerazione. Nei pazienti con insufficienza renale severa, la vitamina D in forma di colecalciferolo non viene metabolizzata normalmente e devono essere utilizzate altre forme di vitamina D. ANNEXXO è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica: non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. Prima di iniziare il trattamento con vitamina D, le abitudini alimentari del paziente devono essere valutate dal medico curante con riferimento alla quantità di vitamina D presente in alcuni prodotti alimentari fortificati. Popolazione pediatrica ANNEXXO non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni. Modo di somministrazione ANNEXXO può essere assunto indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  Patologie/condizioni che determinano ipercalcemia e/o ipercalciuria  Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi  Compremissione renale severa  Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

In caso di trattamento terapeutico la dose dovrebbe essere stabilita su base individuale tramite controlli regolari dei livelli plasmatici di calcio dei pazienti. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo in caso di trattamento prolungato con alti dosaggi e, negli anziani (>70 anni) in caso di trattamento con dose da carico di vitamina D, è necessario anche il controllo regolare dei livelli sierici di 25(OH). Durante il trattamento a lungo termine con una dose quotidiana corrispondente a più di 1 000 UI di vitamina D, i livelli sierici di calcio, l’escrezione urinaria di calcio e la funzione renale devono essere monitorate tramite misurazione dei livelli sierici di creatinina. Il monitoraggio è soprattutto importante nei pazienti anziani che assumono contemporaneamente glicosidi cardiaci o diuretici (vedere paragrafo 4.5) e in caso di iperfosfatemia, così come nei pazienti con aumentato rischio di litiasi. In caso di ipercalciuria (valori superiori a 300 mg (7,5 mmol)/24 ore) o di segni di funzionalità renale compromessa la dose deve essere ridotta o il trattamento sospeso. La vitamina D può essere somministrata ai pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata con cautela. In questo caso il monitoraggio dei livelli di calcio e fosfato è necessario e il rischio di calcificazione dei tessuti molli deve essere tenuto in considerazione. Nei pazienti con insufficienza renale severa, la vitamina D in forma di colecalciferolo non viene metabolizzata normalmente e devono essere utilizzate altre forme di vitamina D. ANNEXXO è controindicato (vedere paragrafo 4.3). ANNEXXO non deve essere assunto in caso sia presente pseudo-ipoparatiroidismo (il fabbisogno di vitamina D potrebbe essere ridotto dalla sensibilità a volte normale alla vitamina D, con rischio di sovradosaggio a lungo termine). Per questi casi, sono disponibili derivati della vitamina D più maneggevoli. ANNEXXO deve essere somministrato con cautela nei pazienti con sarcoidosi a causa del rischio di aumentata trasformazione della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti i livelli ematici e urinari di calcio devono essere regolarmente monitorati. In caso di utilizzo concomitante di un altro prodotto medicinale contenente vitamina D, è necessario tenere in considerazione il contenuto di vitamina D di quest’ultimo. L’utilizzo concomitante di prodotti multivitaminici e integratori alimentari contenenti vitamina D deve essere evitato. Lo stesso si applica anche ai metaboliti o analoghi della vitamina D. Durante la terapia con vitamina D, i pazienti dovrebbero ricevere una supplementazione di calcio se necessario. Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente "senza sodio". Popolazione pediatric

ANNEXXO non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’utilizzo concomitante di prodotti contenenti calcio assunti in alte dosi può aumentare il rischio di ipercalcemia. I diuretici tiazidici riducono l’escrezione di calcio con le urine. È necessario un monitoraggio regolare dei livelli sierici di calcio in caso di uso concomitante di diuretici tiazidici o prodotti contenenti calcio assunti in alte dosi a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia. Gli effetti della digitale e degli altri glicosidi cardiaci possono essere accentuati dalla somministrazione orale di calcio in combinazione con vitamina D. È necessaria una stretta supervisione medica e, se necessario, il monitoraggio dell’ECG e del calcio. I corticosteroidi sistemici inibiscono l’assorbimento del calcio. L’utilizzo prolungato di corticosteroidi può inficiare l’effetto della vitamina D.  Il ketoconazolo può inibire gli enzimi sia sintetici che catabolici della vitamina D. Sono state osservate riduzioni delle concentrazioni sieriche endogene di vitamina D a seguito di somministrazione a volontari sani di sesso maschile di ketoconazolo a dosi comprese fra 300 mg al giorno e 1200 mg al giorno per una settimana. Tuttavia, non sono stati eseguiti studi di interazione in vivo fra ketoconazolo e vitamina D.  La rifampicina può ridurre l’efficacia del colecalciferolo a causa dell’induzione di enzimi epatici.  L’isoniazide può ridurre l’efficacia del colecalciferolo a causa dell’inibizione dell’attivazione metabolica del colecalciferolo.  L’agente citotossico actinomicina e gli agenti antimicotici imidazolici interferiscono con l’attività della vitamina D inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D in 1,25-diidrossivitamina D da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi.  Prodotti contenenti magnesio (come gli antiacidi) dovrebbero essere evitati durante il trattamento con vitamina D per via del rischio di ipermagnesemia.  Gli anticonvulsanti, l’idantoina, i barbiturici o il primidone possono ridurre l’effetto della vitamina D a causa dell’attivazione del sistema enzimatico microsomiale. Il trattamento simultaneo con resine a scambio ionico (ad esempio colestiramina), o lassativi (come l’olio di vaselina) può ridurre l’assorbimento della vitamina D. Il trattamento con orlistat può ridurre l’assorbimento delle vitamine liposolubili inclusa la vitamina D3. I prodotti contenenti fosforo utilizzati in alte dosi, somministrati in concomitanza, possono aumentare il rischio di iperfosfatemia.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza I dati relativi all’utilizzo del colecalciferolo in donne in gravidanza non sono disponibili o lo sono in numero limitato. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). La carenza di vitamina D è dannosa per la madre ed il bambino. Tuttavia, il sovradosaggio di vitamina D deve essere evitato durante la gravidanza, in quanto una prolungata ipercalcemia può indurre ritardo fisico e mentale, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia nel bambino.

Le singole dosi cumulative settimanali o mensili non sono raccomandate in gravidanza per ragioni di sicurezza: ANNEXXO 7000 UI compresse rivestite con film non deve quindi essere utilizzato in gravidanza. Allattamento al seno La vitamina D e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Questo va tenuto presente quando si somministra una supplementazione di vitamina D al bambino. Non è stato osservato alcun evento avverso nei lattanti. Le singole dosi cumulative settimanali o mensili non sono raccomandate durante l’allattamento per ragioni di sicurezza. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto del colecalciferolo sulla fertilità. Tuttavia, al normale intervallo di valori sierici di 25(OH)D della vitamina D endogena non è stato riportato alcun effetto avverso sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è disponibile alcun dato relativo all’effetto negativo del prodotto sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono ordinate per frequenza e classificate per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Molto raro (da < 1/10.000), Non nota: non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili Reazione avversa Frequenza della reazione avversa Patologie cardiache Aritmia cardiaca Non nota Patologie gastrointestinali Dolore addominale Non nota Costipazione Non nota Nausea Non nota Vomito Non nota Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Spossatezza Non nota Sete Non nota Disturbi del Sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità come angioedema o edema laringeo Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizion

Anoressia Non nota Ipercalcemia Non comune Ipercalciuria Non comune Polidipsia Non nota Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore osseo Non nota Debolezza muscolare Non nota Patologie del sistema nervoso Vertigini Non nota Disturbi psichiatrici Confusione Non nota Patologie renali e urinarie Calcificazioni nei reni Non nota Calcoli renali Non nota Poliuria Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Rara Rash Rara Orticaria Rara Segnalazione di reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio del prodotto può causare ipervitaminosi, ipercalcemia e iperfosfatemia. Sintomi di ipercalcemia: anoressia, sete, nausea, vomito, costipazione, dolore addominale, debolezza muscolare, spossatezza, confusione, polidipsia, poliuria, dolore osseo, calcificazioni nei reni, calcoli renali, vertigini e aritmie cardiache nei casi gravi. Nei casi estremi l’ipercalcemia può portare al coma o addirittura alla morte. Livelli persistentemente alti di calcio possono causare insufficienza renale irreversibile e calcificazione dei tessuti molli. Trattamento dell’ipercalcemia: il trattamento con vitamina D (e calcio) deve essere sospeso. Allo stesso tempo deve essere anche sospeso l’utilizzo di diuretici tiazidici, litio, vitamina D ed A così come di glicosidi cardiaci. In caso di pazienti con compromissione dello stato di coscienza, è anche necessario lo svuotamento gastrico. Possono essere praticati reidratazione e terapia singola o combinata con diuretici dell’ansa, bisfosfonati, calcitonina e corticosteroidi a seconda della gravità del sovradosaggio. Devono essere monitorati i livelli sierici di elettroliti, la funzione renale e la diuresi. In casi gravi potrebbe essere necessario anche il monitoraggio dell’ECG e della pressione venosa centrale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo, codice ATC: A11CC05 Meccanismo di azione La vitamina D aumenta l’assorbimento intestinale di calcio, aumenta il riassorbimento del calcio nei reni e nella formazione dell’osso, e riduce i livelli di ormone paratiroideo (PTH).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina liposolubile D3 è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Successivamente all’assorbimento, la vitamina D3 entra nel sangue incorporata nei chilomicroni. La vitamina D3 si distribuisce rapidamente, per la maggior parte al fegato dove viene metabolizzata a 25idrossivitamina D3, la principale forma di deposito. Quantità inferiori si distribuiscono al tessuto adiposo e a quello muscolare e vengono immagazzinate come vitamina D3 in questi siti per un successivo rilascio in circolo. La vitamina D3 circolante è legata alle proteine leganti la vitamina D. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25-idrossivitamina D3 nel fegato e successivamente metabolizzata nei reni a 1,25-diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi pre-clinici condotti in varie specie animali hanno dimostrato che gli effetti tossici compaiono negli animali a dosi molto superiori a quelle richieste per l’utilizzo terapeutico negli esseri umani. In studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riportati sono stati aumento della calciuria e riduzione di fosfaturia e proteinuria. L’ipercalcemia è stata riportata ad alte dosi. In condizioni di prolungata ipercalcemia, le alterazioni istologiche (calcificazioni) sono state più frequentemente a carico di reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Il colecalciferolo (vitamina D3) ha mostrato di essere teratogeno negli animali ad alte dosi. A dosi equivalenti a quelle usate per scopi terapeutici, il colecalciferolo (vitamina D3) non ha alcuna azione teratogena. Il colecalciferolo (vitamina D3) non ha potenziale attività mutagena o cancerogena. Microcefalia, malformazioni cardiache e anomalie scheletriche sono state osservate nella prole. La prole di coniglie gravide trattate con alte dosi di vitamina D mostrava lesioni anatomicamente simili alla stenosi aortica sopravalvolare e la prole che non mostrava queste alterazioni mostrava vasculotossicità simile a quella riscontrata negli adulti a seguito di tossicità acuta da vitamina D. Il colecalciferolo è anche feto-tossico nei topi, con una prole ridotta per numero e dimensioni in femmine di topo gravide trattate con dosaggi medi ed elevati di vitamina D.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: cellactose 80 (lattosio monoidrato e cellulosa in polvere (E460 (ii)), amido alimentare modificato (mais) (E1450), amido di mais, croscarmellosa sodica (E468), saccarosio, silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E572), sodio ascorbato (E301), trigliceridi a catena media, DL-alfa-tocoferolo (E307). Filmatura: Opadry II Giallo 85F32659, consistente in: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco (E553b), giallo chinolina lacca di alluminio (E104), ossido di ferro giallo (E172).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

18 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare al di sopra di 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ANNEXXO 1 000 UI compresse rivestite con film: 30 o 60 compresse rivestite con film in blister di PVC-Alu bianco opaco e astuccio. ANNEXXO 7 000 UI compresse rivestite con film: 4, 8 o 12 compresse rivestite con film in blister di PVC-Alu bianco opaco e astuccio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

I.B.N. Savio S.r.l. Via del Mare, 36 Pomezia (RM), Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050788013 - "1000 UI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050788025 - "1000 UI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050788037 - "7000 UI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 4 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050788049 - "7000 UI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 8 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050788052 - "7000 UI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 12 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ANNEXXO 30 000 UI compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ANNEXXO 30 000 UI compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di colecalciferolo concentrato (in forma di polvere) (equivalenti a 750 µg di colecalciferolo = 30 000 UI di vitamina D3). Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 171 mg di lattosio monoidrato e 52,5 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. ANNEXXO 30 000 UI: compressa gialla rotonda di dimensioni approssimativamente pari a 5,5 x 13,4 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

 Trattamento della carenza di vitamina D (valori sierici < 10 ng/mL) negli adulti  Prevenzione della carenza di vitamina D (valori sierici < 10 ng/mL) in adulti con un rischio identificato quando l’aderenza terapeutica (o compliance) non è ottenuta tramite somministrazioni quotidiane di basse dosi di colecalciferolo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose deve essere stabilita dal medico su base individuale a seconda dell’entità di supplementazione necessaria di vitamina D.  Prevenzione della carenza di vitamina D (negli adulti quando l’aderenza terapeutica non è raggiunta con dosi giornaliere di colecalciferolo): 1 compressa al mese.  Trattamento della carenza di vitamina D: 1 compressa a settimana fino a un massimo di 4-10 settimane. Dopo il primo mese, deve essere considerata una dose di mantenimento inferiore, sulla base dei livelli sierici desiderabili di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D), della gravità della patologia e della risposta del paziente al trattamento.

La dose deve essere adattata sulla base dei livelli sierici desiderabili di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D), della gravità della patologia e della risposta del paziente al trattamento. Nella maggior parte dei casi è raccomandabile non eccedere la dose cumulativa di 300.000 U.I. durante il trattamento, se non diversamente prescritto dal medico. In alternativa, si possono seguire le linee guida nazionali sulla posologia nel trattamento della carenza di vitamina D. Compromissione renale: la vitamina D può essere somministrata ai pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata con cautela. In questo caso il monitoraggio dei livelli di calcio e fosfato è necessario, e il rischio di calcificazione dei tessuti molli deve essere tenuto in considerazione. Nei pazienti con insufficienza renale severa, la vitamina D in forma di colecalciferolo non viene metabolizzata normalmente e devono essere utilizzate altre forme di vitamina D. ANNEXXO è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica: non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. Prima di iniziare il trattamento con vitamina D, le abitudini alimentari del paziente devono essere valutate dal medico curante con riferimento alla quantità di vitamina D presente in alcuni prodotti alimentari fortificati. Popolazione pediatrica ANNEXXO non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 18 anni. Gravidanza e allattamento ANNEXXO non deve essere utilizzato in corso di gravidanza e allattamento. Modo di somministrazione ANNEXXO compresse rivestite con film può essere assunto indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  Patologie/condizioni risultanti in ipercalcemia e/o ipercalciuria  Nefrolitiasi calcica, nefrocalcinosi  Compremissione renale severa  Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

In caso di trattamento terapeutico la dose dovrebbe essere stabilita su base individuale tramite controlli regolari dei livelli plasmatici di calcio dei pazienti. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo in caso di trattamento prolungato con alti dosaggi e negli anziani (>70 anni) in caso di trattamento con dose da carico di vitamina D è necessario anche il controllo regolare dei livelli sierici di 25(OH). Durante il trattamento a lungo termine con una dose quotidiana corrispondente a più di 1 000 UI di vitamina D, i livelli sierici di calcio, l’escrezione urinaria di calcio e la funzione renale devono essere monitorate tramite misurazione dei livelli sierici di creatinina. Il monitoraggio è soprattutto importante nei pazienti anziani che assumono contemporaneamente glicosidi cardiaci o diuretici (vedere paragrafo 4.5), e in caso di iperfosfatemia, così come nei pazienti con aumentato rischio di litiasi.

In caso di ipercalciuria (valori superiori a 300 mg (7.5 mmol)/24 ore) o di segni di funzionalità renale compromessa la dose deve essere ridotta o il trattamento sospeso. La vitamina D può essere somministrata ai pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata con cautela. In questo caso il monitoraggio dei livelli di calcio e fosfato è necessario, e deve essere tenuto presente il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con grave insufficienza renale, la vitamina D in forma di colecalciferolo non viene metabolizzata normalmente e devono essere utilizzate altre forme di vitamina D. ANNEXXO è controindicato (vedere paragrafo 4.3). ANNEXXO non deve essere assunto in caso sia presente pseudo-ipoparatiroidismo (il fabbisogno di vitamina D potrebbe essere ridotto dalla sensibilità a volte normale alla vitamina D, con rischio di sovradosaggio a lungo termine). Per questi casi, sono disponibili derivati della vitamina D più maneggevoli. ANNEXXO deve essere somministrato con cautela nei pazienti con sarcoidosi a causa del rischio di aumentata trasformazione della vitamina D nella sua forma attiva. In questi pazienti i livelli ematici e urinari di calcio devono essere regolarmente monitorati. In caso di utilizzo concomitante di un altro prodotto medicinale contenente vitamina D, è necessario tenere in considerazione il contenuto di vitamina D di quest’ultimo. L’utilizzo concomitante di prodotti multivitaminici e integratori alimentari contenenti vitamina D deve essere evitato. Lo stesso si applica anche ai metaboliti o analoghi della vitamina D. Durante la terapia con vitamina D, i pazienti dovrebbero ricevere una supplementazione di calcio se necessario. Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente "senza sodio". Popolazione pediatrica ANNEXXO non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’utilizzo concomitante di prodotti contenenti calcio assunti in alte dosi può aumentare il rischio di ipercalcemia. I diuretici tiazidici riducono l’escrezione di calcio con le urine. È necessario un monitoraggio regolare dei livelli sierici di calcio in caso di uso concomitante di diuretici tiazidici o prodotti contenenti calcio assunti in alte dosi a causa dell’aumentato rischio di ipercalcemia. Gli effetti della digitale e degli altri glicosidi cardiaci possono essere accentuati dalla somministrazione orale di calcio in combinazione con vitamina D. È necessaria una stretta supervisione medica e, se necessario, il monitoraggio dell’ECG e del calcio. I corticosteroidi sistemici inibiscono l’assorbimento del calcio. L’utilizzo prolungato di corticosteroidi può inficiare l’effetto della vitamina D.

 Il ketoconazolo può inibire gli enzimi sia sintetici che catabolici della vitamina D. Sono state osservate riduzioni delle concentrazioni sieriche endogene di vitamina D a seguito di somministrazione a volontari sani di sesso maschile di ketoconazolo a dosi comprese fra 300 mg al giorno e 1200 mg al giorno per una settimana. Tuttavia, non sono stati eseguiti studi di interazione in vivo fra ketoconazolo e vitamina D.  La rifampicina può ridurre l’efficacia del colecalciferolo a causa dell’induzione di enzimi epatici  L’isoniazide può ridurre l’efficacia del colecalciferolo a causa dell’inibizione dell’attivazione metabolica del colecalciferolo.  L’agente citotossico actinomicina e gli agenti antimicotici imidazolici interferiscono con l’attività della vitamina D inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D in 1,25-diidrossivitamina D da parte dell’enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi.  Prodotti contenenti magnesio (come gli antiacidi) dovrebbero essere evitati durante il trattamento con vitamina D per via del rischio di ipermagnesemia.  Gli anticonvulsanti, l’idantoina, i barbiturici o il primidone possono ridurre l’effetto della vitamina D a causa dell’attivazione del sistema enzimatico microsomiale. Il trattamento simultaneo con resine a scambio ionico (ad esempio colestiramina), o lassativi (come l’olio di vaselina) può ridurre l’assorbimento della vitamina D. Il trattamento con orlistat può ridurre l’assorbimento delle vitamine liposolubili inclusa la vitamina D3. I prodotti contenenti fosforo utilizzati in alte dosi, somministrati in concomitanza, possono aumentare il rischio di iperfosfatemia.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

ANNEXXO non deve essere utilizzato in corso di gravidanza e allattamento al seno a causa della mancanza di dati clinici. Qualora necessario, la vitamina D può essere utilizzata durante la gravidanza a dosaggi inferiori. Gravidanza I dati relativi all’utilizzo del colecalciferolo in donne in gravidanza non sono disponibili o lo sono in numero limitato. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). La carenza di vitamina D è dannosa per la madre ed il bambino. Tuttavia, il sovradosaggio di vitamina D deve essere evitato durante la gravidanza, in quanto una prolungata ipercalcemia può indurre ritardo fisico e mentale, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia nel bambino. Le singole dosi cumulative settimanali o mensili non sono raccomandate in gravidanza per ragioni di sicurezza: ANNEXXO 30000 UI compresse rivestite con film non deve quindi essere utilizzato in gravidanza. Allattamento al seno La vitamina D e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Questo va tenuto presente quando si somministra una supplementazione di vitamina D al bambino. Non è stato osservato alcun evento avverso nei lattanti. Le singole dosi cumulative settimanali o mensili non sono raccomandate durante l’allattamento per ragioni di sicurezza. Fertilit

Non sono disponibili dati sull’effetto del colecalciferolo sulla fertilità. Tuttavia, al normale intervallo di valori sierici di 25(OH)D della vitamina D endogena non è stato riportato alcun effetto avverso sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è disponibile alcun dato relativo all’effetto negativo del prodotto sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono ordinate per frequenza e classificate per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Molto raro (da < 1/10.000), Non nota: non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili Reazione avversa Frequenza della reazione avversa Patologie cardiache Aritmia cardiaca Non nota Patologie gastrointestinali Dolore addominale Non nota Costipazione Non nota Nausea Non nota Vomito Non nota Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Spossatezza Non nota Sete Non nota Disturbi del Sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità come angioedema o edema laringeo Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Non nota Ipercalcemia Non comune Ipercalciuria Non comune Polidipsia Non nota Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore osseo Non nota Debolezza muscolare Non nota Patologie del sistema nervoso Vertigini Non not

Disturbi psichiatrici Confusione Non nota Patologie renali e urinarie Calcificazioni nei reni Non nota Calcoli renali Non nota Poliuria Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Rara Rash Rara Orticaria Rara Segnalazione di reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio del prodotto può causare ipervitaminosi, ipercalcemia e iperfosfatemia. Sintomi di ipercalcemia: anoressia, sete, nausea, vomito, costipazione, dolore addominale, debolezza muscolare, spossatezza, confusione, polidipsia, poliuria, dolore osseo, calcificazioni nei reni, calcoli renali, vertigini e aritmie cardiache nei casi gravi. Nei casi estremi l’ipercalcemia può portare al coma o addirittura alla morte. Livelli persistentemente alti di calcio possono causare insufficienza renale irreversibile e calcificazione dei tessuti molli. Trattamento dell’ipercalcemia: il trattamento con vitamina D (e calcio) deve essere sospeso. Allo stesso tempo deve essere anche sospeso l’utilizzo di diuretici tiazidici, litio, vitamina D ed A così come di glicosidi cardiaci. In caso di pazienti con compromissione dello stato di coscienza, è anche necessario lo svuotamento gastrico. Possono essere praticati reidratazione e terapia singola o combinata con diuretici dell’ansa, bisfosfonati, calcitonina e corticosteroidi a seconda della gravità del sovradosaggio. Devono essere monitorati i livelli sierici di elettroliti, la funzione renale e la diuresi. In casi gravi potrebbe essere necessario anche il monitoraggio dell’ECG e della pressione venosa centrale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vitamina D e analoghi, colecalciferolo, codice ATC: A11CC05. Meccanismo di azione La vitamina D aumenta l’assorbimento intestinale di calcio, aumenta il riassorbimento del calcio nei reni e nella formazione dell’osso, e riduce i livelli di ormone paratiroideo (PTH).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

La vitamina liposolubile D3 è assorbita attraverso l’intestino tenue in presenza di acidi biliari con l’aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Successivamente all’assorbimento, la vitamina D3 entra nel sangue incorporata nei chilomicroni. La vitamina D3 si distribuisce rapidamente, per la maggior parte al fegato dove viene metabolizzata a 25idrossivitamina D3, la principale forma di deposito. Quantità inferiori si distribuiscono al tessuto adiposo e a quello muscolare e vengono immagazzinate come vitamina D3 in questi siti per un successivo rilascio in circolo. La vitamina D3 circolante è legata alle proteine leganti la vitamina D. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25-idrossivitamina D3 nel fegato, e successivamente metabolizzata nei reni a 1,25-diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell’eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell’eliminazione. Eliminazione La vitamina D e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi pre-clinici condotti in varie specie animali hanno dimostrato che gli effetti tossici compaiono negli animali a dosi molto superiori a quelle richieste per l’utilizzo terapeutico negli esseri umani. In studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riportati sono stati aumento della calciuria e riduzione di fosfaturia e proteinuria. L’ipercalcemia è stata riportata ad alte dosi. In condizioni di prolungata ipercalcemia, le alterazioni istologiche (calcificazioni) sono state più frequentemente a carico di reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Il colecalciferolo (vitamina D3) ha mostrato di essere teratogeno negli animali ad alte dosi. A dosi equivalenti a quelle usate per scopi terapeutici, il colecalciferolo (vitamina D3) non ha alcuna azione teratogena. Il colecalciferolo (vitamina D3) non ha potenziale attività mutagena o cancerogena. Microcefalia, malformazioni cardiache e anomalie scheletriche sono state osservate nella prole. La prole di coniglie gravide trattate con alte dosi di vitamina D mostrava lesioni anatomicamente simili alla stenosi aortica sopravalvolare e la prole che non mostrava queste alterazioni mostrava vasculotossicità simile a quella riscontrata negli adulti a seguito di tossicità acuta da vitamina D. Il colecalciferolo è anche feto-tossico nei topi, con una prole ridotta per numero e dimensioni in femmine di topo gravide trattate con dosaggi medi ed elevati di vitamina D.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: cellactose 80 (lattosio monoidrato e cellulosa in polvere (E460 (ii)), modified food starch (maize) (E1450), amido di mais, croscarmellosa sodica (E468), saccarosio, silice colloidale anidra (E551),

magnesio stearato (E572), sodio ascorbato (E301), trigliceridi a catena media, DL-alfa-tocoferolo (E307). Filmatura: Opadry II Giallo 85F32659, consistente in: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco (E553b), giallo chinolina lacca di alluminio (E104), ossido di ferro giallo (E172).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

18 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare al di sopra di 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ANNEXXO 30 000 UI compresse rivestite con film: 2, 3, 4, 5 o 10 compresse rivestite con film in blister di PVC-Alu bianco opaco e astuccio. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

I.B.N. Savio S.r.l. Via del Mare, 36 Pomezia (RM), Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo