BETACLAR

1. Denominazione del medicinale

Betaclar 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 22,3 mg di dorzolamide cloridrato (pari a 20 mg di dorzolamide) e 6,84 di timololo maleato (pari a 5 mg di timololo). Eccipienti con effetti noti: benzalconio cloruro 0,075 mg/ml (0,003 mg/goccia). Per un elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione limpida, da incolore a quasi incolore, leggermente viscosa con pH compreso tra 5.3 -5.7 ed osmolalità compresa tra 260-330 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Indicato per il trattamento della pressione endoculare (PIO) elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o glaucoma pseudoesfoliativo, quando la monoterapia con beta-bloccanti per uso topico non è sufficiente.

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

La dose è una goccia nel sacco congiuntivale dell'occhio o degli occhi affetti due volte al giorno. Se si usa un altro agente oftalmico topico, Betaclar e l'altro agente devono essere somministrati ad almeno 10 minuti di distanza. Comunicare al paziente di lavare le mani prima dell'uso ed evitare che la punta del contagocce venga a contatto con l'occhio o con le zone circostanti. Bisogna inoltre informare il paziente del fatto che le soluzioni oftalmiche, se manipolate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezioni oculari. L'uso di soluzioni infette può causare gravi danni all'occhio e conseguente perdita della vista. Utilizzando l’occlusione nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico viene ridotto. Ciò può comportare una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell’attività a livello locale. Popolazione pediatrica L'efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. La sicurezza nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età non è stata dimostrata (per informazioni riguardo il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e a 6 anni, vedere paragrafo 5.1).

4.3 CONTROINDICAZIONI

Betaclar è controindicato in pazienti con: • malattia reattiva delle vie aeree, inclusa l'asma bronchiale, o anamnesi positiva per asma bronchiale, o malattia polmonare cronica ostruttiva di grado sever

• bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pacemaker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno • compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o acidosi ipercloremica • ipersensibilità verso uno o entrambi i principi attivi o uno qualsiasi degli eccipienti. Le suddette controindicazioni sono quelle dei componenti e non sono specifiche dell'associazione.

4.4 AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’IMPIEGO

Reazioni cardiovascolari/respiratorie Come altri agenti oftalmici per uso topico il timololo maleato è assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico, timololo maleato, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari ed altre osservate con agenti bloccanti beta-adrenergici sistemici. L'incidenza di reazioni avverse al farmaco sistemiche dopo somministrazione oftalmica per uso topico è più bassa rispetto alla somministrazione per via sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad es., cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata in modo critico e deve essere presa in considerazione la terapia con altre sostanze attive. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere tenuti sotto controllo per l'insorgenza di segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono sempre essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari Pazienti con gravi disturbi/patologie della circolazione periferica (cioè gravi forme di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie Sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici, a seguito della somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici. Betaclar deve essere usato con cautela in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) lieve/moderata e soltanto se il beneficio potenziale è superiore al rischio potenziale. Compromissione epatica Betaclar non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica; in tali pazienti, quindi, deve essere usato con cautela. Immunologia e Ipersensibilità Come altri agenti oftalmici per uso topico, questo medicinale può essere assorbito per via sistemica. La dorzolamide contiene un gruppo sulfonamidico, che si trova anche nelle sulfonamidi. Quindi, gli stessi tipi di reazioni avverse riscontrate con la somministrazione sistemica delle sulfonamidi possono verificarsi con la somministrazione topica, incluse reazioni gravi quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sospendere l'uso di questa preparazione qualora si manifestino segni di reazioni gravi o di ipersensibilità. Con l'uso di colliri a base di dorzolamide e timololo sono state osservate reazioni avverse oculari simili a quelle osservate con il collirio a base di dorzolamide cloridrato. Se si verificano queste reazioni, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con questo medicinale.

Pazienti con una storia di atopia o reazione anafilattica grave verso una varietà di allergeni, mentre assumono beta-bloccanti, possono essere più reattivi nei confronti di una accidentale, diagnostica o terapeutica ripetuta esposizione a tali allergeni e possono non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usata per trattare reazioni anafilattiche. Terapia concomitante L'effetto sulla pressione endoculare o gli effetti noti di un beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo maleato è somministrato a pazienti che già assumono un agente betabloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere monitorata attentamente. L'uso di due agenti di blocco beta-adrenergico per uso topico non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L'uso di dorzolamide e di inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale non è raccomandato. Sospensione della terapia Come per i beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione del timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa gradualmente. Effetti additivi del beta-blocco Ipoglicemia/diabete I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti con diabete instabile poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono mascherare anche i segni dell'ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può accelerare un peggioramento dei sintomi. Malattie della cornea I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela. Anestesia chirurgica Preparazioni oftalmologiche contenenti beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei beta-agonisti ad es. dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente sta ricevendo timololo maleato. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia gravis. Ulteriori effetti dell'inibizione dell'anidrasi carbonica Specialmente nei pazienti con una anamnesi di calcoli renali, la terapia con inibitori orali dell'anidrasi carbonica è stata associata con urolitiasi quale risultato dell'alterazione dell'equilibrio acido-base. Sebbene con Betaclar non siano state osservate alterazioni dell'equilibrio acido-base, infrequentemente è stata riferita urolitiasi. Poiché Betaclar contiene un inibitore topico dell'anidrasi carbonica che viene assorbito per via sistemica, i pazienti con anamnesi di calcoli renali possono essere maggiormente a rischio per urolitiasi mentre usano Betaclar. Altro La gestione dei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta richiede interventi terapeutici in aggiunta agli agenti ipotensivi oculari. Betaclar non è stato studiato in pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Nei pazienti con alterazioni corneali croniche preesistenti e/o storia di chirurgia intraoculare, è stato riportato edema corneale e scompenso corneale irreversibile con l'uso di dorzolamide. Vi è un aumento della possibilità di sviluppo di edema corneale in pazienti con un basso conteggio delle cellule endoteliali. Si deve usare cautela quando si prescrive Betaclar in questi gruppi di pazienti. Dopo procedure filtranti è stato riportato distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono l'umore acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide). Così come con l'uso di altri medicinali antiglaucoma, è stata riportata in alcuni pazienti una ridotta responsività al timololo maleato oftalmico dopo terapia prolungata. Comunque, in studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, dopo l'iniziale stabilizzazione non sono state osservate differenze significative nella pressione intraoculare media. Betaclar contiene il conservante benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare. Dai limitati dati disponibili non ci sono differenze nel profilo di eventi avversi nei bambini rispetto agli adulti. Ad ogni modo generalmente gli occhi dei bambini reagiscono in maniera più marcata rispetto agli occhi degli adulti. L'irritazione nei bambini può quindi interferire con l'aderenza alla terapia. Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Uso di lenti a contatto Rimuovere le lenti a contatto prima dell'applicazione delle gocce oculari ed attendere almeno 15 minuti prima di reinserirle. È noto che il cloruro di benzalconio causa una alterazione del colore delle lenti a contatto morbide. Popolazione pediatrica Vedere paragrafo 5.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione di medicinali con Betaclar. In studi clinici, un collirio a base di dorzolamide e timololo è stato usato contemporaneamente alle seguenti terapie sistemiche senza evidenza di interazioni indesiderate: ACE-inibitori, calcioantagonisti, diuretici, medicinali antiinfiammatori non steroidei inclusa l'aspirina, e ormoni (come estrogeni, insulina, tiroxina). C'è un potenziale di effetti additivi che può dar luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti è somministrata in concomitanza con calcio-antagonisti per os, medicinali che causano deplezione delle catecolamine o agenti bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso l'amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina, narcotici e inibitori delle monoaminossidasi (MAO). Durante il trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6 (per esempio, chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione). Sebbene il collirio soluzione a base di dorzolamide e timololo da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina). I beta-bloccanti possono incrementare l'effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici.

I beta-bloccanti per via orale possono esacerbare l'ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Uso in gravidanza Betaclar non deve essere usato durante la gravidanza. Dorzolamide Non sono disponibili dati clinici adeguati sull'esposizione al trattamento durante la gravidanza. Nei conigli, la dorzolamide ha prodotto effetti teratogenici a dosi materno tossiche (vedere paragrafo 5.3). Timololo Non ci sono dati adeguati per l'uso di timololo maleato in donne in gravidanza. Il timololo maleato non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti malformativi ma mostrano un rischio di ritardo della crescita intra uterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. In aggiunta, segni e sintomi di beta-blocco (ad esempio bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nei neonati quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se Betaclar viene somministrato fino al parto, si deve monitorare attentamente il neonato durante i primi giorni di vita. Uso durante l'allattamento Dorzolamide Non è noto se la dorzolamide sia escreta nel latte materno. In ratti che allattano a cui era stata somministrata dorzolamide, è stata osservata una riduzione dell'accrescimento del peso corporeo dei neonati. Timololo I beta-bloccanti sono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo maleato in collirio non è probabile che nel latte materno siano presenti quantitativi sufficienti per produrre sintomi di beta-blocco nel lattante. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Non è raccomandato l'allattamento al seno qualora si renda necessario un trattamento con Betaclar.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Possibili effetti collaterali, come la visione offuscata, possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In studi clinici per dorzolamide timololo collirio le reazioni avverse osservate sono state consistenti con quelle riportate precedentemente con dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato. Durante gli studi clinici, 1.035 pazienti sono stati trattati con collirio a base di dorzolamide e timololo. Circa il 2,4% di tutti i pazienti ha interrotto la terapia con questo medicinale a causa di reazioni indesiderate oculari locali, circa l'1,2% di tutti i pazienti l'ha interrotta a causa di reazioni locali indesiderate indicative di allergia o ipersensibilità (come infiammazione della palpebra e congiuntivite). Come altri medicinali oftalmici per uso topico, il timololo maleato è assorbito nel circolo sistemico. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli agenti beta-bloccant

sistemici. L'incidenza di reazioni avverse al farmaco sistemiche dopo somministrazione oftalmica per uso topico è più bassa rispetto alla somministrazione per via sistemica Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con dorzolamide timololo collirio o con uno dei suoi componenti durante gli studi clinici o durante l'esperienza post-marketing. [Molto comune: (1/10), Comune: (da 1/100 a <1/10), Non comune: (da1/1000 a <1/100), Raro: (da Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Formulazion e Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota** Disturbi del sistema immunitario dorzolamide timololo collirio, soluzione segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilassi timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di reazioni allergiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, anafilassi prurito Disturbi del metabolismo e della nutrizione timololo maleato collirio, soluzione ipoglicemia Disturbi psichiatrici timololo maleato collirio, soluzione depressione* insonnia*, incubi*, perdita di memoria* allucinazione Patologie del sistema nervos

dorzolamide cloridrato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, parestesia* timololo maleato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, sincope* parestesia*, aumento dei segni e sintomi di miastenia gravis, diminuzione della libido*, accidente cerebrovascolare* ischemia cerebrale Patologie dell'occhio dorzolamide timololo collirio, soluzione bruciore e dolore puntorio iniezione congiuntival e, visione offuscata, erosione della cornea, prurito oculare, lacrimazion e dorzolamide cloridrato collirio, soluzione infiammazi one della palpebra*, irritazione della palpebra* iridociclite* irritazione inclusi arrossamento*, dolore*, incrostazione della palpebra*, miopia transitoria (che si è risolta con l'interruzione della terapia), edema corneale*, ipotonia oculare*, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante)* Sensazione di corpo estraneo nell’occhio, fotofobi

timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di irritazione oculare incluse blefarite*, cheratite*, diminuita sensibilità corneale, e secchezza oculare* disturbi visivi incluse alterazioni della rifrazione (dovuti in alcuni casi all'interruzion e della terapia miotica)* ptosi, diplopia, distacco della coroide dopo chirurgia filtrante* (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego 4.4) prurito, lacrimazione, arrossamento, visione offuscata, erosione della cornea Patologie dell'orecchio e del labirinto timololo maleato collirio, soluzione tinnito* Patologie cardiache timololo maleato collirio, soluzione bradicardia* dolore toracico*, palpitazione*, edema*, aritmia*, insufficienza cardiaca congestizia*, arresto cardiaco*, blocco cardiaco blocco atrioventricol are, insufficienza cardiaca dorzolamide cloridrato collirio, soluzione palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari timololo maleato collirio, soluzione ipotensione*, claudicatio, fenomeno di Raynaud*, mani e piedi freddi* dorzolamide cloridrato collirio, soluzione ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich

dorzolamide timololo collirio, soluzione sinusite respiro corto, insufficienza respiratoria, rinite, raramente broncospasmo dorzolamide cloridrato collirio, soluzione epistassi* dispnea timololo maleato collirio, soluzione dispnea* broncospasmo (principalmente in pazienti con storia di patologia broncospastica preesistente)*, insufficienza respiratoria, tosse* Patologie gastrointestinali dorzolamide timololo collirio, soluzione disgeusi a dorzolamide cloridrato collirio, soluzione nausea* irritazione della gola, bocca secca* timololo maleato collirio, soluzione nausea*, dispepsia* diarrea, bocca secca* disgeusia, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo dorzolamide timololo collirio, soluzione dermatite da contatto, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica dorzolamide cloridrato collirio, soluzione eruzione cutanea* timololo maleato collirio, soluzione alopecia*, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi* eruzione cutane

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo timololo maleato collirio, soluzione lupus eritematoso sistemico mialgia Patologie renali e urinarie dorzolamide timololo collirio, soluzione urolitiasi Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella timololo maleato collirio, soluzione malattia di Peyronie*, diminuzione della libido disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione dorzolamide cloridrato collirio, soluzione astenia/stan chezza* timololo maleato collirio, soluzione astenia/stanch ezza* * Queste reazioni avverse sono state anche osservate con dorzolamide timololo collirio durante l'esperienza post-marketing. ** Ulteriori reazioni avverse sono state viste con i beta-bloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi con Betaclar. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell'uomo non sono disponibili dati sul sovradosaggio per l'ingestione accidentale o intenzionale di Betaclar. Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con la soluzione oftalmica di timololo maleato, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco betaadrenergico somministrati per via sistemica quali capogiro, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco. I segni e sintomi più comuni che devono essere attesi con il sovradosaggio di dorzolamide sono alterazione del bilancio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi, e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Sono disponibili solo informazioni limitate sul sovradosaggio da ingestione accidentale o volontaria di dorzolamide cloridrato nell'uomo. È stata riportata sonnolenza con l'ingestione orale. Con l'applicazione topica sono stati riportati: nausea, capogiro, cefalea, affaticabilità, anormalità dell'attività onirica e disfagia. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I livelli degli elettroliti sierici (in particolare del potassio) e i livelli di pH ematico devono essere monitorizzati. Gli studi hanno dimostrato che il timololo non viene dializzato prontamente. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni antiglaucoma e miotici, Sostanze beta-bloccanti, Timololo, Associazioni, codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Betaclar è composto da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti riduce la pressione intraoculare elevata diminuendo la secrezione di umor acqueo, ma mediante un differente meccanismo di azione. La dorzolamide cloridrato è un potente inibitore della anidrasi carbonica II umana. L'inibizione dell'anidrasi carbonica nei processi ciliari dell'occhio riduce la secrezione di umor acqueo presumibilmente rallentando la formazione di ioni bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluidi. Il timololo maleato è un agente di blocco recettoriale beta-adrenergico non selettivo. Il preciso meccanismo di azione del timololo maleato nell'abbassamento della pressione intraoculare non è stato chiaramente stabilito a tutt'oggi, sebbene uno studio con fluoresceina e studi di tonografia indichino che la azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione dell'umor acqueo. Comunque, in alcuni studi è stato anche osservato un lieve incremento nella facilità di deflusso. L'effetto combinato di questi due agenti determina una riduzione addizionale della pressione intraoculare (IOP) se confrontato con ciascuno dei due componenti somministrato da solo. In seguito a somministrazione topica, questo medicinale riduce la pressione intraoculare elevata, associata o no al glaucoma. La pressione intraoculare elevata è un fattore di rischio maggiore nella patogenesi del danno del nervo ottico e nella perdita del campo visivo del glaucomatoso. Questo medicinale riduce la pressione intraoculare senza i comuni effetti collaterali degli agenti miotici quali la cecità notturna, lo spasmo dell'accomodazione e la costrizione pupillare. Effetti farmacodinamici Effetti clinici Studi clinici fino a 15 mesi di durata sono stati condotti al fine di confrontare l'effetto sulla riduzione della PIO di dorzolamide timololo collirio, soluzione b.i.d. (somministrato la mattina e prima di andare a letto) nei confronti di timololo 0,5% e dorzolamide 2,0% somministrati singolarment

contemporaneamente in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, per i quali negli studi è stata considerata appropriata la terapia di associazione. Questo ha incluso sia pazienti non trattati che pazienti non controllati adeguatamente mediante monoterapia con timololo. La maggior parte dei pazienti sono stati trattati con la monoterapia topica con beta-bloccanti prima dell'arruolamento nello studio. In un'analisi degli studi combinati l'effetto di dorzolamide timololo collirio, soluzione b.i.d. nella riduzione della PIO è stato maggiore rispetto a quello della monoterapia con dorzolamide 2,0% t.i.d. o timololo 0,5% b.i.d. L'effetto di dorzolamide timololo collirio, soluzione b.i.d. nella riduzione della PIO è risultato equivalente a quello della terapia di associazione con dorzolamide b.i.d. e timololo b.i.d. È stato dimostrato l'effetto di dorzolamide timololo collirio, soluzione b.i.d. nella riduzione della PIO quando misurata ai vari momenti predefiniti nel corso del giorno e questo effetto è stato mantenuto durante la somministrazione a lungo termine. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi, il cui obiettivo primario è stato di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica della dorzolamide cloridrato al 2,0% in bambini al di sotto dei 6 anni di età. In questo studio, 30 pazienti con età inferiore ai 6 anni e superiore o uguale a 2 anni, la cui PIO non era adeguatamente controllata con la monoterapia a base di dorzolamide o di timololo, hanno ricevuto in una fase dello studio “in aperto” dorzolamide timololo collirio, soluzione. L'efficacia in questi pazienti non è stata stabilita. In questo piccolo gruppo di pazienti la somministrazione di dorzolamide timololo collirio, soluzione due volte al giorno è stata in generale ben tollerata con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento ed 11 pazienti che lo hanno interrotto a causa di intervento chirurgico, sostituzione della terapia o altri motivi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dorzolamide cloridrato Diversamente dagli inibitori dell'anidrasi carbonica orali, la somministrazione topica di dorzolamide cloridrato permette alla sostanza attiva di esercitare i suoi effetti direttamente nell'occhio a dosi sostanzialmente inferiori e quindi con minore esposizione sistemica. In studi clinici, ciò ha determinato una riduzione della PIO senza alterazione dell'equilibrio acido-base o alterazioni degli elettroliti caratteristiche degli inibitori dell'anidrasi carbonica orali. Quando applicata topicamente, la dorzolamide raggiunge la circolazione sistemica. Per valutare il potenziale di inibizione dell'anidrasi carbonica a livello sistemico dopo somministrazione topica, sono state misurate le concentrazioni della sostanza attiva e dei metaboliti nelle emazie e nel plasma nonché l'inibizione dell'anidrasi carbonica nelle emazie. La dorzolamide si accumula nelle emazie durante la somministrazione cronica quale risultato di legame selettivo alla anidrasi carbonica di tipo II (ACII), mentre sono mantenute concentrazioni plasmatiche di sostanza attiva libera estremamente basse. Dalla sostanza attiva progenitrice si forma un singolo metabolita N-desetile che inibisce la AC-II in modo meno potente rispetto alla sostanza attiva progenitrice, ma inibisce anche un isoenzima AC-I, meno attivo. Il metabolita si accumula anche nelle emazie dove si lega principalmente all'AC-I. La dorzolamide si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa il 33%). La dorzolamide è principalmente escreta immodificata con le urine; anche il metabolita è escreto con le urine. Alla fine della terapia, la dorzolamide viene eliminata dalle emazie in modo non lineare, con un rapido declino iniziale delle concentrazioni della sostanza attiva seguito da una più lenta fase di eliminazione, con un'emivita di circa 4 mesi. Quando la dorzolamide è stata somministrata oralmente in modo da simulare l'esposizione massima sistemica dopo somministrazione topica oculare a lungo termine, lo stato di equilibrio è stato raggiunto entro 13 settimane. Nel plasma, al momento dello stato di equilibrio, non era virtualmente presente sostanza attiva libera o metabolita; l'inibizione della AC nelle emazie è stata minore rispett

a quanto si riteneva fosse necessario per ottenere un effetto farmacologico sulla funzione renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo somministrazione topica cronica di dorzolamide cloridrato. Comunque alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata da 30 a 60 ml/min) presentavano nelle emazie concentrazioni del metabolita più alte, ma non differenze rilevanti dell'inibizione dell'anidrasi carbonica e a tali riscontri non erano direttamente attribuibili effetti collaterali sistemici clinicamente significativi. Timololo maleato In uno studio su concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva in 6 soggetti, l'esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo somministrazione topica due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media al picco dopo la dose del mattino è stata di 0,46 ng/ml e dopo la dose serale è stata di 0,35 ng/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato. Dorzolamide Nei conigli trattati con dosi maternotossiche di dorzolamide associate con acidosi metabolica, sono state osservate malformazioni dei corpi delle vertebre. Timololo Studi sull'animale non hanno mostrato effetto teratogenico. Inoltre, non sono stati osservati effetti oculari indesiderati in animali trattati topicamente con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con dorzolamide cloridrato e timololo maleato somministrati contemporaneamente. Studi in vitro ed in vivo con ciascuno dei componenti non hanno rivelato una potenzialità mutagenica. Quindi, non si prevede rischio significativo per la sicurezza umana con dosi terapeutiche di Betaclar.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Idrossietilcellulosa Mannitolo Sodio citrato Sodio idrossido o acido cloridrico per regolare il pH Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Periodo di validità

3 anni. Betaclar non deve essere usato per più di 28 giorni dopo la prima apertura del flacone.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Il prodotto non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Conservare il flacone nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene a bassa densità con un contagocce in polietilene a bassa densità e tappo anticontraffazione in polipropilene. Un flacone contiene 5 ml di collirio, soluzione Confezioni: 1 x 5 ml (singolo flacone da 5 ml) 3 x 5 ml (tre flaconi da 5 ml) 6 x 5 ml (sei flaconi da 5 ml) È possibile che non tutte le confezioni siano in commercio.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immisione in commercio

OmniVision Italia S.r.l. Via Montefeltro, 6 20156 Milano

8. Numero(i) di autorizzazione all’immisione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo