BIFRIZIDE

1. Denominazione del medicinale

BIFRIZIDE 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 28,7 mg di zofenopril (pari a 30 mg di zofenopril calcio) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 56,20 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film, rosso pastello, rotonde, leggermente biconvesse di 9 mm con linea d’incisione su un lato. La linea d’incisione sulla compressa serve solo per agevolare la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'ipertensione essenziale da lieve a moderata. Questa associazione a dose fissa è indicata in quei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata solo con zofenopril. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia. Adulti Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli componenti (cioè zofenopril e idroclorotiazide) prima di passare all’associazione a dose fissa. Quando clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione a dose fissa. Pazienti non ipovolemici o senza deplezione salina: La dose solitamente efficace è una compressa una volta al giorno. Pazienti con sospette ipovolemia o deplezione salina L'uso di BIFRIZIDE non è raccomandato. Anziani (di età superiore a 65 anni) Negli anziani con clearance della creatinina normale non sono necessariaggiustamenti posologici.

Neglianzianicon clearance della creatinina ridotta (inferiore a 45ml/min) l'uso diBIFRIZIDE non è raccomandato. La clearance della creatinina può essere stimata dai livelli sierici di creatinina utilizzando la formula di Cockroft-Gault: Clearance Creatinina (ml/min) = (140-età) x peso (Kg)______ 72 x Creatinina sierica (mg/dL) Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell’uomo. Nella donna, il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85. Popolazione pediatrica Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di BIFRIZIDE nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. L’uso del farmaco pertanto non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti. Insufficienza renale e dialisi Nei pazienti ipertesi con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina > 45ml/min.) BIFRIZIDE può essere impiegato con lo stesso dosaggio e lo stesso regime di somministrazione (una volta al giorno) dei pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con disfunzione da moderata a grave (clearance della creatinina < 45ml/min.) l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) l'uso di BIFRIZIDE è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti ipertesi sottoposti a dialisi l'uso di BIFRIZIDE non è raccomandato. Insufficienza epatica Nei pazienti ipertesi con disfunzione epatica da lieve a moderata nei quali si è raggiunta in monoterapia la dose di 30 mg di zofenopril, può essere impiegato lo stesso regime posologico dei pazienti con funzionalità epatica normale. BIFRIZIDE è controindicato nei pazienti ipertesi con disfunzione epatica grave. Modo di somministrazione BIFRIZIDE deve essere usato una volta al giorno, prima o dopo i pasti. Per facilitare la deglutizione, le compresse possono essere rotte in due parti e ingerite una metà dopo l'altra, all'ora di somministrazione prescritta. 4.3. Controindicazioni Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Ipersensibilità a zofenopril o a qualsiasi altro ACE-inibitore. Ipersensibilità a idroclorotiazide o altre sostanze sulfonamide-derivate. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti (Sezione 6.1). Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori. Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. BIFRIZIDE,non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.

Grave compromissione della funzionalità epatica. Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi unilaterale nel caso di rene singolo. L’uso concomitante di BIFRIZIDE con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego ZOFENOPRIL Ipotensione: Come gli altri ACE-inibitori e diuretici, BIFRIZIDE può causare una consistente riduzione della pressione arteriosa, specialmente dopo la prima dose, sebbene sia stata riscontrata raramente ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi non complicati. È più probabile che ciò si manifesti in pazienti con ipovolemia e deplezione elettrolitica causate da terapia diuretica, da dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti che presentano grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti con scompenso cardiaco, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. È più probabile che questa condizione si manifesti in pazienti con un grado più severo di scompenso cardiaco, in terapia con dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatriemia o funzionalità renale compromessa. In pazienti con rischio elevato di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto stretta supervisione medica, preferibilmente in ospedale, con un basso dosaggio ed un'attenta titolazione della dose. Se possibile, il trattamento con diuretici deve essere temporaneamente interrotto all’inizio della terapia con zofenopril/idroclorotiazide. Queste considerazioni sono applicabili anche a pazienti con angina pectoris o con patologie cerebrovascolari nei quali un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto del miocardio o eventi cerebrovascolari. In caso di ipotensione, il paziente deve essere adagiato in posizione supina. Può essere necessaria una replezione volumetrica mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina. La comparsa di ipotensione successivamente alla somministrazione della prima dose non preclude la possibilità di un’attenta titolazione della dose dei componenti del farmaco una volta risolto completamente l’evento. Pazienti con ipertensione renovascolare: I pazienti ipertesi con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria afferente a rene solitario quando trattati con ACE-inibitori hanno un rischio maggiore di sviluppare ipotensione grave e insufficienza renale. La terapia con diuretici può essere una concausa. La perdita della funzione renale può avvenire anche solo con lievi alterazioni nei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica, con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale. Pazienti con insufficienza renale: Durante la terapia,la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata come ritenuto appropriato. Sono stati riportati casi di insufficienza renale associati alla somministrazione di ACE-inibitori, principalmente in pazienti con scompenso cardiaco grave o affetti da patologia renale compresa la stenosi dell’arteria renale. Alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali pre-esistenti hanno sviluppato aumenti dell’azotemia e della creatininemia, particolarmente quando sottoposti a somministrazione concomitante di un diuretico. Può quindi essere necessario ridurre il dosaggio deisingolicomponenti. Siraccomanda un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia. Pazienti in dialisi:

I pazienti in dialisi che utilizzano membrane al poliacrilonitrile ad alto flusso (ad es. AN 69) e vengono trattati con ACE-inibitori possono sviluppare reazioni anafilattoidi quali gonfiore facciale, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall'inizio dell'emodialisi. Si raccomanda l'uso di membrane alternative o di farmaci antipertensivi alternativi. L'efficacia e la sicurezza di zofenopril in pazienti con infarto del miocardio sottoposti a emodialisi non sono state appurate, pertanto il farmaco non deve essere usato in questi pazienti. Pazienti in LDL-aferesi: I pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti a LDL-aferesi con destrano solfato possono sviluppare reazioni anafilattiche simili a quelle osservate nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra). Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco antipertensivo appartenente ad una classe diversa. Reazioni anafilattiche in corso di terapia desensibilizzante o in caso di punture di insetti: Raramente,pazientiche assumono ACE-inibitoridurante una terapia desensibilizzante (ad es. veleno di imenotteri) o dopo puntura di insetti, hanno sperimentato reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazionisono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito ad una nuova inavvertita somministrazione del farmaco. Pertanto si deve usare particolare cautela nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione. Trapianto renale: Non esistono esperienze relative alla somministrazione di BIFRIZIDE a pazienti sottoposti a recente trapianto renale. Pertanto l’uso nei trapiantati non è raccomandato. Aldosteronismo primario: I pazienti affetti da aldosteronismo primario, generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono mediante l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto in tali casinon si raccomanda l'uso di zofenopril. Ipersensibilità/Angioedema: In pazienti trattati con ACE-inibitori può verificarsi angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto durante le prime settimane ditrattamento. Tuttavia, in casirari, può svilupparsi angioedema grave dopo trattamento a lungo termine con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un agente appartenente ad un'altra classe di farmaci antipertensivi. L’angioedema della lingua, della glottide, o della laringe può risultare fatale. In questi casi deve essere somministrata una terapia d'emergenza che includa, ma che non necessariamente si limiti alla iniezione sottocutanea immediata di una soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o un’infusione endovenosa lenta di adrenalina 1 mg/ml (che deve essere diluita secondo indicazione) sotto attento monitoraggio dell'elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ricoverato in ospedale e tenuto sotto osservazione per almeno 1224 ore e dimesso solo dopo la risoluzione completa dei sintomi. Anche nei casi in cui è presente solo gonfiore della lingua, senza alterazioni respiratorie, è necessaria l'osservazione del paziente, poichè il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono causare più frequentemente angioedema nei pazienti neri. I pazienti con una storia di angioedema non correlato ad ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema se trattaticon ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento delrischio diangioedema. Iltrattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Bifrizide. Il trattamento con Bifrizide non deve essere iniziato prima che sian

trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Tosse: Durante il trattamento con ACE-inibitori può insorgere una tosse secca non produttiva che scompare con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Insufficienza epatica: Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con l'ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (alcune volte) verso il decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazientiche ricevono ACE-inibitoriche manifestano ittero o un marcato innalzamento deglienzimiepatici, devono interrompere la terapia con ACE-inibitori e essere sottoposti ad un adeguato follow-up medico. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatoridelpotassio,eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo,e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Interventi chirurgici/anestesia: Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione o addirittura shock ipotensivo in pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti o ad anestesia, a causa del blocco della formazione dell'angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio della renina. Se non è possibile sospendere la somministrazione dell’ACE-inibitore, monitorare attentamente la volemia. Stenosi della valvola aortica e della valvola mitralica/cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione all’efflusso dal ventricolo sinistro ed evitati nei casi di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamicamente significativa. Neutropenia/agranulocitosi:

Neipazientitrattaticon ACE-inibitorisono state segnalate neutropenia/agranulocitosi,trombocitopenia ed anemia. Ilrischio di neutropenia sembra essere collegato aldosaggio e altipo difarmaco ed è dipendente dallo stato clinico del paziente. Si manifesta raramente in pazienti che non presentano complicazioni, ma può presentarsi in pazienti che presentano compromissione renale di vario grado, particolarmente quando associata a collagenopatie ad es. lupus eritematoso sistemico,sclerodermia, terapia con farmaci immunosoppressori,allopurinolo o procainamide o quando esiste una combinazione di queste complicazioni. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se zofenopril viene utilizzato in questi pazienti, si deve eseguire un conteggio dei leucociti e della formula leucocitaria prima di avviare la terapia, ad intervalli di due settimane durante i primi tre mesi di terapia con zofenopril e periodicamente in seguito. Durante il trattamento, i pazienti devono essere istruiti a riferire qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) quando devono eseguire la conta della formula leucocitaria. L’assunzione di zofenopril e degli altri farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.5) deve essere sospesa in caso di neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm3) o se si sospetta tale condizione. La condizione è reversibile dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. Psoriasi: Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti affetti da psoriasi. Proteinuria: La proteinuria può verificarsiparticolarmente in pazienticon preesistentialterazionidella funzionalità renale o che assumono un dosaggio relativamente elevato di ACE-inibitori. Nei pazienti con una storia di patologia renale deve essere eseguito un controllo della proteinuria (striscia reattiva su un campione di urina del primo mattino) prima del trattamento e periodicamente da quel momento in poi. Pazienti diabetici: Nei pazienti diabetici già in trattamento con antidiabetici orali o con insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5). Litio: Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di litio e BIFRIZIDE (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche: Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell'angiotensina, zofenopril può risultare meno efficace nell'abbassare la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono inoltre provocare più frequentemente angioedema nei pazienti di etnia nera. Gravidanza: Il trattamento con ACE-inibitori non deve essere intrapreso durante la gravidanza. Le pazienti che programmano una gravidanza devono essere sottoposte ad un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilito un profilo disicurezza in gravidanza,a meno che non siritenga indispensabile ricorrere ad una terapia continuativa a base di ACE-inibitori. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente sospeso e,se ritenuto appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). IDROCLOROTIAZIDE Compromissione renale: Nei pazienti con patologia renale, i diuretici tiazidici possono aumentare l'azotemia. In pazienti con funzione renale compromessa, possono verificarsi effetti cumulativi di questo principio attivo. Qualora si manifesti una progressione della compromissione renale, indicata da un aumento dell'azoto non proteico, è necessario procedere ad un'attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione anche la sospensione del diuretico. Compromissione epatica: I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o patologi

epatica progressiva, poichè lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono portare al coma epatico. Effetti metabolici ed endocrini: La terapia con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di insulina e di ipoglicemici orali (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con diuretici tiazidici può divenire clinicamente manifesto un diabete mellito latente. Incrementi dei livelli di trigliceridi e colesterolo sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. La terapia con diuretici tiazidici può portare ad iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Squilibrio elettrolitico: Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad opportuni intervalli. I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare uno sbilanciamento idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatremia, e alcalosi ipocloremica). Segni di uno squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia,sonnolenza,agitazione, dolori muscolarie crampi, debolezza muscolare,ipotensione,oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito. Malgrado l'uso di diuretici tiazidici possa portare a ipokaliemia, una terapia concomitante con zofenopril può ridurre l'ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi del fegato, in pazienti con diuresi abbondante, in pazienti con un apporto inadeguato di elettroliti per via orale e in pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Nella stagione calda nei pazienti edematosi può verificarsi iponatriemia da diluizione. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento. I diureticitiazidici possono diminuire l'escrezione dicalcio nelle urine e possono causare un innalzamento lieve ed intermittente del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere espressione diun iperparatiroidismo latente. I diureticitiazidicidevono essere sospesiprima dieseguire test della funzione paratiroidea. E’ stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio con possibile conseguente ipomagnesiemia. Lupus eritematoso: E’ stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico in concomitanza con l'uso di diuretici tiazidici. Cancro della pelle non melanoma: In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informatidelrischio diNMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Effusione coroidale, miopatia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso: I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e si manifestano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del medicinal

il prima possibile. Un rapido intervento medico o chirurgico può essere preso in considerazione se la pressione intraoculare rimane incontrollata. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso. Test anti-doping: L’idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può portare ad un risultato positivo al test anti-doping. Altro: Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza storia clinica di allergia o asma bronchiale. Sono stati riportati casi di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano episodi di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda l'interruzione della terapia. Se si ritiene necessaria la somministrazione di diuretici, si raccomanda di proteggere le zone esposte ai raggi solari o agli UVA artificiali. COMBINAZIONE ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle avvertenze relative ai monocomponenti, è necessario tener presente quanto segue: Gravidanza: Non si raccomanda l'uso di BIFRIZIDE durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Pazienti con insufficienza renale: In considerazione degli effetti di zofenopril e dell'idroclorotiazide nei pazienti con funzione renale compromessa, BIFRIZIDE non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance creatinina < 45 ml/min). Rischio di ipokaliemia: La combinazione di un inibitore ACE con un diuretico tiazidico non esclude l'occorrenza di ipokaliemia. Deve pertanto essere effettuato un monitoraggio regolare dei livelli di potassio sierico. Intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento glucosio-galattosio: Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

ZOFENOPRIL Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e rocecadotril, inibitori di mTOR (come. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4) Uso concomitante non raccomandato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio,sostituti delsale contenenti potassio o altri agenti che aumentano il potassio sierico: Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con BIFRIZIDE sipuò sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone,triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aument

significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare BIFRIZIDE in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di BIFRIZIDE con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante che richiede cautela Diuretici (diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa): Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici può portare a deplezione di liquidi e al rischio di ipotensione all’inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, aumentando l’apporto di liquidi e sali o iniziando la terapia con una bassa dose di zofenopril. Prodotti farmaceutici anestetici: Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici. Narcotici/antidepressivi triciclici/antipsicotici/barbiturici: Può verificarsi ipotensione posturale. Altre sostanze antiipertensive (ad es. betabloccanti, alfabloccanti, calcio antagonisti): Possono verificarsi effetti ipotensivi additivi o il potenziamento degli stessi. Usare con cautela nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori. Cimetidina: Può aumentare il rischio di effettiipotensivi. Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Allopurinolo, procainamide, corticosteroidi sistemici agenti citostatici o immunosoppressori: L'uso concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità. Dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia in caso di uso concomitante. Antidiabetici: In casirari,gliACE-inibitoripossono potenziare glieffetti ipoglicemizzanti dell'insulina e degliantidiabeticiorali, quali le sulfoniluree, nei pazienti diabetici. In questi casi può essere necessario ridurre la dose dell'antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori. Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso:

Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi con la somministrazione concomitante di ACE-inibitori. Simpaticomimetici: Possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere monitorati per verificare che si stiano ottenendo gli effetti antipertensivi desiderati. Antiacidi: Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori. Cibo: Può ridurre la velocità ma non la quantità dell'assorbimento di zofenopril. Oro: Reazioni nitritoidi (sintomi della vasodilatazione che includono vampate, nausea, vertigini e ipotensione che possono essere molto gravi) in seguito all’iniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state riferite con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACE-inibitori. Informazioni aggiuntive: Enzimi CYP: non sono disponibili dati clinici diretti sull'interazione di zofenopril con altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. Tuttavia, studi metabolici in vitro con zofenopril non hanno dimostrato potenziali interazioni con sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. IDROCLOROTIAZIDE Uso concomitante che richiede cautela Colestiramina e resine di colestipolo: L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio ionico. Dosi singole di colestiramina o resine di colestipolo si legano con idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento a livello del tratto gastrointestinale nella misura dell’85% e del 43%, rispettivamente. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione di questi medicinali. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B (parenterale), carbenoxolone,lassativi stimolanti: Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia nei casi di uso concomitante di idroclorotiazide. Sali di calcio: Un incremento dei livelli del calcio sierico, in conseguenza della diminuita escrezione, può verificarsi a seguito di somministrazione concomitante con diuretici tiazidici. Glicosidi cardiaci: L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza delle aritmie cardiache indotte da digitale. Farmaci associati a torsione di punta: A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione alla somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaciassociati a torsione di punta, come ad esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici, o altri farmaci a rischio noto di induzione di torsione di punta. Amine pressorie (ad es. adrenalina): Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non sufficiente da precluderne la somministrazione con idroclorotiazide.

Rilassanti muscolo-scheletrici, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina): Possibile potenziamento della responsività al miorilassante in caso di uso con idroclorotiazide. Amantadina: I diuretici tiazidici possono incrementare il rischio di effettiindesiderati causati dall’amantadina. Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid,sulfinpirazone, allopurinolo): L’aggiustamento del dosaggio del farmaco uricosurico può rendersi necessario in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Informazioni addizionali Interazioni con test di laboratorio: A causa degli effetti sul metabolismo del calcio, i diuretici tiazidici possono interferire con le prove di funzionalità paratiroidea. COMBINAZIONE ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle interazioni relative ai monocomponenti, si devono tener presenti anche le seguenti: Uso concomitante non raccomandato Litio: L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio incrementando ulteriormente il rischio di tossicità da litio dovuto all’uso congiunto degli ACE inibitori. Pertanto non è raccomandato l’uso di BIFRIZIDE in associazione con litio e deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio qualora si renda necessaria la somministrazione concomitante. Esami di laboratorio: I diuretici tiazidici possono diminuire i valori di iodio legato alle proteine plasmatiche (PBI), in assenza di segni di disfunzione tiroidea. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3g/die): La somministrazione di antinfiammatori non steroidei può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACEinibitori e dei diuretici. Inoltre, è stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa, quali pazienti anziani o disidratati. Alcol: Potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori e di idroclorotiazide. Trimetoprim: La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e diuretici tiazidici con trimetoprim aumenta i rischi di iperkaliemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Zofenopril e idroclorotiazide Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione durante la gravidanza, l'uso di BIFRIZIDE non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di BIFRIZIDE è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Zofenopril L'uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. A meno che non sia ritenuta necessaria una terapia continuativa a base di ACE-inibitori, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere sottoposte ad un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilito un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere avviata una terapia alternativa. È noto che l'esposizione ad una terapia con ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può indurre fetotossicità negli umani (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (compromissione renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso di esposizione agli ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire una verifica ecografica della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide in gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effettifetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata in caso di edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di ipovolemia e ipoperfusione placentare senza beneficio sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata in caso di ipertensione essenziale in donne in gravidanza ad eccezione di rari casi nei quali non esistono alternative terapeutiche. Allattamento: Dato che non sono disponibili informazioni riguardo all'uso di BIFRIZIDE durante l'allattamento, l'uso del farmaco non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi, per i quali sia stato valutato il profilo di sicurezza durante l'allattamento, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. Le tiazidi ad alte dosi, causano intensa diuresi, e possono inibire la produzione del latte. L’uso di BIFRIZIDE durante l’allattamento non è raccomandato. Se BIFRIZIDE viene utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Ricordare che durante la conduzione di veicoli o quando si usano macchinari, possono occasionalmente manifestarsi sonnolenza, vertigini o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti randomizzati a ricevere zofenopril più idroclorotiazide non sono state osservate reazioni avverse specifiche per questa associazione. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle precedentemente riportate con zofenopril calcio o idroclorotiazide. L’incidenza degli effettiindesiderati non ha mostrato alcuna correlazione con il sesso o l’età dei pazienti. Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente mostra tutte le reazioni avverse che sono state riportate durante gli studi clinici come almeno probabilmente-possibilmente legate al trattamento con zofenopril/idroclorotiazide la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, < 1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni Avverse Frequenza Infezioni e Infestazioni Infezioni Non comune Bronchite Non comune Faringite Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia Non comune Iperglicemia Non comune Iperlipidemia Non comune Ipokaliemia, Non comune Iperkalaemia Non comune Iperuricemia Non comune Patologie del sistema nervoso Vertigini Comune Cefalea Comune Sonnolenza Non comune Sincope Non comune Ipertonia Non comune Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune Patologie cardiache Angina pectoris Non comune Fibrillazioni atriali, Non comune Infarto miocardico Non comune Palpitazioni Non comune Patologie vascolari Vampate di calore Non comune Ipotensione Non comun

Ipertensione Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Dispnea Non comune Patologie gastrointestinali Nausea Non comune Dispepsia Non comune Gastrite Non comune Gengiviti Non comune Secchezza delle fauci Non comune Dolore addominale. Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Non comune Psoriasi Non comune Acne Non comune Secchezza della cute Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Non comune Patologie renali e urinarie Poliuria Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Sindrome simil influenzale Non comune Edema periferico Non comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Esami diagnostici Aumento della creatinina Non comune Alterazione dei test di funzionalità epatica Non comune Ulteriori informazioni sui singoli componenti: Durante il trattamento con BIFRIZIDE possono manifestarsi le reazioni avverse che sono note per ciascun componente somministrato come monoterapia: Zofenopril Gli effetti indesiderati più comuni tipici degli ACE-inibitori che si sono manifestati negli studi clinici nei pazienti trattati con zofenopril sono i seguenti: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni Avverse Frequenza Patologie del sistema nervoso Vertigini Comun

Cefalea Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Patologie gastrointestinali Nausea Comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Non comune Angioedema Rara Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Comune Astenia Non comune Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in associazione con una terapia con ACE-inibitori: Patologie del sistema emolinfopoietico In un numero ridotto di pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati riportati casidi anemia emolitica in pazienti con deficienza di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi. Patologie endocrine Non noti: inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto rari: ipoglicemia. Disturbi psichiatrici In casirari: depressione, alterazione dell'umore, disturbi del sonno, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Occasionalmente: parestesia, disgeusia , disturbi dell’equilibrio. Patologie dell’occhio Raramente:offuscamento della vista. Patologie dell'orecchio e del labirinto Raramente:tinnito. Patologie cardiache Sono stati riportati singoli casi di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio con la somministrazione di ACE-inibitori in condizioni di ipotensione. Patologie vascolari Si sono verificati casi di ipotensione severa con l'inizio o con l'aumento della terapia. Questo avviene particolarmente in determinati gruppi a rischio (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). In associazione con l'ipotensione possono verificarsi sintomi quali vertigini, sensazione di debolezza, alterazion

della vista e raramente perdita di coscienza (sincope). Raramente possono verificarsi vampate. Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Sono stati raramente riportati sintomi quali dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. In un piccolo sottogruppo di pazienti, gli ACE-inibitori sono stati associati ad insorgenza di edema angioneurotico che interessava il volto e i tessuti orofaringei. In casi isolati l’edema angioneurotico a carico delle vie respiratorie superiori ha causato un’ostruzione fatale delle vie respiratorie. Patologie gastrointestinali Occasionalmente, possono verificarsi dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza delle fauci. Sono stati descritti casisingoli di pancreatite e ileo in associazione con l'assunzione di ACE-inibitori. Casi molto rari di angioedema dell’intestino tenue. Patologie epatobiliari Sono stati descritti casisingoli di ittero colestatico e di epatite in associazione con l'assunzione di ACE-inibitori. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Occasionalmente possono verificarsi reazioni allergiche e di ipersensibilità quali prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, efflorescenze simili alla psoriasi, alopecia. Questi sintomi possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, e/o aumento nei titoli degli ANA. Raramente può verificarsi iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Occasionalmente può verificarsi una mialgia. Patologie renali e urinarie Può verificarsi insufficienza renale o la condizione può risultare intensificata. Sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Raramente possono verificarsi disturbi della minzione. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella In rari casipuò verificarsi disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione In casimolto rari edema periferico e dolore toracico. Esami diagnostici Possono verificarsi aumenti dell'urea e della creatinina nel sangue, particolarmente in presenza di insufficienza renale, scompenso cardiaco grave e ipertensione reno-vascolare, che sono reversibili con la sospensione del farmaco. In alcuni pazienti sono stati riferiti una diminuzione nell'emoglobina, nell'ematocrito, nelle piastrine, e nel numero di leucociti. Sono stati inoltre riportati aumenti nei livelli di enzimi epatici e di bilirubina nel siero. Idroclorotiazide Le reazioni avverse riportate con l'uso di una monoterapia a base di idroclorotiazide includono le seguenti: Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Frequenza “non nota”: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma:sulla base deidatidisponibili provenienti da studiepidemiologici,è stata osservat

un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluso iponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocloremia, ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasiemia. Disturbi psichiatrici Apatia, stato confusionale, depressione, nervosismo, agitazione, disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso Convulsioni, diminuzione del livello di coscienza, coma, cefalea,capogiro, parestesia,paresi. Patologie dell’occhio Frequenza “non nota”: effusione coroidale, miopia acuta,glaucoma ad angolo chiuso. Xantopsia, visione offuscata,miopia (aggravata), diminuzione della lacrimazione. Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini. Patologie cardiache Aritmia cardiaca, palpitazioni. Patologie vascolari Ipotensione ortostatica, trombosi, embolismo, shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite, malattia polmonare interstiziale, edema polmonare. Patologie gastrointestinali Secchezza delle fauci, nausea, vomito, disturbi di stomaco, diarrea, costipazione, dolori addominali, ileo paralitico, flatulenza, sialoadenite, pancreatite. Patologie epatobiliari Ittero colestatico, colicistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, porpora, orticaria, reazioni di fotosensibilità, rash, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia. Patologie renali e urinarie Disfunzioni renali, insufficienza renale acuta,nefrite interstiziale, glicosuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, febbre, affaticamento, sete. Esami diagnostici Alterazioni nell'elettrocardiogramma, aumento della colesterolemia e aumento della trigliceridemia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Sintomi tipici del sovradosaggio sono ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Il trattamento è sintomatico e di supporto. In caso di assunzione eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva. Si devono controllare frequentemente gli elettroliti sierici e la creatinina. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità della sintomatologia. Se l'ingestione è avvenuta di recente, possono essere attuati provvedimenti volti a prevenire l’assorbimento, quali lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione di sicurezza ed è da valutare se sia opportuno utilizzare con cautela dei plasma expanders e/o somministrare angiotensina II. La bradicardia o le reazioni vagali consistenti devono essere trattate mediante somministrazione di atropina. Può essere preso in considerazione l’applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori possono essere eliminati dal circolo ematico mediante emodialisi. Si deve evitare l’uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso. Il sovradosaggio con idroclorotiazide si associa a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia) e a disidratazione conseguenti ad una eccessiva diuresi. I segni ed i sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaciantiaritmici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:ACE-inibitori e diuretici Codice ATC: C09B A 15 Zofenopril e idroclorotiazide in combinazione BIFRIZIDE è una combinazione a dose fissa contenente zofenopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Le due componenti hanno meccanismi d’azione complementari ed esercitano un effetto antipertensivo additivo.

Zofenopril è un ACE-inibitore sulfidrilico che agisce bloccando l’enzima che catalizza la conversione dell’angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II, portando, quindi, ad un abbassamento dell’attività vasopressoria e ad una riduzione della secrezione di aldosterone. Quest’ultima diminuzione può determinare un incremento della concentrazione di potassio sierico, insieme a perdita di sodio e di liquidi. La riduzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica. Il meccanismo con il quale zofenopril riduce la pressione arteriosa è ritenuto essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’enzima diconversione dell'angiotensina (ACE) è identico alla kininasi II, un enzima che degrada la bradichinina, un potente peptide vasodilatatore che sembra avere un ruolo nell’effetto terapeutico degli ACE-inibitori. Idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo. Agisce sul meccanismo del riassorbimento degli elettroliti a livello del tubulo renale distale. Idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. La natriuresi può essere accompagnata dalla perdita di potassio e bicarbonato. Presumibilmente tramite il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di Zofenopril tende a controbilanciare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi comincia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura per 6-12 ore circa. Informazioni aggiuntive: Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienticon anamnesidi patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-Dè stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma:sulla base deidatidisponibili provenienti da studiepidemiologici,è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati, rispettivamente, con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per ilBCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra ilcancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fin

3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di zofenoprile idroclorotiazide ha scarso o nessun effetto sulla biodisponibilità di entrambe le sostanze attive. La compressa della combinazione è bioequivalente alla somministrazione contemporanea delle due singole componenti separatamente. ZOFENOPRIL Zofenopril è un profarmaco, in quanto l’inibitore attivo è lo zofenoprilato, ovvero la molecola con il gruppo sulfidrile libero, derivante dalla idrolisi del legame tio-estere. Assorbimento Zofenopril viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall’assunzione di una dose orale di zofenopril. La cinetica di una dose singola risulta lineare in range posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril e non si verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15-60 mg di zofenopril per 3 settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non la quantità dell’assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia a digiuno che non. Distribuzione Una dose radiomarcata misurata ex-vivo di zofenopril si lega alle proteine plasmatiche per circa l’88% ed il volume di distribuzione allo steady-state è di 96 litri. Biotrasformazione Otto metaboliti, responsabili del 76% della radioattività urinaria, sono stati identificati nelle urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril. Il principale metabolita è zofenoprilato (22%), il quale viene metabolizzato seguendo varie vie, inclusa la glicuronoconiugazione (17%), la ciclizzazione e glicurono-coniugazione (13%), la coniugazione con cisteina (9%) e la S-metilazione del gruppo tiolico (8%). Eliminazione Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril radiomarcato il 69% ed il 26% della radioattività viene trovato rispettivamente nelle urine e nelle feci, indicando una doppia via di eliminazione (reni e fegato). L’emivita di zofenoprilato è 5,5 ore e la clearance totale è 1300 ml/min dopo somministrazione orale di zofenopril. Farmacocinetica nelle popolazioni speciali Farmacocinetica nelle persone anziane Nelle persone anziane con funzionalità renale normale non sono necessariaggiustamenti posologici. Farmacocinetica nella insufficienza renale Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurati dopo somministrazione orale di zofenopril radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e <90 ml/min) eliminano zofenopril dall’organismo alla stessa velocità dei soggetti normali (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (7-44 ml/min), la velocità di eliminazione si riduce di circa il 50% del normale. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% de

normale. Farmacocinetica nella insufficienza epatica I valori di Cmax e Tmax per zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dopo dose singola di zofenopril radiomarcato sono gli stessiosservati nei soggetti normali. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano circa il doppio di quelli ottenuti per i soggetti normali, ciò indica che la dose iniziale di zofenopril per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata deve essere la metà di quella somministrata ai pazienti con funzionalità epatica normale. Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica grave, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti. IDROCLOROTIAZIDE Assorbimento Idroclorotiazide dopo somministrazione orale è ben assorbita (65-75%). Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, aumenta quando il tempo di transito intestinale è lento, ad esempio quando somministrata insieme al cibo. Monitorando i livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore ed i livelli di picco plasmatico sono stati osservati entro 1-5 ore dopo la somministrazione. Distribuzione I diuretici tiazidici sono largamente distribuiti nei fluidi corporei e si legano ampiamente (92%) alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina, ed in questo i diuretici tiazidici sostituiti si dimostrano quelli a più alto legame. Ciò determina una minore clearance renale rispetto ai primi composti ed una durata di azione più prolungata. Non è stata dimostrata alcuna relazione tra i livelli plasmaticidi idroclorotiazide ed il grado di riduzione della pressione arteriosa. Eliminazione Idroclorotiazide viene eliminata principalmente per via renale. La maggior parte del diuretico tiazidico viene escreta nelle urine immodificata e oltre il 95 % di idroclorotiazide si ritrova immutata nelle urine entro 3-6 ore dalla dose orale. Nei pazienti con patologia renale, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide aumentano e l’emivita di eliminazione è prolungata. Idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La combinazione fissa zofenopril/idroclorotiazide non ha dimostrato rischi particolari per l’uso umano, sulla base di studi di tossicità acuta,di tossicità da dose ripetuta e di genotossicità. La tossicità riproduttiva della combinazione è stata studiata in ratti e conigli, e zofenopril ed idroclorotiazide non hanno dimostrato di essere teratogenici. Tuttavia, in ratti e conigli in stato di gravidanza la combinazione ha aumentato marcatamente la tossicità materna indotta dal solo zofenopril. Studi di carcinogenicità non sono stati condotti con la combinazione zofenopril/idroclorotiazide. Studi di carcinogenicità condotti nei topi e nei ratti con il solo zofenopril non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità. Dati preclinici di idroclorotiazide non rivelano particolari pericoli per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità e potenziale carcinogenico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Opadry Rosa 02B24436 composto da:  Ipromellosa  Biossido di titanio (E 171)  Macrogol 400  Ossido di ferro rosso (E 172) Macrogol 6000 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperature superiori ai 30° C 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/Alluminio rivestiti in PVDC Confezioni da 14, 28, 30, 56, 50, 90 o 100 compresse rivestite con film E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Istituto Luso Farmaco d’Italia SpA – Milanofiori –Strada 6 - Edificio L – Rozzano (MI)

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

14 compresse rivestite con film - AIC n. 036823 019

28 compresse rivestite con film - AIC n. 036823 021 30 compresse rivestite con film - AIC n. 036823 033 50 compresse rivestite con film - AIC n. 036823 045 56 compresse rivestite con film - AIC n. 036823 058 90 compresse rivestite con film - AIC n. 036823 072 100 compresse rivestite con film - AIC n. 036823 060

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 aprile 2006 Data del rinnovo più recente:5 febbraio 2018

10. Data di revisione del testo