ZOPRAZIDE

1. Denominazionedel medicinale

ZOPRAZIDE 30 mg/12,5 mg compresse rivestite confilm

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 28,7 mg di zofenopril (pari a 30 mg di zofenopril calcio) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti coneffetti noti: Ogni compressarivestitaconfilmcontiene56,20 mg di lattosiomonoidrato. Perl’elenco completodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film, rosso pastello, rotonde, leggermente biconvesse di 9 mm con linea d’incisione su un lato. La linea d’incisione sulla compressa serve solo per agevolare la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e nonperlasuddivisioneindosi uguali.

4. Informazionicliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamentodell'ipertensioneessenzialedalieve amoderata. Questa associazione a dose fissa è indicata in quei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllatasolo conzofenopril. 4.2. Posologiae modo di somministrazione Posologia. Adulti Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli componenti (cioè zofenopril e idroclorotiazide) prima di passare all’associazione adose fissa. Quando clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione adose fissa. Adulti Pazientinon ipovolemici o senza deplezionesalina: La dose solitamente efficace è unacompressaunavolta al giorno. Pazienticon sospetteipovolemia o deplezionesalina L'uso di ZOPRAZIDEnonè raccomandato.

Anziani (di età superiore a 65 anni) Negli anziani conclearance dellacreatininanormale nonsononecessari aggiustamenti posologici. Negli anziani con clearance della creatinina ridotta (inferiore a 45ml/min) l'uso di ZOPRAZIDE non è raccomandato. La clearance della creatinina può essere stimata dai livelli sierici di creatinina utilizzando la formuladi Cockroft-Gault: Clearance Creatinina(ml/min) = (140-età) peso(Kg)______ 72 x Creatininasierica(mg/dL) Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell’uomo. Nella donna, il valore ottenuto deve essere moltiplicatoper0,85. Popolazione pediatrica Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di ZOPRAZIDE nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età.L’uso del farmacopertantonon è raccomandatonei bambini e negli adolescenti. Insufficienzarenale e dialisi Nei pazienti ipertesi con disfunzione renale lieve (clearance della creatina > 45ml/min.) ZOPRAZIDE può essere impiegato con lo stesso dosaggio e lo stesso regime di somministrazione (una volta al giorno) dei pazienti con funzione renalenormale. Nei pazienti con disfunzione da moderata a grave (clearance della creatina < 45ml/min.) l'uso non è raccomandato(vedere paragrafo4.4). Nei pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) l'uso di ZOPRAZIDE è controindicato(vedere paragrafo4.3). Nei pazienti ipertesi sottoposti adialisi l'usodi ZOPRAZIDEnonè raccomandato. Insufficienzaepatica Nei pazienti ipertesi con disfunzione epatica da lieve a moderata nei quali si è raggiunta in monoterapia la dose di di 30 mg di zofenopril, può essere impiegato lo stesso regime posologico dei pazienti con funzionalità epatica normale. ZOPRAZIDEè controindicato nei pazientiipertesicondisfunzioneepaticagrave. Modo di somministrazione ZOPRAZIDEdeve essere usatounavoltaal giorno,primao dopoi pasti. Per facilitare la deglutizione, le compresse possono essere rotte in due parti e ingerite una metà dopo l'altra, all'oradi somministrazione prescritta 4.3. Controindicazioni Secondoe terzotrimestre di gravidanza(vedereparagrafi 4.4e 4.6). Ipersensibilitàazofenopril oaqualsiasi altroACE-inibitore. Ipersensibilitàaidroclorotiazide oaltre sostanze sulfonamide-derivate. Ipersensibilitàadunoqualsiasi degli eccipienti inseriti nelparagrafo6.1 Storiadi edemaangioneuroticoassociatoaprecedente terapiaconACE-inibitori.

Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. ZOPRAZIDE, non deve essere iniziato prima che sianotrascorse almeno36 ore dall’ultimadose di sacubitril/valsartan(vedere anche paragrafi 4.4e 4.5). Edemaangioneuroticoereditario/idiopatico. Grave compromissione dellafunzionalitàepatica. Grave compromissione dellafunzionalitàrenale (clearance dellacreatinina<30 ml/min). Stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi unilateralenel casodi rene singolo. L’uso concomitante di ZOPRAZIDE con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5e 5.1). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego ZOFENOPRIL Ipotensione: Come gli altri ACE-inibitori e diuretici, ZOPRAZIDE può causare una consistente riduzione della pressione arteriosa, specialmente dopo la prima dose, sebbene sia stata riscontrata raramente ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi non complicati È più probabile che ciò si manifesti in pazienti con ipovolemia e deplezione elettrolitica causate da terapia diuretica, da dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti che presentanograve ipertensionerenina-dipendente(vedereparagrafi 4.5e 4.8). In pazienti con scompenso cardiaco, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. È più probabile che questa condizione si manifesti in pazienti con un grado più severo di scompenso cardiaco, in terapia con dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatremia o funzionalità renale compromessa. In pazienti con rischioelevato di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto stretta supervisione medica,preferibilmenteinospedale, conunbassodosaggioedun'attentatitolazione delladose. Se possibile, il trattamento con diuretici deve essere temporaneamente interrotto all’inizio della terapia con zofenopril/idroclorotiazide. Queste considerazioni sono applicabili anche a pazienti con angina pectoris o con patologie cerebrovascolari nei quali un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto del miocardio o eventi cerebrovascolari. In caso di ipotensione, il paziente deve essere adagiato in posizione supina. Può essere necessaria una replezione volumetrica mediante somministrazione endovenosa di soluzione salina. La comparsa di ipotensione successivamente alla somministrazione della prima dose non preclude la possibilità di un’attenta titolazione delladose dei componenti del farmacounavoltarisoltocompletamente l’evento. Pazienti con ipertensione renovascolare: I pazienti ipertesi con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria afferente a rene solitario quando trattati con ACE-inibitori hanno un rischio maggiore di sviluppare ipotensione grave e insufficienza renale. La terapia con diuretici può essere una concausa. La perdita della funzione renale può avvenire anche solo con lievi alterazioni nei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica, con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggiodella funzionalitàrenale.

Pazienti con insufficienzarenale: Durante la terapia, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata come ritenuto appropriato. Sono stati riportati casi di insufficienza renale associati alla somministrazione di ACE-inibitori, principalmente in pazienti con scompenso cardiaco grave o affetti da patologia renale compresa la stenosi dell’arteria renale. Alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali pre-esistenti hanno sviluppato aumenti dell’azotemia e della creatininemia, particolarmente quando sottoposti a somministrazione concomitante di un diuretico. Può quindi essere necessario ridurre il dosaggio dei singoli componenti. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renaledurante le prime settimane di terapia. Pazienti in dialisi: I pazienti in dialisi che utilizzano membrane al poliacrilonitrile ad alto flusso (ad es. AN 69)e vengono trattati con ACE-inibitori possono sviluppare reazioni anafilattoidi quali gonfiore facciale, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall'inizio dell'emodialisi. Si raccomanda l'uso di membrane alternative o di farmaci antipertensivi alternativi. L'efficacia e la sicurezza di zofenopril in pazienti con infarto del miocardio sottoposti a emodialisi non sono state appurate,pertantoil farmaconon deve essere usatoinquesti pazienti. Pazienti in LDL-aferesi: I pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti a LDL-aferesi con destrano solfato possono sviluppare reazioni anafilattiche simili a quelle osservate nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra). Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco antipertensivo appartenente ad una classe diversa. Reazioni anafilattiche in corso di terapia desensibilizzante oincaso di punture di insetti: Raramente, pazienti che assumono ACE-inibitori durante una terapia desensibilizzante (ad es. veleno di imenotteri) o dopo puntura di insetti, hanno sperimentato reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito ad una nuova inavvertita somministrazione del farmaco. Pertanto si deve usare particolare cautelanei pazientiintrattamentoconACE-inibitori sottoposti aprocedure di desensibilizzazione. Trapianto renale: Non esistono esperienze relative alla somministrazione di ZOPRAZIDE a pazienti sottoposti a recente trapianto renale.Pertantol’usonei trapiantati nonè raccomandato. Aldosteronismoprimario: I pazienti affetti da aldosteronismo primario, generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono mediante l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto in tali casi non si raccomanda l'uso di zofenopril. Ipersensibilità/Angioedema: In pazienti trattati con ACE-inibitori può verificarsi angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o allalaringe, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. Tuttavia, in casi rari, può svilupparsi angioedema grave dopo trattamento a lungo termine con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e sostituitoconunagente appartenente adun'altraclasse di farmaci antiipertensivi. L’angioedema della lingua, della glottide, o della laringe può risultare fatale. In questi casi deve esser

somministrata una terapia d'emergenza che includa, ma che non necessariamente si limiti alla iniezione sottocutanea immediata di una soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o un’infusione endovenosa lenta di adrenalina 1 mg/ml (che deve essere diluita secondo indicazione) sotto attento monitoraggio dell'elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ricoverato in ospedale e tenuto sottoosservazione peralmeno1224 ore e dimessosolodopo larisoluzionecompletadei sintomi. Anche nei casi in cui è presente solo gonfiore della lingua, senza alterazioni respiratorie, è necessaria l'osservazionedel paziente, poichèil trattamentoconantistaminici e corticosteroidipuònonessere sufficiente. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono causare più frequentemente angioedema nei pazienti neri. I pazienti con una storia di angioedema non correlato ad ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedemase trattati conACE-inibitori (vedere paragrafo4.3Controindicazioni). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ZOPRAZIDE. Il trattamento con ZOPRAZIDE non deve essere iniziato primache sianotrascorse almeno36 ore dall’ultimadose di sacubitril/valsartan(vedere paragrafi 4.3e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptinpuò determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree odellalinguaassociatoomenoa difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptininunpaziente che stagiàassumendounACE-inibitore. Tosse: Durante il trattamento con ACE-inibitori può insorgere una tosse secca non produttiva che scompare con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale dellatosse. Insufficienzaepatica: Raramente, gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con l'ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (alcune volte) verso il decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che ricevono ACE-inibitori che manifestano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere la terapia con ACE-inibitori e essere sottoposti ad un adeguato follow-upmedico. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassiosiericoe lafunzione renale (vedereparagrafo4.5). Duplice blocco del sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclus

l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensinaIIo aliskirennonè pertantoraccomandato(vedere paragrafi 4.5e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e dellapressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. Interventi chirurgici/anestesia: Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione o addirittura shock ipotensivo in pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti o ad anestesia, a causa del blocco della formazione dell'angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio della renina. Se non è possibile sospendere la somministrazione dell’ACE-inibitore, monitorare attentamentelavolemia. Stenosi dellavalvola aortica e dellavalvola mitralica/cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE-inibitori devonoessere utilizzati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione all’efflusso dal ventricolo sinistro ed evitati nei casi di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamicamente significativa. Neutropenia/agranulocitosi: Nei pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Il rischio di neutropenia sembra essere collegato al dosaggioe al tipo di farmaco ed è dipendente dallo stato clinico del paziente. Si manifesta raramente in pazienti che non presentano complicazioni, ma può presentarsi in pazienti che presentano compromissione renale di vario grado, particolarmente quando associata a collagenopatie ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, terapia con farmaci immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o quando esiste una combinazione di queste complicazioni. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se zofenopril viene utilizzato in questi pazienti, si deve eseguire un conteggio dei leucociti e della formula leucocitaria prima di avviare la terapia, ad intervalli di due settimane durante i primi tre mesi di terapia con zofenopril e periodicamente in seguito. Durante il trattamento, i pazienti devono essere istruiti a riferire qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) quando devono eseguire la conta della formula leucocitaria. L’assunzione di zofenopril e degli altri farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.5) deve essere sospesa in caso di neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm3) o se si sospetta tale condizione. La condizione è reversibiledopolasospensionedell'ACE-inibitore. Psoriasi: Gli ACE-inibitori devonoessereimpiegaticoncautelainpazienti affetti dapsoriasi. Proteinuria: La proteinuria può verificarsi particolarmente in pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità renale o che assumono un dosaggio relativamente elevato di ACE-inibitori. Nei pazienti con una storia di patologia renale deve essere eseguito un controllo della proteinuria (striscia reattiva su un campione di urina del primo mattino) primadel trattamentoe periodicamentedaquel momentoinpoi. Pazienti diabetici: Nei pazienti diabetici già in trattamento con antidiabetici orali o con insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati durante il primomesedi trattamentocon unACE-inibitore (vedere paragrafo4.5). Litio:

Generalmentenonè raccomandato l’usoconcomitante di litioe ZOPRAZIDE(vedereparagrafo4.5). Differenze etniche: Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell'angiotensina, zofenopril può risultare meno efficace nell'abbassare la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensinapossonoinoltre provocare piùfrequentementeangioedemanei pazienti di etnianera. Gravidanza: Il trattamento con ACE-inibitori non deve essere intrapreso durante la gravidanza. Le pazienti che programmano una gravidanza devono essere sottoposte ad un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilito un profilo di sicurezza in gravidanza, a meno che non si ritenga indispensabile ricorrere ad una terapia continuativa a base di ACE-inibitori. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere intrapresa una terapiaalternativa(vedere paragrafi 4.3e 4.6). IDROCLOROTIAZIDE Compromissione renale: Nei pazienti con patologia renale, i diuretici tiazidici possono aumentare l'azotemia. In pazienti con funzione renale compromessa, possono verificarsi effetti cumulativi di questo principio attivo. Qualora si manifesti una progressione della compromissione renale, indicata da un aumento dell'azoto non proteico, è necessario procedere ad un'attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione anche la sospensione del diuretico. Compromissione epatica: I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o patologia epatica progressiva, poichè lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono portare al coma epatico. Effetti metabolici edendocrini: La terapia con diuretici tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio di insulina e di ipoglicemici orali (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con diuretici tiazidici può divenire clinicamente manifesto un diabete mellito latente. Incrementi dei livelli di trigliceridi e colesterolo sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. La terapia con diuretici tiazidici può portare ad iperuricemiae/ogottainalcuni pazienti. Squilibrioelettrolitico: Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere eseguitaad opportuni intervalli. I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare uno sbilanciamento idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatremia, e alcalosi ipocloremica). Segni di uno squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari e crampi, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria,tachicardia,e disturbi gastrointestinalicome nauseaovomito. Malgrado l'uso di diuretici tiazidici possa portare a ipokaliemia, una terapia concomitante con zofenopril può ridurre l'ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi del fegato,in pazienti con diuresi abbondante, in pazienti con un apporto inadeguato di elettroliti per via orale e in pazienti intrattamentoconcomitante concorticosteroidi oACTH(vedere paragrafo4.5). Nella stagione calda nei pazienti edematosi può verificarsi iponatriemia da diluizione. Il deficit di cloruri è generalmente lievee di solitononrichiedetrattamento. I diuretici tiazidici possono diminuire l'escrezione di calcio nelle urine e possono causare un innalzamento liev

ed intermittente del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere espressione di un iperparatiroidismo latente. I diuretici tiazidici devono essere sospesi primadi eseguire testdellafunzioneparatiroidea. E’ stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio con possibile conseguente ipomagnesiemia. Lupus eritematoso: E’ stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico in concomitanza con l'uso di diuretici tiazidici. Cancro dellapelle non melanoma: In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effettofotosensibilizzante dell’HCTZpotrebberappresentare unpossibile meccanismodell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo4.8). Effusione coroidale,miopatiaacutae glaucomasecondarioadangolochiuso: I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e si manifestano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del medicinale il prima possibile. Un rapido intervento medico o chirurgico può essere preso in considerazione se la pressione intraoculare rimane incontrollata. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o allapenicillinapuòconsiderarsi unfattore di rischioperlosviluppodi glaucomaacutoad angolochiuso. Test anti-doping: L'idroclorotiazidecontenutainquestofarmaco puòportare ad un risultatopositivoal testanti-doping. Altro: Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza storia clinica di allergia o asma bronchiale. Sono stati riportati casi di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano episodi di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda l'interruzione della terapia. Se si ritiene necessaria la somministrazionedi diuretici,si raccomandadi proteggere le zone esposte ai raggi solari oagli UVA artificiali. COMBINAZIONEZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle avvertenzerelative ai monocomponenti,è necessariotenerpresente quantosegue: Gravidanza:

Nonsi raccomandal'uso di ZOPRAZIDEdurante il primotrimestre di gravidanza(vedere paragrafo4.6). Pazienti con insufficienzarenale: In considerazione degli effetti di zofenopril e dell'idroclorotiazide nei pazienti con funzione renale compromessa, ZOPRAZIDE non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza reale da moderata a grave (clearance creatinina<45 ml/min). Rischio di ipokaliemia: La combinazione di un inibitore ACE con un diuretico tiazidico non esclude l'occorrenza di ipokaliemia. Deve pertantoessere effettuatounmonitoraggioregolare dei livelli di potassio sierico. Intolleranzaal galattosio, deficitdi Lapp lattasi, malassorbimentoglucosio-galattosio: Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit Lapp lattasi o malassorbimentodi glucosio-galattosionon devonoassumere questofarmaco.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

ZOFENOPRIL Medicinali che aumentano ilrischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema(vedereparagrafi 4.3e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptinpuòdeterminare unaumentodel rischiodi angioedema(vedere paragrafo4.4). Uso concomitante nonraccomandato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti che aumentanoil potassio sierico: Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con zofenopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare zofenopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di zofenopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassiosierico. ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensinaIIo aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS(vedere paragrafi 4.3,4.4 e 5.1). Uso concomitante che richiede cautela Diuretici (diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa): Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici può portare a deplezione di liquidi e al rischio d

ipotensione all’inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, aumentando l’apporto di liquidi e sali o iniziando la terapia con una bassa dose di zofenopril. Prodotti farmaceutici anestetici: Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensividi alcuni anestetici. Narcotici/antidepressivi triciclici/antipsicotici/barbiturici: Puòverificarsi ipotensioneposturale. Altre sostanze antiipertensive (ades.betabloccanti,alfabloccanti, calcio antagonisti): Possono verificarsi effetti ipotensivi additivi o il potenziamento degli stessi. Usare con cautela nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori. Cimetidina: Puòaumentare il rischiodi effetti ipotensivi. Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggiodel potassiosierico. Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggiodel potassiosierico. Allopurinolo,procainamide, corticosteroidi sistemici agenti citostatici o immunosoppressori: L'uso concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità. Dati relativi ad altri ACE-inibitori indicanounaumentodel rischiodi leucopenia incasodi uso concomitante. Antidiabetici: In casi rari, gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell'insulina e degli antidiabetici orali, quali le sulfoniluree, nei pazienti diabetici. In questi casi può essere necessario ridurre la dose dell'antidiabetico durante il trattamentoconcomitante conACE-inibitori. Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso: Aumentodel rischiodi reazionianafilattoidi conlasomministrazione concomitante di ACE-inibitori. Simpaticomimetici: Possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere monitorati per verificare che si stianoottenendogli effetti antiipertensivi desiderati. Antiacidi: RiduconolabiodisponibilitàdegliACE-inibitori. Cibo: Puòridurre la velocitàmanonla quantitàdell'assorbimento di zofenopril. Oro: Reazioni nitritoidi (sintomi della vasodilatazione che includono vampate, nausea, vertigini e ipotensione ch

possono essere molto gravi) in seguito all’iniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sonostate riferite conmaggiorfrequenzainpazienti interapiaconACE-inibitori. Informazioni aggiuntive: Enzimi CYP: non sono disponibili dati clinici diretti sull'interazione di zofenopril con altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. Tuttavia, studi metabolici in vitro con zofenopril non hanno dimostrato potenziali interazioniconsostanze attive metabolizzatedagli enzimi CYP. IDROCLOROTIAZIDE Uso concomitante che richiede cautela Colestiraminae resine di colestipolo: L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio ionico. Dosi singole di colestiramina o resine di colestipolo si legano con idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento a livello del tratto gastrointestinale nella misura dell’85% e del 43%, rispettivamente. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almenoun’oraprimaoda quattro a sei ore dopol’assunzione di questi medicinali. Corticosteroidi,ACTH, amfotericinaB (parenterale),carbenoxolone,lassativi stimolanti: Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia nei casi di uso concomitante di idroclorotiazide. Sali di calcio: Un incremento dei livelli del calcio sierico, in conseguenza della diminuita escrezione, può verificarsi a seguito di somministrazione concomitante condiuretici tiazidici. Glicosidi cardiaci: L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dai diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza delle aritmie cardiache indotte dadigitale. Farmaci associati a torsione di punta: A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione alla somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci associati a torsione di punta, come ad esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici, o altri farmaci a rischionotodi induzione di torsionedi punta. Amine pressorie (ad es.adrenalina): Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non sufficiente da precluderne la somministrazione con idroclorotiazide. Rilassanti muscolo-scheletrici,nondepolarizzanti (ades.tubocurarina): Possibilepotenziamentodellaresponsivitàal miorilassanteincasodi uso con idroclorotiazide. Amantadina: I diuretici tiazidici possonoincrementareil rischiodi effetti indesideraticausati dall’amantadina. Farmaci usati nel trattamento dellagotta (probenecid,sulfinpirazone,allopurinolo): L’aggiustamento del dosaggio del farmaco uricosurico può rendersi necessario in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acidouricosierico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazion

contemporaneadi diuretici tiazidici puòaumentarel’incidenzadi reazioni di ipersensibilitàall’allopurinolo. Informazioni addizionali Interazioni con test di laboratorio: A causa degli effetti sul metabolismo del calcio, i diuretici tiazidici possono interferire con le prove di funzionalitàparatiroidea. COMBINAZIONEZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle interazioni relativeai monocomponenti,si devonotenerpresenti anche le seguenti: Uso concomitante nonraccomandato Litio: L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio incrementando ulteriormente il rischio di tossicità da litio dovuto all’uso congiunto degli ACE inibitori. Pertanto non è raccomandato l’uso di ZOPRAZIDE in associazione con litio e deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litioqualorasi rendanecessarialasomministrazione concomitante. Esami di laboratorio: I diuretici tiazidici possono diminuire i valori di iodio legato alle proteine plasmatiche (PBI), in assenza di segni di disfunzionetiroidea. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antinfiammatori non steroidei (inclusoacidoacetilsalicilico≥3g/die): La somministrazione di antinfiammatori non steroidei può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACEinibitori e dei diuretici. Inoltre, è stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassiosierico,mentre lafunzionalitàrenale puòdiminuire. Questi effetti sonoin linea di principio reversibili e si verificano specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa,qualipazienti anzianiodisidratati. Alcol: Potenzial’effettoipotensivodegli ACE-inibitori e di idroclorotiazide. Trimetoprim: La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e diuretici tiazidici con trimetoprim aumenta i rischi di iperkaliemia.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Zofenoprile idroclorotiazide Dati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione durante la gravidanza, l'uso di ZOPRAZIDE non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ZOPRAZIDE è controindicatodurante il secondoe terzotrimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.3e 4.4). Zofenopri

L'uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE-inibitoriè controindicatodurante il secondoe terzotrimestre di gravidanza(vedere paragrafi 4.3e 4.4). Evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. A meno che non sia ritenuta necessaria una terapia continuativa a base di ACE-inibitori, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere sottoposte ad un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilito un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere avviata una terapia alternativa. È noto che l'esposizione ad una terapia con ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può indurre fetotossicità negli umani (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (compromissione renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso di esposizione agli ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire una verifica ecografica della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide in gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti suanimali sonoinsufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettroliticoe trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata in caso di edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di ipovolemia e ipoperfusione placentare senza beneficio sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato in caso di ipertensione essenziale in donne in gravidanza ad eccezione di rari casi nei quali nonesistonoalternative terapeutiche. Allattamento: Dato che non sono disponibili informazioni riguardo all'uso di ZOPRAZIDE durante l'allattamento, l'uso del farmaco non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi, per i quali sia stato valutato il profilodi sicurezzadurante l'allattamento, specialmente se si allattaunneonatooun bambinoprematuro. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. Le tiazidi ad alte dosi, causano intensa diuresi, e possono inibire la produzione del latte. L’uso di ZOPRAZIDE durante l’allattamento non è raccomandato. Se ZOPRAZIDE viene utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Ricordare che durante la conduzione di veicoli o quando si usano macchinari, possono occasionalmente manifestarsi sonnolenza,vertigini o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti randomizzati a ricevere zofenopril pi

idroclorotiazide nonsonostate osservate reazioniavversespecificheperquestaassociazione. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle precedentemente riportate con zofenopril calcio o idroclorotiazide. L’incidenzadeglieffettiindesideratinonhamostratoalcunacorrelazione conil sessool’etàdei pazienti. Elencotabulatodelle reazioni avverse La tabella seguente mostra tutte le reazioni avverse che sono state riportate durante gli studi clinici come almeno probabilmente-possibilmente legate al trattamento con zofenopril/idroclorotiazide 30/12,5. Sono elencate per classe organo-sistema e classificate con indicazione della frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, < 1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); moltorare (<1/10.000). Classificazionepersistemie organi secondoMedDRA Reazioni Avverse Frequenza Infezionie Infestazioni Infezioni Noncomune Bronchite Noncomune Faringite Noncomune Disturbi del metabolismoe della nutrizione Ipercolesterolemia Noncomune Iperglicemia Noncomune Iperlipidemia Noncomune Ipokaliemia, Noncomune Iperkalaemia Noncomune Iperuricemia Noncomune Patologie del sistemanervoso Vertigini Comune Cefalea Comune Sonnolenza Noncomune Sincope Noncomune Ipertonia Noncomune Disturbi psichiatrici Insonnia Noncomune Patologie cardiache Anginapectoris Noncomune Fibrillazioniatriali, Noncomune Infartomiocardico Noncomune Palpitazioni Noncomune Patologie vascolari Vampate di calore Noncomune Ipotensione Noncomune Ipertensione Noncomune Patologie respiratorie,toraciche e Tosse Comun

mediastiniche Dispnea Noncomune Patologie gastrointestinali Nausea Noncomune Dispepsia Noncomune Gastrite Noncomune Gengiviti Noncomune Secchezzadelle fauci Noncomune Dolore addominale. Noncomune Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Noncomune Psoriasi Noncomune Acne Noncomune Secchezzadellacute Noncomune Prurito Noncomune Orticaria Noncomune Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo Mal di schiena Noncomune Patologie renali e urinarie Poliuria Noncomune Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Astenia Noncomune Sindrome simil influenzale Noncomune Edemaperiferico Noncomune Patologie dell’apparatoriproduttivoe dellamammella Disfunzioneerettile Noncomune Esami diagnostici Aumentodellacreatinina Noncomune Alterazionedei testdi funzionalitàepatica Noncomune Ulteriori informazioni suisingoli componenti: Durante il trattamento con ZOPRAZIDE possono manifestarsi le reazioni avverse che sono note per ciascun componente somministratocome monoterapia: Zofenopril Gli effetti indesiderati più comuni tipici degli ACE-inibitori che si sono manifestati negli studi clinici nei pazienti trattati conzofenopril sonoi seguenti: Classificazionepersistemie organi secondoMedDRA Reazioni Avverse Frequenza Patologie del sistemanervoso Vertigini Comune Cefalea Comun

Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Tosse Comune Patologie gastrointestinali Nausea Comune Vomito Comune Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Rash Noncomune Angioedema Rara Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo Spasmi muscolari Noncomune Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Affaticamento Comune Astenia Noncomune Le seguenti reazioni avverse sonostate osservateinassociazione conunaterapiaconACE-inibitori: Patologiedel sistema emolinfopoietico In unnumeroridottodi pazienti possonoverificarsi agranulocitosi e pancitopenia. Sonostati riportati casi di anemiaemoliticainpazienti condeficienzadi glucosio-6-fosfato-deidrogenasi. Patologieendocrine Nonnoti:inappropriatasecrezione dell'ormone antidiuretico. Disturbi del metabolismo edella nutrizione Molto rari: ipoglicemia. Disturbi psichiatrici In casi rari: depressione,alterazione dell'umore,disturbi delsonno,statoconfusionale. Patologiedel sistema nervoso Occasionalmente:parestesia,disgeusia,disturbidell’equilibrio. Patologiedell’occhio Raramente:offuscamentodellavista. Patologiedell'orecchio e del labirinto Raramente:tinnito. Patologiecardiache Sono stati riportati singoli casi di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio con la somministrazionedi ACE-inibitori incondizioni di ipotensione. Patologievascolari Si sono verificati casi di ipotensione severa con l'inizio o con l'aumento della terapia. Questo avvien

particolarmente in determinati gruppi a rischio (vedere Avvertenze speciali precauzioni per l'uso). In associazione con l'ipotensione possono verificarsi sintomi quali vertigini, sensazione di debolezza, alterazione dellavistae raramente perditadi coscienza(sincope). Raramente possonoverificarsi vampate. Patologierespiratorie,toracichee mediastiniche Sono stati raramente riportati sintomi quali dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. In un piccolo sottogruppo di pazienti, gli ACE-inibitori sono stati associati ad insorgenza di edema angioneurotico che interessava il volto e i tessuti orofaringei. In casi isolati l’edema angioneurotico a carico delle vie respiratorie superiori hacausatoun’ostruzione fataledelle vierespiratorie. Patologiegastrointestinali Occasionalmente,possonoverificarsi dolore addominale,diarrea,costipazione e secchezzadellefauci. Sonostati descritti casi singoli di pancreatite e ileoinassociazioneconl'assunzione di ACE-inibitori. Casi moltorari di angioedemadell’intestinotenue. Patologieepatobiliari Sonostati descritti casi singoli di itterocolestaticoe di epatite inassociazione conl'assunzione di ACE-inibitori. Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Occasionalmente possono verificarsi reazioni allergiche e di ipersensibilità quali prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, efflorescenze simili alla psoriasi, alopecia. Questi sintomi possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, e/o aumento nei titoli degli ANA. Raramente puòverificarsi iperidrosi. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Occasionalmentepuòverificarsi unamialgia. Patologierenali e urinarie Può verificarsi insufficienza renale o la condizione può risultare intensificata. Sono stati riferiti casi di insufficienzarenale acuta(vedere Avvertenze speciali e precauzioni perl'uso). Raramente possonoverificarsi disturbi dellaminzione. Patologiedell’apparato riproduttivoedella mammella In rari casi può verificarsi disfunzione erettile. Patologiesistemichee condizionirelative alla sede di somministrazione In casi moltorari edemaperifericoe dolore toracico. Esami diagnostici Possono verificarsi aumenti dell'urea e della creatinina nel sangue, particolarmente in presenza di insufficienza renale, scompenso cardiaco grave e ipertensione reno-vascolare, che sono reversibili con la sospensione del farmaco. In alcuni pazienti sono stati riferiti una diminuzione nell'emoglobina, nell'ematocrito, nelle piastrine, e nel numerodi leucociti.Sonostati inoltreriportati aumenti nei livelli di enzimi epatici e di bilirubinanel siero. Idroclorotiazid

Le reazioni avverse riportateconl'usodi unamonoterapiaabase di idroclorotiazide includonole seguenti: Tumori benigni,malignie non specificati (cisti e polipi compresi) Frequenza “non nota”: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Descrizione di reazioni avverseselezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Patologiedel sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midolloosseo. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche. Disturbi del metabolismo edella nutrizione Anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusoiponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia,ipocloremia,ipercalcemia),iperglicemia,iperamilasiemia. Disturbi psichiatrici Apatia,statoconfusionale,depressione,nervosismo,agitazione,disturbi del sonno. Patologiedel sistema nervoso Convulsioni,diminuzione dellivellodi coscienza,coma,cefalea,capogiro,parestesia,paresi. Patologiedell’occhio Frequenza “non nota”: effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso. Xantopsia, visione offuscata,miopia(aggravata),diminuzione dellalacrimazione. Patologiedell'orecchio e del labirinto Vertigini. Patologiecardiache Aritmiacardiaca,palpitazioni. Patologievascolari Ipotensioneortostatica,trombosi,embolismo,shock. Patologierespiratorie,toracichee mediastiniche Polmonite,malattiapolmonare interstiziale,edemapolmonare. Patologiegastrointestinali Secchezza delle fauci, nausea, vomito, disturbi di stomaco, diarrea, costipazione, dolori addominali, ileo paralitico,flatulenza,sialoadenite,pancreatite. Patologieepatobiliari Itterocolestatico,colicistite.

Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, porpora, orticaria, reazioni di fotosensibilità, rash, lupuseritematosocutaneo,vasculite necrotizzante, necrolisi epidermicatossica. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari,mialgia. Patologierenali e urinarie Disfunzionirenali,insufficienzarenale acuta,nefriteinterstiziale,glicosuria. Patologiedell’apparato riproduttivoedella mammella Disfunzioneerettile. Patologiesistemichee condizionirelative alla sede di somministrazione Astenia, febbre,affaticamento,sete. Esami diagnostici Alterazioni nell'elettrocardiogramma,aumento dellacolesterolemiae aumentodellatrigliceridemia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi tipici del sovradosaggio sono ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienzarenale. Il trattamentoè sintomaticoe di supporto. In caso di assunzione eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in un repartodi terapiaintensiva. Si devonocontrollare frequentementegli elettrolitisierici e lacreatinina. Le misure terapeutiche dipendonodallanaturae dallagravitàdellasintomatologia. Se l'ingestione è avvenuta di recente, possono essere attuati provvedimenti volti a prevenire l’assorbimento, quali lavandagastricae somministrazione di agenti adsorbenti e di solfatodi sodio. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione di sicurezza ed è da valutare se sia opportunoutilizzareconcauteladei plasmaexpanderse/osomministrare angiotensinaII. La bradicardiaole reazioni vagali consistenti devonoessere trattate mediante somministrazione di atropina. Puòessere presoinconsiderazione l’applicazionedi unpacemaker. Gli ACE-inibitori possonoessere eliminati dal circoloematicomedianteemodialisi. Si deve evitare l’uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso. Il sovradosaggio con idroclorotiazide si associa a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia) e a disidratazione conseguenti ad una eccessiva diuresi. I segni edi sintomi di sovradosaggiopiùcomuni sononauseae sonnolenza. L’ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’us

concomitante di glicosididigitalici odi alcuni farmaci antiaritmici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoriafarmacoterapeutica:ACE-inibitori e diuretici Codice ATC:C09B A 15 Zofenoprile idroclorotiazidein combinazione ZOPRAZIDE è una combinazione a dose fissa contenente zofenopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina(ACE) e idroclorotiazide,undiureticotiazidico. Le due componenti hanno meccanismi d’azione complementari ed esercitano un effetto antipertensivo additivo. Zofenopril è un ACE-inibitore sulfidrilico che agisce bloccando l’enzima che catalizza la conversione dell’angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II, portando, quindi, ad un abbassamento dell’attivitàvasopressoriae ad una riduzione dellasecrezione di aldosterone. Quest’ultima diminuzione può determinare un incremento della concentrazione di potassio sierico, insieme a perditadi sodioe di liquidi. La riduzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica. Il meccanismo con il quale zofenopril riduce la pressione arteriosa è ritenutoessere principalmente lasoppressione delsistemarenina-angiotensina-aldosterone. L’enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è identico alla kininasi II, un enzima che degrada la bradichinina, un potente peptide vasodilatatore che sembra avere un ruolo nell’effetto terapeutico degli ACE-inibitori. Idroclorotiazideè unagente diureticoe antipertensivo. Agisce sul meccanismodel riassorbimentodegli elettroliti alivellodeltubulorenale distale. Idroclorotiazideaumental’escrezione di sodioe cloruroinquantitàapprossimativamente equivalenti. La natriuresi puòessere accompagnatadallaperditadi potassioe bicarbonato. Presumibilmente tramite il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di Zofenopril tende acontrobilanciare laperditadi potassioassociataaquesti diuretici. Con idroclorotiazide,ladiuresi cominciaentro2ore,raggiunge il piccoincirca 4 ore e duraper 6-12 ore circa. Informazioniaggiuntive: Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminatol'usodellacombinazione di unACE-inibitore conunantagonistadel recettore dell’angiotensinaII. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato unostudiocondottoinpazienti condiabete mellitotipo2e nefropatiadiabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispettoallamonoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensinaII,date le lorosimili proprietàfarmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usat

contemporaneamenteinpazienticonnefropatiadiabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispettoal gruppoplacebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativaassunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massimadose cumulativaassunta(~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di zofenopril e idroclorotiazide ha scarso o nessun effetto sulla biodisponibilitàdi entrambe le sostanze attive. La compressa della combinazione è bioequivalente alla somministrazione contemporanea delle due singole componenti separatamente. ZOFENOPRIL Zofenopril è un profarmaco, in quanto l’inibitore attivo è lo zofenoprilato, ovvero la molecola con il gruppo sulfidrile libero,derivante dallaidrolisi del legametio-estere. Assorbimento Zofenopril viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall’assunzione di una dose orale di zofenopril. La cinetica di una dose singola risultalineare in range posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril e non si verificanessunaccumulodopolasomministrazionedi 15-60 mg di zofenoprilper3 settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non la quantità dell’assorbimento e le AUC di zofenoprilatosonopressoché identiche siaadigiunoche non. Distribuzione Una dose radiomarcata misurata ex-vivo di zofenopril si lega alle proteine plasmatiche per circa l’88% ed il volume di distribuzione allosteady-state è di 96 litri. Biotrasformazione Otto metaboliti, responsabili del 76% della radioattività urinaria, sono stati identificati nelle urine umane dop

assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril. Il principale metabolita è zofenoprilato (22%), il quale viene metabolizzato seguendo varie vie, inclusa la glicuronoconiugazione (17%), la ciclizzazione e glicurono-coniugazione(13%),laconiugazione concisteina(9%) e laS-metilazione delgruppotiolico(8%). Eliminazione Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril radiomarcato il 69% ed il 26% della radioattività viene trovato rispettivamente nelle urine e nelle feci, indicando una doppia via di eliminazione (reni e fegato). L’emivita di zofenoprilato è 5,5 ore e la clearance totale è 1300 ml/min dopo somministrazione orale di zofenopril. Farmacocinetica nelle popolazionispeciali Farmacocinetica nelle personeanziane Nelle personeanziane confunzionalitàrenalenormale nonsononecessari aggiustamenti posologici. Farmacocinetica nella insufficienza renale Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurati dopo somministrazione orale di zofenopril radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e <90 ml/min) eliminano zofenopril dall’organismo alla stessa velocità dei soggetti normali (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (7-44 ml/min), la velocità di eliminazione si riduce di circa il 50% del normale. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale. Farmacocinetica nella insufficienza epatica I valori di Cmax e Tmax per zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dopo dose singoladi zofenoprilradiomarcatosonogli stessi osservatinei soggettinormali. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano circa il doppio di quelli ottenuti per i soggetti normali, ciò indica che la dose iniziale di zofenopril per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata deve essere la metà di quella somministrata ai pazienti con funzionalità epatica normale. Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica grave, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti. IDROCLOROTIAZIDE Assorbimento Idroclorotiazidedoposomministrazione orale è benassorbita(65-75%). Le concentrazioni plasmatichesonocorrelate linearmentealladose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, aumenta quando il tempo di transitointestinale è lento,adesempioquandosomministratainsieme al cibo. Monitorando i livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l’emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore ed i livelli di piccoplasmaticosonostati osservati entro1-5ore dopo lasomministrazione. Distribuzione I diuretici tiazidici sono largamente distribuiti nei fluidi corporei e si legano ampiamente (92%) alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina, ed in questo i diuretici tiazidici sostituiti si dimostrano quelli a più alto legame. Ciò determina una minore clearance renale rispetto ai primi composti ed una durata di azione più prolungata. Non è stata dimostrata alcuna relazione tra i livelli plasmatici di idroclorotiazide ed il grado di riduzione dell

pressione arteriosa. Eliminazione Idroclorotiazideviene eliminatoprincipalmente perviarenale. La maggior parte del diuretico tiazidico viene escreta nelle urine immodificata e oltre il 95 % di idroclorotiazide si ritrova immutatanelle urineentro3-6ore dalladose orale. Nei pazienti con patologia renale, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide aumentano e l’emivita di eliminazione è prolungata. Idroclorotiazideattraversalabarrieraplacentare manonquellaematoencefalica. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati, rispettivamente, con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massimadose cumulativaassunta(~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La combinazione fissa zofenopril/idroclorotiazide non ha dimostrato rischi particolari per l’uso umano, sulla base di studi di tossicitàacuta,di tossicitàda dose ripetutae di genotossicità. La tossicità riproduttiva della combinazione è stata studiata in ratti e conigli, e zofenopril ed idroclorotiazide nonhanno dimostratodi essere teratogenici. Tuttavia, in ratti e conigli in stato di gravidanza la combinazione ha aumentato marcatamente la tossicità materna indotta dal solo zofenopril. Studi di carcinogenicità non sono stati condotti con la combinazione zofenopril/idroclorotiazide. Studi di carcinogenicità condotti nei topi e nei ratti con il solo zofenopril non hanno mostratoevidenzadi carcinogenicità. Dati preclinici di idroclorotiazide non rivelano particolari pericoli per gli umani sulla base di studi convenzionali di sicurezzafarmacologica,tossicitàperdose ripetuta,genotossicitàe potenziale carcinogenico.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Nucleodellacompressa: Cellulosamicrocristallina Lattosiomonoidrato Amidodi mais Ipromellosa Silice colloidaleanidra Magnesiostearat

Rivestimento: OpadryRosa 02B24436 composto da:  Ipromellosa  Biossidodi titanio (E171)  Macrogol 400  Ossidodi ferrorosso(E 172) Macrogol 6000 6.2. Incompatibilità Nonpertinente 6.3. Periododi validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Nonconservare a temperature superiori ai 30° C 6.5. Natura e contenuto del contenitore BlisterinPVC/Alluminiorivestiti inPVDC Confezionida14, 28, 30, 56, 50, 90 o 100 compresse rivestiteconfilm E’ possibile che nontutte le confezionisianocommercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione Nessunaistruzione particolare

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissionein commercio

Laboratori Guidotti S.p.A. – ViaLivornese 897 – Pisa– La Vettola Concessionarioperlavendita:A.Menarini IndustrieFarmaceutiche Riunite s.r.l.,ViaSetteSanti,3Firenze

8. Numero dell'autorizzazione all'immissionein commercio

14 compresse rivestite confilm - AICn. 036702 013 28 compresse rivestite confilmAICn. 036702 025 30 compresse rivestite confilmAICn. 036702 037 50 compresse rivestite confilmAICn. 036702 049 56 compresse rivestite confilmAICn. 036702 052 90 compresse rivestite confilmAICn. 036702 076 100 compresse rivestite confilmAICn. 036702 064

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell'autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione:12 aprile 2006 Data del rinnovo piùrecente:3marzo 2009

10. Data di revisione del testo