ZOFENOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE TEVA

1. Denominazione del medicinale

Zofenopril e idroclorotiazide Teva 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 28,7 mg di zofenopril (pari a 30 mg di zofenopril calcio) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film, rosato, rotonde, biconvesse con linea d’incisione. La linea d’incisione sulla compressa serve per agevolare la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'ipertensione essenziale da lieve a moderata. Questa associazione a dose fissa è indicata in quei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata solo con Zofenopril. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli componenti (cioè zofenopril e idroclorotiazide) prima di passare all’associazione a dose fissa. Quandoclinicamente appropriato,puòessere consideratoil passaggiodirettodallamonoterapia all’associazione a dose fissa. Pazienti non ipovolemici o senza deplezione salina La dose solitamente efficace è una compressa una volta al giorno. Pazienti con sospette ipovolemia o deplezione salina L'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva non è raccomandat

Anziani (di età superiore a 65 anni) Negli anziani con clearance della creatinina normale non sono necessari aggiustamenti posologici. Negli anziani conclearance dellacreatinina ridotta (inferiore a 45ml/min) l'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva non è raccomandato. La clearance della creatinina può essere stimata dai livelli sierici di creatinina utilizzando la formula di Cockcroft-Gault: Clearance Creatinina (ml/min) = (140-età) x peso (Kg) 72 x Creatinina sierica (mg/dL) Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell’uomo. Nella donna, il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85. Popolazione pediatrica (di età inferiore ai 18 anni) Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Zofenopril e idroclorotiazide Teva nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. L’uso del farmaco pertanto non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti. Insufficienza renale e dialisi Nei pazienti ipertesi con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina a > 45ml/min.) Zofenopril e idroclorotiazide Tevapuòessere impiegatoconlo stesso dosaggio e lo stesso regime di somministrazione (una volta al giorno) dei pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con disfunzione da moderata a grave (clearance della creatinina < 45ml/min.) l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) l'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti ipertesi sottoposti a dialisi l'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva non è raccomandato. Insufficienza epatica Nei pazienti ipertesi condisfunzione epaticadalieve amoderata nei quali si è raggiunta in monoterapia la dose di 30 mg di Zofenopril,può essere impiegato lo stesso regime posologico dei pazienti con funzionalità epatica normale. Zofenopril e idroclorotiazideTeva è controindicatonei pazientiipertesi con disfunzione epatica grave. Modo di somministrazione Zofenopril e idroclorotiazide Teva deve essere usato una volta al giorno, prima o dopo i pasti. Per facilitare la deglutizione, le compresse possono essere rotte in due parti e ingerite una metà dopo l'altra, all'ora di somministrazione prescritta. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilitàai principi attivi,aqualsiasialtroACE-inibitore,adaltre sostanze sulfonamide-derivate, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). - Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACEinibitori. - Uso concomitante conterapiaa base di sacubitril/valsartan. Zofenopril e idroclorotiazide Teva, non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). - Edema angioneurotico ereditario/idiopatico. - Grave compromissione della funzionalità epatica. - Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

- Stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi unilaterale nel caso di rene singolo. - L’uso concomitante di Zofenopril e idroclorotiazide Teva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego ZOFENOPRIL Ipotensione Come gli altri ACE-inibitori e diuretici, Zofenoprile idroclorotiazide Teva può causare una consistente riduzione dellapressionearteriosa,specialmentedopolaprimadose,sebbenesiastatariscontratararamente ipotensione sintomaticainpazienti ipertesi noncomplicati.Èpiùprobabile che ciò si manifesti in pazienti con ipovolemia e deplezione elettrolitica causate da terapia diuretica, da dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti che presentano grave ipertensione reninadipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti con scompenso cardiaco, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.Èpiùprobabile che questacondizione si manifestiinpazienticonungrado piùseverodi scompenso cardiaco,in terapiacon dosi elevate di diuretici dell’ansa, con iponatremia o funzionalità renale compromessa. In pazienti conrischioelevatodi ipotensione sintomatica,il trattamentodeveiniziare sotto stretta supervisione medica, preferibilmente in ospedale, con un basso dosaggio ed un'attenta titolazione della dose. Se possibile, il trattamento con diuretici deve essere temporaneamente interrotto all’inizio della terapia con Zofenopril/idroclorotiazide. Queste considerazionisonoapplicabili anche apazienti conanginapectorisocon patologie cerebrovascolari nei quali un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto del miocardio o eventi cerebrovascolari. In caso di ipotensione, il paziente deve essere adagiato in posizione supina. Può essere necessaria una replezione volumetricamediante somministrazioneendovenosadi soluzionesalina.La comparsa di ipotensione successivamente alla somministrazione della prima dose non preclude la possibilità di un’attenta titolazione della dose dei componenti del farmaco una volta risolto completamente l’evento. Pazienti con ipertensione renovascolare I pazienti ipertesi constenosibilateraledelle arterie renaliostenosi dell'arteriaafferentearene solitarioquando trattati con ACE-inibitori hanno un rischio maggiore di sviluppare ipotensione grave e insufficienza renale. La terapiacon diuretici puòessereunaconcausa.La perditadellafunzione renale puòavvenire anche soloconlievi alterazioni nei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica, con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalità renale. Pazienti con insufficienza renale Durante la terapia,lafunzionalitàrenale deve essere attentamente monitoratacome ritenutoappropriato.Sono stati riportati casi di insufficienza renale associati alla somministrazione di ACE-inibitori, principalmente in pazienti con scompenso cardiaco grave o affetti da patologia renale compresa la stenosi dell’arteria renale. Alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali pre-esistenti hanno sviluppato aumenti dell’azotemia e della creatininemia,particolarmente quandosottoposti asomministrazioneconcomitantedi un diuretico. Può quindi essere necessario ridurre il dosaggio dei singoli componenti. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia. Pazienti in dialisi I pazienti in dialisiche utilizzanomembrane al poliacrilonitrile ad altoflusso(ad es. AN 69) e vengonotrattati con ACE-inibitori possonosvilupparereazioni anafilattoidi quali gonfiore facciale, vampate, ipotensione e dispne

entro pochi minuti dall'inizio dell'emodialisi. Si raccomanda l'uso di membrane alternative o di farmaci antipertensivi alternativi. L'efficaciae la sicurezzadi zofenopril inpazienti coninfartodel miocardiosottopostiaemodialisi non sono state appurate, pertanto il farmaco non deve essere usato in questi pazienti. Pazienti in LDL-aferesi I pazienti trattati conun ACE-inibitore sottopostiaLDL-aferesi condestranosolfato possonosviluppare reazioni anafilattiche simili aquelleosservatenei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra).Si raccomanda di usare in questi pazienti unfarmaco antipertensivoappartenente ad una classe diversa. Reazioni anafilattiche in corso di terapia desensibilizzante o in caso di punture di insetti Raramente, pazienti che assumono ACE-inibitori durante una terapia desensibilizzante (ad es. veleno di imenotteri) o dopo puntura di insetti, hanno sperimentato reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Negli stessi pazienti,questereazioni sonostate evitatesospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori, ma sonoricomparse inseguitoaduna nuovainavvertita somministrazione del farmaco. Pertanto si deve usare particolare cautelanei pazientiin trattamento con ACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione. Trapianto renale Nonesistonoesperienze relative allasomministrazione di Zofenopril e idroclorotiazide Teva a pazienti sottoposti a recente trapianto renale. Pertanto l’uso nei trapiantati non è raccomandato. Aldosteronismo primario I pazienti affetti da aldosteronismo primario, generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agisconomediante l'inibizionedel sistemareninaangiotensina. Pertanto in tali casi non si raccomanda l'uso di zofenopril. Ipersensibilità/Angioedema In pazienti trattati conACE-inibitori puòverificarsi angioedemaal volto,alle estremità, alle labbra, alle mucose, allalingua,allaglottide e/oallalaringe,soprattuttodurante le prime settimane di trattamento. Tuttavia, in casi rari, può svilupparsi angioedema grave dopo trattamento a lungo termine con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un agente appartenente ad un'altra classe di farmaci antipertensivi. L’angioedema della lingua, della glottide, o della laringe può risultare fatale. In questi casi deve essere somministrata una terapia d'emergenza che includa, ma che non necessariamente si limiti alla iniezione sottocutaneaimmediatadi unasoluzione di adrenalina1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o un’infusioneendovenosa lenta di adrenalina 1 mg/ml (che deve essere diluita secondo indicazione) sotto attento monitoraggio dell'elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ricoverato in ospedale e tenuto sotto osservazione per almeno 1224 ore e dimesso solo dopo la risoluzione completa dei sintomi. Anche nei casi in cui è presente solo gonfiore della lingua, senza alterazioni respiratorie, è necessaria l'osservazionedel paziente,poichéil trattamentoconantistaminici e corticosteroidi puònon essere sufficiente. Gli inibitori dell'enzimadi conversione dell’angiotensinapossono causare più frequentemente angioedema nei pazienti neri. I pazienti con una storia di angioedema non correlato ad ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema se trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3). L’usoconcomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartanè controindicatoin considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che sian

trascorse almeno36 ore dall’ultima dose di Zofenopril e idroclorotiazide Teva. Il trattamento con Zofenopril e idroclorotiazide Teva non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Tosse Durante il trattamento con ACE-inibitori può insorgere una tosse secca non produttiva che scompare con la sospensione dellaterapia.La tosse indotta da ACE inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Insufficienza epatica Raramente,gli ACE-inibitori sonostati associati conunasindrome che inizia con l'ittero colestatico e progredisce versouna necrosi epaticafulminante e (alcune volte) verso il decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è noto.I pazienti che ricevonoACE-inibitori che manifestanoitteroounmarcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere la terapia con ACE-inibitori e essere sottoposti ad un adeguato follow-up medico. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamentesignificativoneipazienti conunafunzione renale nellanorma.Tuttavia,nei pazienti conunafunzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio,eparina,trimetoprimocotrimoxazolo,notoanche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia.Idiuretici risparmiatoridel potassioe i bloccanti del recettore dell’angiotensinadevonoessere usati con cautelanei pazienti interapiaconACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumentail rischiodi ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Interventi chirurgici/anestesia Gli ACE-inibitori possonocausare ipotensione o addirittura shock ipotensivo in pazienti sottoposti a interve nti chirurgici importanti oadanestesia,acausa del bloccodellaformazionedell'angiotensinaIIinrisposta al rilascio compensatorio dellarenina.Se nonè possibile sospendere la somministrazione dell’ACE-inibitore, monitorare attentamente la volemia. Stenosi della valvola aortica e della valvola mitralica/cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE-inibitori devonoessere utilizzati concautelanei pazienticonstenosi della valvola mitralica e ostruzione all’efflusso dal ventricolo sinistro ed evitati nei casi di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamicament

significativa. Neutropenia/agranulocitosi Nei pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia.Il rischiodi neutropeniasembraessere collegatoal dosaggioe al tipo di farmaco ed è dipendente dallo stato clinico del paziente. Si manifesta raramente in pazienti che non presentano complicazioni, ma può presentarsi inpazientiche presentanocompromissione renale di variogrado,particolarmente quando associata a collagenopatie ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, terapia con farmaci immunosoppressori, allopurinolooprocainamide oquandoesisteunacombinazione di questecomplicazioni.Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se Zofenopril viene utilizzato in questi pazienti, si deve eseguire un conteggio dei leucociti e della formula leucocitaria prima di avviare la terapia, ad intervalli di due settimane durante i primi tre mesi di terapia con zofenopril e periodicamente in seguito. Durante il trattamento, i pazienti devono essere istruiti a riferire qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre) quando devono eseguire la conta della formula leucocitaria. L’assunzione di Zofenopril e degli altri farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.5) deve essere sospesain caso di neutropenia(neutrofili inferiori a1000/mm3) o se si sospettatale condizione.La condizione è reversibile dopo la sospensione dell'ACE-inibitore. Psoriasi Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti affetti da psoriasi. Proteinuria La proteinuriapuòverificarsiparticolarmenteinpazienti conpreesistenti alterazioni della funzionalità renale o che assumonoundosaggiorelativamenteelevatodi ACE-inibitori.Neipazienti conunastoriadi patologia renale deve essere eseguitouncontrollodellaproteinuria(strisciareattivasuuncampione di urina del primo mattino) prima del trattamento e periodicamente da quel momento in poi. Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici già in trattamento con antidiabetici orali o con insulina, i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore, (vedere paragrafo 4.5). Litio Generalmente non è raccomandato l’uso concomitante di litio e Zofenopril e idroclorotiazide Teva (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell'angiotensina, zofenopril può risultare meno eff icace nell'abbassare la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina possono inoltre provocare più frequentemente angioedema nei pazienti di etnia nera. Gravidanza Il trattamentocon ACE-inibitori nondeve essereintrapresodurante lagravidanza.Le pazienti che programmano una gravidanza devono essere sottoposte ad un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilitounprofilodi sicurezzaingravidanza, a meno che non si ritenga indispensabile ricorrere ad una terapia continuativa a base di ACE-inibitori. Quando viene diagnosticata una gravidanza,il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). IDROCLOROTIAZID

Compromissione renale Nei pazienti con patologia renale, i diuretici tiazidici possono aumentare l'azotemia. In pazienti con funzione renale compromessa,possonoverificarsi effetti cumulativi di questo principio attivo. Qualora si manifesti una progressione della compromissione renale, indicata da un aumento dell'azoto non proteico, è necessario procedere ad un'attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione anche la sospensi one del diuretico. Compromissione epatica I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o patologia epatica progressiva, poichè lievi alterazioni del bilancio idro-elettrico possono importare al coma epatico. Effetti metabolici ed endocrini La terapiacondiuretici tiazidici puòalterare latolleranzaal glucosio.Possonoessere necessari aggiustamenti del dosaggiodi insulina e di ipoglicemici orali (vedere paragrafo 4.5). Durante la terapia con diuretici tiazidici può divenire clinicamentemanifestoundiabete mellitolatente.Incrementi dei livelli di trigliceridi e colesterolo sono stati associati allaterapiacon diuretici tiazidici.Laterapiacondiuretici tiazidici può portare ad iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Squilibrio elettrolitico Come perogni paziente sottopostoaterapiadiuretica,ladeterminazione periodica degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad opportuni intervalli. I diuretici tiazidici,inclusoidroclorotiazide,possonocausare unosbilanciamentoidro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatremia,e alcalosi ipocloremica).Segnidi unosquilibrio idro-elettrolitico sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari e crampi, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito. Malgrado l'uso di diuretici tiazidici possa portare a ipokaliemia, una terapia concomitante con zofenopril può ridurre l'ipokaliemiaindottadadiuretici.Il rischiodi ipokaliemiaè maggiore in pazienti con cirrosi del fegato, in pazienti caratterizzati dadiuresiabbondante,inpazienti conunapportoinadeguato di elettroliti per via orale e in pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Nella stagione calda nei pazienti edematosi può verificarsi iponatriemia da diluizione. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento. I diuretici tiazidici possono diminuire l'escrezione di calcio nelle urine e possono causare un innalzamentolieveedintermittentedel calciosiericoinassenzadi disturbi noti del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere espressione di un iperparatiroidismo latente. I diuretici tiazidici devono essere sospesi prima di eseguire test della funzione paratiroidea. È stato dimostratoche i diuretici tiazidiciaumentanol'escrezioneurinariadi magnesioconpossibileconseguente ipomagnesiemia. Lupus eritematoso È stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico in concomitanza con l'uso di diuretici tiazidici. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registronazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumonoHCTZdevonoessere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare lacute per verificare lapresenzadi nuove lesionie segnalare immediatamenteeventuali lesioni cutane

sospette.Al fine di minimizzare il rischiodi cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente conl’ausiliodi esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione di idiosincrasia, che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo-chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestanodapoche ore a settimane dall’iniziodellasomministrazione delfarmaco.Il glaucomaacutoad angolo chiusonontrattato può portare a perditapermanente dellavista.Il trattamentoprimario consiste nel sospendere la somministrazione del medicinaleil primapossibile.Se lapressione intraoculare rimaneincontrollatapuòessere necessarioconsiderare unrapidotrattamentomedicoochirurgico.Un'anamnesi di allergiaallesulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.8). Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppageneralmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, X deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministratoidroclorotiazide apazienti che inprecedenzahannomanifestatoARDSin seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Test anti-doping L'idroclorotiazide contenuta in questo farmaco può portare ad un risultato positivo al test anti-doping. Altro Reazioni di sensibilizzazione possonoverificarsi inpazienti conosenzastoriaclinicadi allergia o asma bronchiale. Sonostati riportati casi di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano episodi di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda l'interruzione della terapia. Se si ritiene necessaria la risomministrazione di diuretici, si raccomanda di proteggere le zone esposte ai raggi solari o agli UVA artificiali COMBINAZIONE ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle avvertenze relative ai monocomponenti, è necessario tener presente quanto segue: Gravidanza Nonsi raccomandal'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Pazienti con insufficienza renale In considerazione degli effetti di zofenopril e dell'idroclorotiazidenei pazienti confunzione renale compromessa, Zofenopril e idroclorotiazide Teva non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance creatinina < 45 ml/min). Rischio di ipokaliemia La combinazione di un inibitore ACE con un diuretico tiazidico non esclude l'occorrenza di ipokaliemia. Dev

pertanto essere effettuato un monitoraggio regolare dei livelli di potassio sierico. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Zofenopril e idroclorotiazideTeva contienelattosio.Ipazienti affetti darari problemi ereditari di intolleranza al galattosio,dadeficittotale di lattasi,odamalassorbimentodi glucosio-galattosio,nondevonoassumere questo medicinale.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

ZOFENOPRIL Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’usoconcomitante di ACE-inibitori e rocecadotril,inibitori di mTOR(come.sirolimus,everolimus,temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante non raccomandato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti che aumentano il potassio sierico Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Zofenopril e idroclorotiazide Teva si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare Zofenopril e idroclorotiazide Teva in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di Zofenopril e idroclorotiazide Tevacon i farmaci sopra citati non è pertantoraccomandata.Se è indicatol’usoconcomitante,occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalitàrenale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante che richiede cautela Diuretici (diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici può portare a deplezione di liquidi e al rischio di ipotensione all’inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, aumentando l’apporto di liquidi e sali o iniziando la terapia con una bassa dose di zofenopril. Prodotti farmaceutici anestetici Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici. Narcotici/antidepressivi triciclici/antipsicotici/barbituric

Può verificarsi ipotensione posturale. Altre sostanze antipertensive (ad es. betabloccanti, alfabloccanti, calcio antagonisti) Possonoverificarsieffettiipotensivi additivi oil potenziamento degli stessi. Usare con cautela nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori. Cimetidina Può aumentare il rischio di effetti ipotensivi. Ciclosporina Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Allopurinolo, procainamide, corticosteroidi sistemici, agenti citostatici o immunosoppressori L'uso concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di reazioni ipersensibilità. Dati per relativi ad altri ACEinibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia in caso di uso concomitante. Antidiabetici In casi rari, gli ACE-inibitori possonopotenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell'insulinae degli antidiabetici orali, quali le sulfoniluree,nei pazienti diabetici.Inquesticasi puòessere necessarioridurre la dose dell'antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori. Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi con la somministrazione concomitante di ACE-inibitori. Simpaticomimetici Possonoridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori;i pazienti devonoessere monitorati perverificare che si stiano ottenendo gli effetti antiipertensivi desiderati. Antiacidi Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori. Cibo Può ridurre la velocità ma non la quantità dell'assorbimento di zofenopril. Oro Reazioni nitritoidi (sintomi della vasodilatazione che includono vampate, nausea, vertigini e ipotensione che possonoessere moltogravi) inseguitoall’iniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state riferite con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACE-inibitori. Informazioni aggiuntive Enzimi CPY: non sono disponibili dati clinici diretti sull'interazione di Zofenopril con altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. Tuttavia, studi metabolici in vitro con Zofenopril non hanno dimostrato potenziali interazioni con sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. IDROCLOROTIAZID

Uso concomitante che richiede cautela Colestiramina e resine di colestipolo L’assorbimentodi idroclorotiazideviene compromessodallapresenzadi resine ascambio ionico. Dosi singole di colestiramina o resine di colestipolo si legano con idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento a livello del tratto gastrointestinalenellamisuradell’85%e del 43%,rispettivamente.Idiuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione di questi medicinali. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, lassativi stimolanti Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l’ipokaliemia nei casi di uso concomitante di idroclorotiazide. Sali di calcio Un incrementodei livelli delcalciosierico,inconseguenzadelladiminuitaescrezione,puòverificarsi a seguito di somministrazione concomitante con diuretici tiazidici. Glicosidi cardiaci L’ipokaliemiaol’ipomagnesiemiaindottedai diuretici tiazidici favoriscono l’insorgenza delle aritmie cardiache indotte da digitale. Farmaci associati a torsione di punta A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione alla somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci associati atorsione di punta,come adesempioalcuni antiaritmici,alcuni antipsicotici, o altri farmaci a rischio noto di induzione di torsione di punta. Amine pressorie (ad es. adrenalina) Possibileriduzionedellarispostaalle amine pressorie, ma non sufficiente da precluderne la somministrazione con idroclorotiazide. Rilassanti muscolo-scheletrici, non depolarizzanti (ad es. tubocurarina) Possibile potenziamento della responsività al miorilassante in caso di uso con idroclorotiazide. Amantadina I diuretici tiazidici possono incrementare il rischio di effetti indesiderati causati dall’amantadina. Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo) L’aggiustamentodel dosaggiodel farmacouricosurico può rendersi necessario in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Puòessere necessarioaumentare il dosaggiodi probenecidosulfinpirazone. Lasomministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. Informazioni addizionali Interazioni con test di laboratorio: A causa degli effetti sul metabolismodelcalcio,i diuretici tiazidici possonointerferire conle prove di funzionalità paratiroidea. COMBINAZIONE ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle interazioni relative ai monocomponenti, si devono tener presenti anche le seguenti:

Uso concomitante non raccomandato Litio L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio incrementando ulteriormente il rischio di tossicità da litio dovuto all’uso congiunto degli ACE inibitori. Pertanto non è raccomandato l’uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva in associazione con litio e deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio qualora si renda necessaria la somministrazione concomitante. Esami di laboratorio I diuretici tiazidici possonodiminuire i valori di iodiolegatoalle proteineplasmatiche (PBI),inassenzadi segni di disfunzione tiroidea. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3g/die) La somministrazione di antinfiammatori nonsteroidei puòridurre l’effetto antipertensivo degli ACEinibitori e dei diuretici.Inoltre,è statoriportatoche i FANSe gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire. Questi effettisonoinlineadi principioreversibili e si verificanospecialmente inpazienti con funzionalità renale compromessa.Raramente puòverificarsi insufficienza renale acuta, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa, quali pazienti anziani o disidratati. Alcol Potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori e di idroclorotiazide. Trimetoprim La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e diuretici tiazidici con trimetoprim aumenta i rischi di iperkaliemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Zofenopril e idroclorotiazide Dati gli effetti dei singoli componenti di questa ’associazione durante la gravidanza, l'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Tevanonè raccomandatodurante il primotrimestre di gravidanza(vedere paragrafo 4.4). L'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva è controindicatodurante il secondoe terzotrimestredi gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Zofenopril L'uso di ACE-inibitori nonè raccomandatodurante il primotrimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di ACE-inibitoriè controindicatodurante il secondoe terzotrimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione ad ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanzanonsonostate conclusive;tuttavia,unlieveaumentodel rischiononpuòessere escluso. A meno che non sia ritenuta necessaria una terapia continuativa a base di ACE-inibitori, le pazienti che pianificanounagravidanzadevonoesseresottopostead un trattamento antipertensivo alternativo per il quale siastato stabilito un profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere avviatauna terapiaalternativa.Ènotoche l'esposizione adunaterapiaconACE-inibitoridurante il secondo ed i

terzo trimestre di gravidanza può indurre fetotossicità negli umani (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios,ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (compromissione renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedereparagrafo5.3).Nel casodi esposizioneagli ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza,si raccomanda di eseguire unaverificaecografica della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per il rischio di ipotensione (vedere Paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienzasull’usodi idroclorotiazideingravidanza,soprattuttoduranteil primotrimestre,è limitata.Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversalaplacenta.Sullabase del meccanismod’azione farmacologicodell’idroclorotiazide il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione fetoplacentare e può causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio el ettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata in caso di edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di ipovolemia e ipoperfusione placentare senza beneficio sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato in caso di ipertensione essenziale in donne in gravidanza ad eccezione di rari casi nei quali non esistono alternative terapeutiche. Allattamento Dato che non sono disponibili informazioni riguardo all'uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva durante l'allattamento, l'uso del farmaco non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi, per i quali siastato valutatoil profilodi sicurezza durante l'allattamento, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro. Idroclorotiazide L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. Le tiazidi ad alte dosi, causano intensa diuresi, e possono inibire la produzione del latte. L’uso di Zofenopril e idroclorotiazide Teva durante l’allattamentononè raccomandato. Se Zofenopril e idroclorotiazideTeva vieneutilizzatodurantel’allattamento, le dosi devono essere mantenute più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Ricordare che durante la conduzione di veicoli o quando si usano macchinari, possono occasionalmente manifestarsi sonnolenza, vertigini o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti randomizzati a ricevere zofenopril più idroclorotiazide non sono state osservate reazioni avverse specifiche per questa associazione. Le reazioni avverse sono state limitate a quelle precedentemente riportate con zofenopril calcio o idroclorotiazide. L’incidenza degli effetti indesiderati non ha mostrato alcuna correlazione con il sesso o l’età dei pazienti. Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente mostra tutte le reazioni avverse che sono state riportate durante gli studi clinici com

almenoprobabilmentepossibilmente legate al trattamento con zofenopril/idroclorotiazide 30/12,5. Sono elencate per classe organo-sistema e classificate con indicazione della frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, < 1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni Avverse Frequenza Infezioni e Infestazioni Infezioni Non comune bronchite Non comune faringite Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia Non comune iperglicemia Non comune iperlipidemia Non comune ipokaliemia Non comune iperkaliemia Non comune iperuricemia Non comune Patologie del sistema nervoso Vertigini Comune cefalea Comune Sonnolenza Non comune sincope Non comune ipertonia Non comune Disturbi psichiatrici Insonnia Non comune Patologie cardiache Angina pectoris Non comune Fibrillazioni atriali Non comune Infarto miocardico Non comune Palpitazioni Non comune Patologie vascolari Vampate di calore Non comune Ipotensione Non comune Ipertensione Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Dispnea Non comune Patologie gastrointestinali Nausea Non comune Dispepsia Non comune Gastrite Non comune Gengiviti Non comune Secchezza delle fauci Non comune Dolore addominale Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedema Non comune Psoriasi Non comune Acne Non comune Secchezza delle fauci Non comune Prurito Non comune Orticaria Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Non comun

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni Avverse Frequenza Patologie renali e urinarie Poliuria Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Sindrome simil influenzale Non comune Edema periferico Non comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Esami diagnostici Aumento della creatinina Non comune Alterazionedei test di funzionalità epatica Non comune Ulteriori informazioni sui singoli componenti: Durante il trattamentocon Zofenoprile idroclorotiazide Teva possono manifestarsi le reazioni avverse che sono note per ciascun componente somministrato come monoterapia: Zofenopril Gli effetti indesideratipiùcomuni tipici degli ACE-inibitori che si sono manifestati negli studi clinici nei pazienti trattati con zofenopril sono i seguenti: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni Avverse Frequenza Patologie del sistema nervoso Vertigini Comune Cefalea Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Patologie gastrointestinali Nausea Comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Non comune Angioedema Rara Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Comune Astenia Non comune Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in associazione con una terapia con ACE-inibitori. Patologie del sistema emolinfopoietico In un numero ridotto di pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia. Sono stati riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficienza di glucosio6-fosfato-deidrogenasi. Patologie endocrine Non noti: inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico Disturbi del metabolismo e della nutrizion

Molto rari: ipoglicemia Disturbi psichiatrici In casi rari: depressione, alterazione dell'umore, disturbi del sonno, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Occasionalmente: parestesia, disgeusia, disturbi dell’equilibrio. Patologie dell’occhio Raramente: offuscamento della vista Patologie dell'orecchio e del labirinto Raramente: tinnito Patologie cardiache Sonostati riportati singoli casi di tachicardia,palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio con la somministrazione di ACE-inibitori in condizioni di ipotensione. Patologie vascolari Si sono verificati casi di ipotensione severa con l'inizio o con l'aumento della terapia. Questo avviene particolarmente in determinati gruppi a rischio (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). In associazione conl'ipotensione possonoverificarsi sintomi qualivertigini,sensazione di debolezza,alterazione della vista e raramente perdita di coscienza (sincope). Raramente possono verificarsi vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sonostati raramente riportati sintomi quali dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. In un sottogruppominimodi pazienti,gli ACE-inibitori sonostati associati coninsorgenzadi edemaangioneuroticoche interessava il volto e i tessuti orofaringei. In casi isolati edema angioneurotico a carico delle vie respiratorie superiori responsabile per l’ostruzione fatale delle vie respiratorie. Patologie gastrointestinali Occasionalmente, possono verificarsi dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza delle fauci. Sono stati descritti casi singoli di pancreatite e ileo in associazione con l'assunzione di ACE-inibitori. Casi molto rari di angioedema dell’intestino tenue. Patologie epatobiliari Sonostati descritti casi singoli di ittero colestatico e di epatite in associazione con l'assunzione di ACE-inibitori. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Occasionalmente possono verificarsi reazioni allergiche e di ipersensibilità quali prurito, orticaria, eritema multiforme,sindromedi Steven-Johnson,necrolisi epidermicatossica,efflorescenze simili allapsoriasi,alopecia. Questi sintomi possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, e/o aumento nei titoli degli ANA. Raramente può verificarsi iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Occasionalmente può verificarsi una mialgia Patologie renali e urinari

Può verificarsi insufficienza renale o la condizione può risultare intensificata. Sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Raramente possono verificarsi disturbi della minzione. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella In rari casi può verificarsi disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione In casi molto rari edema periferico e dolore toracico. Esami diagnostici Possonoverificarsiaumentidell'ureae dellacreatininanel sangue,particolarmente in presenza di insufficienza renale, scompenso cardiaco grave e ipertensione reno-vascolare, che sono reversibili con la sospensione del farmaco. In alcuni pazienti sonostati riferiti unadiminuzione nell'emoglobina,nell'ematocrito,nelle piastrine, e nel numerodi leucociti.Sonostati inoltreriportati aumenti nei livelli di enzimi epatici e di bilirubina nel siero. Idroclorotiazide Le reazioni avverse riportate con l'uso di una monoterapia a base di idroclorotiazide includono le seguenti: Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Frequenza“nonnota”: cancro cutaneonon melanoma(carcinomabasocellulare e carcinomaa cellule squamose) Descrizione di reazioni avverse selezionate. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservataun’associazione traHCTZe NMSC, correlataalladose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia,neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemiaaplastica,anemiaemolitica, depressione del midollo osseo Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusoiponatriemia,ipokaliemia,ipomagnesiemia,ipocloremia,ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasiemia. Disturbi psichiatrici Apatia, stato confusionale, depressione, nervosismo, agitazione, disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso Convulsioni, diminuzione del livello di coscienza, coma, cefalea, capogiro, parestesia, paresi. Patologie dell’occhio Xantopsia, visione offuscata, miopia (aggravata), diminuzione della lacrimazione, miopia acuta e glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale (frequenza non nota). Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini.

Patologie cardiache Aritmia cardiaca, palpitazioni. Patologie vascolari Ipotensione ortostatica, trombosi, embolismo, shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite, malattia polmonare interstiziale, edema polmonare. Frequenza molto rara: Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Secchezzadelle fauci,nausea,vomito,disturbi di stomaco,diarrea,costipazione,dolori addominali,ileoparalitico, flatulenza, scialoadenite, pancreatite. Patologie epatobiliari Ittero colestatico, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, porpora, orticaria, reazioni di fotosensibilità, rash, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia. Patologie renali e urinarie Disfunzioni renali, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, glicosuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, febbre, affaticamento, sete. Esami diagnostici Alterazioni nell'elettrocardiogramma, aumento della colesterolemia e aumento della trigliceridemia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse . 4.9. Sovradosaggio Sintomi tipici del sovradosaggio sono ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Il trattamento è sintomatico e di supporto. In caso di assunzione eccessiva,il pazientedeve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in u

reparto di terapia intensiva. Si devono controllare frequentemente gli elettroliti sierici e la creatinina. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità della sintomatologia. Se l'ingestioneè avvenuta di recente, possono essere attuati provvedimenti volti a prevenire l’assorbimento, quali lavandagastricae somministrazione di agenti adsorbenti e di solfatodi sodio. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere messoin posizione di sicurezza ed è da valutare se sia opportuno utilizzare con cautela dei plasma expanders e/o somministrare angiotensina II. La bradicardia o le reazioni vagali consistenti devono essere trattate mediante somministrazione di atropina. Può essere preso in considerazione l’applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori possono essere eliminati dal circolo ematico mediante emodialisi. Si deve evitare l’uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso. Il sovradosaggio con idroclorotiazide si associa a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia) e a disidratazione conseguenti ad una eccessiva diuresi. I segni ed i sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici Codice ATC: C09B A 15 Zofenopril e idroclorotiazide in combinazione Zofenopril e idroclorotiazide Teva è una combinazione a dose fissa contenente zofenopril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Le due componenti hanno modi di azione complementari ed esercitano un effetto antipertensivo additivo. Zofenopril è un ACE-inibitore sulfidrilico che agisce bloccando l’enzima che catalizza la conversione dell’angiotensinaInel peptide vasocostrittore angiotensina II, e quindi porta ad un abbassamento dell’attività vasopressoria e ad una riduzione della secrezione di aldosterone. Quest’ultimadiminuzione può determinare un incremento della concentrazione di potassio sierico, insieme a perdita di sodio e di liquidi. La riduzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attivitàdellareninaplasmatica.Il meccanismoconil quale Zofenoprilriduce lapressione arteriosaè ritenuto essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’enzimadi conversionedell'angiotensina(ACE) è identicoallakininasiII,unenzimache degradalabradichinina, un potente peptide vasodilatatore che sembra avere un ruolo nell’effetto terapeutico degli ACE-inibitori. Idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo. Agisce sul meccanismo del riassorbimento degli elettroliti a livello del tubulo renale distale. Idroclorotiazide aumenta l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. La natriuresi può essere accompagnata dalla perdita di potassio e bicarbonato. Presumibilmente tramite il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di Zofenopril tende a controbilanciare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con idroclorotiazide, la diuresi comincia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura per 6-12 ore circa.

Informazioni aggiuntive: Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2associatoall’evidenzadi danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonistadel recettore dell'angiotensinaIIin pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia,ipotensionee disfunzione renale) sonostati riportati piùfrequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati, rispettivamente, con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associatoa un OR (oddsratio) aggiustatoperconfondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) peril BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e rispostasiaper il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo,utilizzandounastrategiadi campionamentodeisoggettiarischio(risk-set sampling). È stata dimostrataunarelazione tralarispostae la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di zofenopril e idroclorotiazide ha scarso o nessun effetto sulla biodisponibilità di entrambe le sostanze attive. La compressa della combinazione è bioequivalente alla somministrazione contemporanea delle due singole componenti separatamente. ZOFENOPRIL Zofenopril è un profarmaco, in quanto l’inibitore attivo è lo zofenoprilato, ovvero la molecola con il gruppo sulfidrile libero, derivante dalla idrolisi del legame tio-estere. Assorbimento Zofenopril viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall’assunzione di un

dose orale di zofenopril. La cineticadi unadose singolarisultalineare inrange posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril e non si verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15-60 mg di zofenopril per 3 settimane. La presenzadi cibonel trattogastrointestinaleriduce lavelocità ma non la quantità dell’assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia a digiuno che non. Distribuzione Una dose radiomarcata misurata ex-vivo di zofenopril si lega alle proteine plasmatiche per circa l’88% ed il volume di distribuzione allo steady-state è di 96 litri. Biotrasformazione Otto metaboliti,responsabilidel 76%dellaradioattivitàurinaria, sono stati identificati nelle urine umane dopo assunzione di unadose radiomarcatadi zofenopril.Il principale metabolitaè zofenoprilato (22%), il quale viene metabolizzato seguendo varie vie, inclusa la glucuronoconiugazione (17%), la ciclizzazione e glucuronoconiugazione (13%), la coniugazione con cisteina (9%) e la S-metilazione del gruppo tiolico (8%). Eliminazione Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril radiomarcato il 69% ed il 26% della radioattivitàviene trovatorispettivamente nelleurine e nelle feci,indicandounadoppiaviadi eliminazione (reni e fegato).L’emivitadi zofenoprilatoè 5,5 ore e la clearance totale è 1300 ml/min dopo somministrazione orale di zofenopril. Farmacocinetica nelle popolazioni speciali Farmacocinetica nelle persone anziane Nelle persone anziane con funzionalità renale normale non sono necessari aggiustamenti posologici. Farmacocinetica nella insufficienza renale Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurati dopo somministrazioneorale di zofenopril radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e <90 ml/min) eliminano zofenopril dall’organismo alla stessa velocità dei soggetti normali (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (7-44 ml/min), la velocità di eliminazione si riduce di circa il 50% del normale. Nei pazienti con malattia renale allo stadioterminale e sottopostiademodialisioa dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale. Farmacocinetica nella insufficienza epatica I valori di Cmax e Tmax per zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dopo dose singola di zofenopril radiomarcato sono gli stessi osservati nei soggetti normali. Tuttavia,i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultanocircail doppiodi quelli ottenuti per i soggetti normali, ciò indicache la dose inizialedi zofenoprilperi pazienti condisfunzione epatica da lieve a moderata deve essere la metàdi quellasomministrata ai pazienti con funzionalità epatica normale. Non ci sono dati di farmacocinetica perzofenopril e zofenoprilatonei pazienti con disfunzione epatica grave, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti. IDROCLOROTIAZIDE Assorbimento Idroclorotiazide dopo somministrazione orale è ben assorbita (65-75%).

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, aumenta quando il tempo di transito intestinale è lento, ad esempio quando somministrata insieme al cibo. Monitorandoi livelliplasmatici peralmeno24ore,si è osservatoche l’emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore ed i livelli di picco plasmatico sono stati osservati entro 1-5 ore dopo la somministrazione. Distribuzione I diuretici tiazidici sono largamente distribuiti nei fluidi corporei e si legano ampiamente (92%) alle proteine plasmatiche,inparticolare all’albumina,edinquestoi diuretici tiazidici sostituiti si dimostrano quelli a più alto legame. Ciòdetermina una minore clearance renale rispetto ai primi composti ed una durata di azione più prolungata. Non è stata dimostrata alcuna relazione tra i livelli plasmatici di idroclorotiazide ed il grado di riduzione della pressione arteriosa. Eliminazione Idroclorotiazide viene eliminato principalmente per via renale. La maggiorparte del diureticotiazidicoviene escretanelleurine immodificatae oltre il 95 % di idroclorotiazidesi ritrova immutata nelle urine entro 3-6 ore dalla dose orale. Nei pazienti con patologia renale, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide aumentano e l’emivita di eliminazione è prolungata. Idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La combinazionefissazofenopril/idroclorotiazide nonhadimostratorischi particolari perl’usoumano,sullabase di studi di tossicità acuta, di tossicità da dose ripetuta e di genotossicità. La tossicitàriproduttivadellacombinazioneè statastudiatainratti e conigli,e zofenopril edidroclorotiazidenon hanno dimostrato di essere teratogenici. Tuttavia, in ratti e conigli in stato di gravidanza la combinazione ha aumentato marcatamente la tossicità materna indotta dal solo zofenopril. Studi di carcinogenicità non sono stati condotti con la combinazione zofenopril/idroclorotiazide.Studidi carcinogenicitàcondotti nei topi e nei ratti con il solo zofenopril non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità. Dati preclinici di Idroclorotiazidenonrivelanoparticolari pericoli per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a r dose ripetuta, genotossicità e potenziale carcinogenico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Opadry Rosa 02B24436: composto da Ipromellosa, Biossido di titanio (E171), Macrogol 400 (E1521), Ossido di ferro rosso (E172).

6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperature superiori ai 30° C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister bianco in PVC/PVDC//Alluminio. Confezione da 28 compresse rivestite con film. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Teva Italia s.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 – Milano Italia

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

047149012 – “30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo