BITIMAX

1. Denominazione del medicinale

Bitimax 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 5 mg di timololo (come 6,8 mg di timololo maleato). Eccipienti con effetti noti Ogni ml di soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro. Ogni ml di soluzione contiene 0,95 mg di fosfati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione da incolore a leggermente gialla. pH: 6.80 ÷ 7.80 Osmolalità: 250 ÷ 330 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dosaggio raccomandato negli adulti (compresi gli anziani) La dose raccomandata è una goccia di Bitimax nell’occhio o negli occhi affetti, una volta al giorno, somministrata al mattino o alla sera. Il prodotto deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. I dati di letteratura disponibili su Bitimax suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (vedere paragrafo 5.1). Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non deve essere superiore ad una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi affetti. Insufficienza renale ed epatica Bitimax non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale, per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti affetti da tali patologie. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bitimax nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso oftalmico.

L’assorbimento sistemico viene ridotto occludendo il condotto naso - lacrimale o abbassando la palpebra per 2 minuti. Ciò può risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale. Se si utilizzano più farmaci oftalmici per uso topico, instillare ciascun medicinale con un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

4.3 Controindicazioni

▪ Ipersensibilità al (ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. ▪ Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese l’asma bronchiale in atto o pregressa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva severa. ▪ Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllato da pacemaker. Scompenso cardiaco manifesto, shock cardiogeno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, i principi attivi (timololo/bimatoprost) presenti in Bitimax possono essere assorbiti a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, timololo, possono verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse osservate in caso di assunzione di beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti, devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie ed eventi avversi. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici severi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. Bitimax deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Patologie endocrine I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i betabloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo. Patologie corneal

I beta-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di reazioni anafilattiche severe causate da allergeni di varia natura, possono essere più reattivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco della coroide Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei betaagonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo. Alterazioni epatiche Nei pazienti con anamnesi positiva di epatopatia lieve o con livelli iniziali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina, il bimatoprost non ha causato reazioni avverse relative alla funzione epatica per oltre 24 mesi. Non si conoscono reazioni avverse causate dal timololo per via oftalmica sulla funzione epatica. Alterazioni oculari Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia, scurimento delle palpebre o della pelle perioculare e aumento della pigmentazione marrone dell’iride poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost e con Bitimax. L’aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe causare differenze di aspetto tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento. Dopo la sospensione di Bitimax la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con Bitimax, l’incidenza della pigmentazione dell’iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento della pigmentazione dipende dall’aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall’aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le variazioni di colore dell’iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano esser interessate dal trattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali. Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con Bitimax. Bitimax deve quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica). Bitimax deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da infiammazione intraoculare attiva (ad esempio uveite) poiché l’infiammazione potrebbe essere esacerbata. Cut

Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con Bitimax. Pertanto è importante applicare Bitimax secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee. Eccipienti Il conservante presente in Bitimax, il benzalconio cloruro, può irritare gli occhi. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’applicazione e si devono attendere almeno 15 minuti prima della successiva applicazione. È noto che il benzalconio cloruro opacizza le lenti a contatto morbide, per cui il contatto con le lenti deve essere evitato. È stato riportato che il benzalconio cloruro causa cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. È quindi necessario un controllo clinico nei pazienti affetti da secchezza oculare o con cornea compromessa che facciano uso frequente o prolungato di Bitimax. Dai limitati dati disponibili non ci sono differenze nel profilo di eventi avversi nei bambini rispetto agli adulti. Ad ogni modo generalmente gli occhi dei bambini reagiscono in maniera più marcata rispetto agli occhi degli adulti. L'irritazione nei bambini può quindi interferire con l'aderenza alla terapia. Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Altre patologie Bitimax non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, congenito o ad angolo stretto. In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/ml in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano Bitimax con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con l’associazione fissa di bimatoprost/timololo. Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcioantagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici. È stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. Bitimax non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte al medicinale. Gli studi sugli animal

6 hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Timololo Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra Bitimax fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Timololo I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di somministrazione di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non è noto se il bimatoprost sia escreto nel latte materno, ma viene escreto nel latte dei ratti. Bitimax non deve quindi essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non esistono dati relativi agli effetti di Bitimax sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bitimax altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Come per altri trattamenti per uso oftalmico, nel caso si verifichi un transitorio offuscamento della vista successivamente all’applicazione delle gocce, il paziente deve aspettare che la visione torni nitida prima di guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Bitimax Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici che utilizzavano una dose singola di bimatoprost/timololo sono state limitate a quelle riportate in precedenza per le singole sostanze attive bimatoprost e timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica è stata osservata durante gli studi clinici per la formulazione di bimatoprost/timololo. La maggior parte delle reazioni avverse riportate negli studi clinici che utilizzavano la formulazione di bimatoprost/timololo ha riguardato gli occhi, le reazioni avverse sono state lievi e nessuna è stata grave. In base ai dati clinici a 12 mesi, la reazione avversa più comunemente riportata è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 26% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell’1,5% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse La tabella 1 riporta le reazioni avverse che sono state segnalate durante gli studi clinici con tutte le formulazioni di Bitimax (multidose e monodose) (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità) o nel periodo post-marketing. La frequenza delle possibili reazioni avverse elencate qui di seguito è definita mediante la seguente convenzione:

Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Tabella 1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazioni di ipersensibilità inclusi segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergia oculare Disturbi psichiatrici Non nota Insonnia2 , incubo2 Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non nota Disgeusia2 , capogiro Patologie dell’occhio Molto comune Iperemia congiuntivale Comune Cheratite puntata, erosione corneale2 , sensazione di bruciore2 , irritazione della congiuntiva1 , prurito oculare, sensazione di puntura nell’occhio2 , sensazione di corpo estraneo, occhio secco, eritema della palpebra, dolore all’occhio, fotofobia, secrezione oculare, disturbi visivi2 , prurito palpebrale, peggioramento dell’acuità visiva2 , blefarite2 , edema palpebrale, irritazione dell’occhio, aumento della lacrimazione, allungamento delle ciglia Non comune Irite2 , edema congiuntivale2 , dolore palpebrale2 , sensazione anomala nell’occhio2 , astenopia, trichiasi2 , iperpigmentazione iridea2 , cambiamenti periorbitali e palpebrali associati ad atrofia dell’adipe periorbitale e tensione cutanea con conseguente approfondimento del solco palpebrale, ptosi palpebrale, enoftalmo, lagoftalmo e retrazione della palpebra1,2 , cambiamento di colore (scurimento) delle ciglia1 Non nota Edema maculare cistoide2 , tumefazione degli occhi, visione offuscata2 , fastidio oculare Patologie cardiache Non nota Bradicardia Patologie vascolari Non nota Ipertensione Patologie respiratorie, Comune Rinite2

8 toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea Non nota Broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente)2 , asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Pigmentazione delle palpebre2 , irsutismo2 , iperpigmentazione della cute (perioculare) Non nota Alopecia, alterazione del colore della pelle (perioculare) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Affaticamento 1 reazioni avverse osservate solo con la formulazione monodose di Bitimax 2 reazioni avverse osservate solo con la formulazione multidose di Bitimax (con conservante) Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Bitimax (bimatoprost/timololoviene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Altre reazioni avverse che sono state osservate con una delle sostanze attive (bimatoprost o timololo) e potrebbero quindi verificarsi anche con Bitimax sono elencate qui di seguito nella Tabella 2: Tabella 2 Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche inclusa anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia1 Disturbi psichiatrici Depressione1 , perdita di memoria1 , allucinazione1 Patologie del sistema nervoso Sincope1 , accidente cerebrovascolare1 , aumento dei segni e dei sintomi della miastenia grave1 , parestesia1 , ischemia cerebrale1 Patologie dell’occhio Ridotta sensibilità corneale1 , diplopia1 , ptosi1 , distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)1 , cheratite1 , blefarospasmo1 , emorragia retinica2 , uveite2 Patologie cardiache Blocco atrioventricolare1 , arresto cardiaco1 , aritmia1 , insufficienza cardiaca1 , insufficienza cardiaca congestizia1 , dolore toracico1 , palpitazioni1 , edema1 Patologie vascolari Ipotensione1 , fenomeno di Raynaud1 , sensazione di freddo alle estremità1 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esacerbazione dell’asma2 , esacerbazione della BPCO2 , tosse1 Patologie gastrointestinali Nausea1,2 , diarrea1 , dispepsia1 , bocca secca1 , dolore addominale1 , vomito1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione psoriasiforme1 o esacerbazione della psoriasi1 , eruzione cutanea1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia1 Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale1 , riduzione della libido1 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia1,2

Esami diagnostici Anomalie degli esami di funzionalità epatica2 1 reazioni avverse osservate con timololo 2 reazioni avverse osservate con bimatoprost Reazioni avverse segnalate con colliri contenenti fosfato Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con Bitimax o che questo sia associato a tossicità. Bimatoprost Nel caso in cui Bitimax venga ingerito accidentalmente, potrebbe essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Tale dose espressa in mg/m2 è almeno 70 volte superiore alla dose contenuta in un flacone di Bitimax accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg. Timololo I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente. In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici - preparati antiglaucoma e miotici - sostanze betabloccanti - timololo, associazioni - codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Bitimax è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato determina una riduzione della PIO più marcata rispetto a quella ottenuta somministrando i principi attivi singolarmente. Il bimatoprost/timololo ha una rapida insorgenza d’azione Il bimatoprost è un principio attivo ipotensivo oculare potente. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale. Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta1 e beta2, è privo di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di attività depressiva diretta sul miocardio, o di attivit

10 anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO riducendo la produzione dell'umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l’eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione beta-adrenergica endogena. Effetti clinici La riduzione della PIO prodotta da Bitimax non è inferiore a quella ottenuta con la terapia in associazione non fissa del bimatoprost (una volta al giorno) e del timololo (due volte al giorno). I dati di letteratura disponibili su Bitimax suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bitimax nei bambini di età tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il medicinale Bitimax La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e Bitimax. L’assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione. In due studi della durata di 12 mesi, nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell’uno o dell’altro componente. Bimatoprost In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa, senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente di circa 0,08 ng/ml e di 0,09 ng·ora/ml indicando che si era raggiunta una concentrazione costante di farmaco durante la prima settimana di somministrazione oftalmica. Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%. Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost subisce ossidazione, Ndeetilazione e glucuronidazione con formazione di diversi metaboliti. Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria e il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 l/ora/kg. Caratteristiche in pazienti anziani Dopo due somministrazioni giornaliere di bimatoprost 0,3 mg/ml,, il valore medio di AUC0-24 pari a 0,0634 ng·ora/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) è risultato significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng·ora/ml riscontrato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttaviarilevante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani ch

11 nei giovani è rimasta molto bassa dopo somministrazione oculare. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza è risultato simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani. Timololo Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, il picco di concentrazione di timololo nell’umore acqueo è stato pari a 898 ng/ml dopo 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il medicinale Bitimax Studi di tossicità in seguito a somministrazioni ripetute di Bitimax non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben consolidato. Bimatoprost I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi condotti sui roditori hanno causato aborto specie-specifico a livelli di esposizione da 33 a 97 volte quelli raggiunti nell’uomo dopo somministrazione oculare. Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥ 0,03% per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose dipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e da allargamento della fessura palpebrale. L’aumento della pigmentazione iridea sembrerebbe dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati. Timololo I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro, Sodio cloruro, Fosfato di sodio bibasico eptaidrato, Acido citrico monoidrato, Sodio idrossido (per correggere il pH), Acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

12 2 anni. 28 giorni dopo prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non conservare a temperatura superiore a 25°C dopo la prima apertura.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone da 3 ml di polietilene a bassa densità trasparente con un contagocce di polietilene trasparente ed un tappo di polipropilene bianco.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Alfa Intes Industria Terapeutica Splendore S.r.l. - Via Fratelli Bandiera, 26 - 80026 Casoria (NA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051170013 "0,3 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 1 FLACONE IN LDPE DA 3 ML CON CONTAGOCCE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10. Data di revisione del testo

{MM/AAAA}

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTT

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1. Denominazione del medicinale

Bitimax 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 5 mg di timololo (come 6,8 mg di timololo maleato). Eccipiente con effetti noti Ogni ml di soluzione contiene 0,95 mg di fosfati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione in contenitore monodose. Soluzione da incolore a leggermente gialla. pH: 6.80 ÷ 7.80 Osmolalità: 250 ÷ 330 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dosaggio raccomandato negli adulti (compresi gli anziani) La dose raccomandata è una goccia di Bitimax monodose nell’occhio o negli occhi affetti, una volta al giorno, somministrata al mattino o alla sera. Il prodotto deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. I dati di letteratura disponibili su Bitimax (formulazione multidose) suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (vedere paragrafo 5.1). Il contenitore monodose è esclusivamente monouso; un contenitore è sufficiente per il trattamento di entrambi gli occhi. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere gettata immediatamente dopo l’uso. Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non deve essere superiore ad una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi affetti. Insufficienza renale ed epatica Bitimax monodose non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale, per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti affetti da tali patologie. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bitimax monodose nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazion

Solo per uso oftalmico. L’assorbimento sistemico viene ridotto occludendo il condotto naso - lacrimale o abbassando la palpebra per 2 minuti. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale. Se si utilizzano più farmaci oftalmici per uso topico, instillare ciascun medicinale con un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.

4.4 Controindicazioni

▪ Ipersensibilità al (ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. ▪ Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese l’asma bronchiale in atto o pregressa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva severa. ▪ Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllato da pacemaker. Scompenso cardiaco manifesto, shock cardiogeno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, i principi attivi (timololo/bimatoprost) presenti in Bitimax monodose possono essere assorbite a livello sistemico. Con Bitimax (formulazione multidose) non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, possono verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse osservate in caso di beta-bloccanti sistemici.. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie ed eventi avversi. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici severi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. Bitimax monodose deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Patologie endocrine I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i betabloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo.

Patologie corneali I beta-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di reazioni anafilattiche severe causate da allergeni di varia natura, possono essere più reattivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco della coroide Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei betaagonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo. Alterazioni epatiche Nei pazienti con anamnesi positiva di epatopatia lieve o con livelli iniziali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina, il bimatoprost non ha causato reazioni avverse relative alla funzione epatica per oltre 24 mesi. Non si conoscono reazioni avverse causate dal timololo per via oftalmica sulla funzione epatica. Alterazioni oculari Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia e della iperpigmentazione della cute periorbitale poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con Bitimax monodose. Durante il trattamento con Bitimax (formulazione multidose) è stato inoltre osservato un aumento della pigmentazione marrone dell’iride. L’aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe causare differenze di aspetto tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento. Dopo la sospensione di Bitimax la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con Bitimax (formulazione multidose), l’incidenza della pigmentazione dell’iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento nella pigmentazione dipende dall’aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall’aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le variazioni di colore dell’iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano essere interessate dal trattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali. Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con Bitimax (formulazione multidose). Bitimax monodose deve quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica). Bitimax deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da infiammazione intraoculare attiv

17 (ad esempio uveite) poiché l’infiammazione potrebbe essere esacerbata. Cute Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con Bitimax. Pertanto è importante applicare Bitimax secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee. Altre patologie Bitimax monodose non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, congenito o ad angolo stretto. In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/ml in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano Bitimax con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con l’associazione fissa di bimatoprost/timololo. Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcioantagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici. È stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. Bitimax monodose non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte al medicinale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Timololo Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra Bitimax monodose fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Timolol

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di somministrazione di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non è noto se il bimatoprost sia escreto nel latte materno, ma viene escreto nel latte dei ratti. Bitimax monodose non deve quindi essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non esistono dati relativi agli effetti di Bitimax monodose sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bitimax monodose altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Come per altri trattamenti per uso topico oftalmico, nel caso si verifichi un transitorio offuscamento della vista successivamente all’applicazione delle gocce, il paziente deve aspettare che la visione torni nitida prima di guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Bitimax monodose Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate nello studio clinico che prevedeva l’uso di bimatoprost/timololo monodose sono state limitate a quelle riportate in precedenza per Bitimax (formulazione multidose) o per le singole sostanze attive bimatoprost o timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica è stata osservata durante gli studi clinici per la formulazione di bimatoprost/timololo monodose. La maggior parte delle reazioni avverse riportate con Bitimax monodose ha riguardato gli occhi, le reazioni avverse sono state lievi e nessuna è stata grave. In base a uno studio di 12 settimane su Bitimax monodose somministrato una volta al giorno, la reazione avversa più comunemente riportata con Bitimax monodose è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 21% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell’1,4% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta le reazioni avverse segnalate durante studi clinici con entrambe le formulazioni monodose e multidose di Bitimax (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità) o nel periodo post-marketing. La frequenza delle possibili reazioni avverse elencate qui di seguito è definita mediante la seguente convenzione: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Tabella 1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazioni di ipersensibilità inclus

19 segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergia oculare Disturbi psichiatrici Non nota Insonnia2 , incubo2 Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, capogiro Non nota Disgeusia2 , capogiro Patologie dell’occhio Molto comune Iperemia congiuntivale Comune Cheratite puntata, erosione corneale2 , sensazione di bruciore2 , irritazione della congiuntiva1 , prurito oculare, sensazione di puntura nell’occhio2 , sensazione di corpo estraneo, occhio secco, eritema della palpebra, dolore all’occhio, fotofobia, secrezione oculare, disturbi visivi2 , prurito palpebrale, peggioramento dell’acuità visiva2 , blefarite2 , edema palpebrale, irritazione dell’occhio, aumento della lacrimazione, allungamento delle ciglia Non comune Irite2 , edema congiuntivale2 , dolore palpebrale2 , sensazione anomala nell’occhio1 , astenopia, trichiasi2 , iperpigmentazione iridea2 , cambiamenti periorbitali e palpebrali associati ad atrofia dell’adipe periorbitale e tensione cutanea con conseguente approfondimento del solco palpebrale, ptosi palpebrale, enoftalmo, lagoftalmo e retrazione della palpebra1,2 , cambiamento di colore (scurimento) delle ciglia1 Non nota Edema maculare cistoide2 , tumefazione degli occhi, visione offuscata2 , fastidio oculare Patologie cardiache Non nota Bradicardia Patologie vascolari Non nota Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Rinite2 Non comune Dispnea Non nota Broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente)2 , asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Pigmentazione delle palpebre2 , irsutismo2 , iperpigmentazione della cute (perioculare) Non nota Alopecia, alterazione del colore della pelle (perioculare) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Affaticamento 1 reazioni avverse osservate solo con la formulazione monodose di Bitimax 2 reazioni avverse osservate solo con la formulazione multidose di Bitimax(con conservante)

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Bitimax (bimatoprost/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Altre reazioni avverse che sono state osservate con una delle sostanze attive (bimatoprost o timololo) e potrebbero quindi verificarsi anche con Bitimax sono elencate qui di seguito nella Tabella 2: Tabella 2 Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche inclusa anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia1 Disturbi psichiatrici Depressione1 , perdita di memoria1 , allucinazione1 Patologie del sistema nervoso Sincope1 , accidente cerebrovascolare1 , aumento dei segni e dei sintomi della miastenia grave1 , parestesia1 , ischemia cerebrale1 Patologie dell’occhio Ridotta sensibilità corneale1 , diplopia1 , ptosi1 , distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)1 , cheratite1 , blefarospasmo2 , emorragia retinica2 , uveite2 Patologie cardiache Blocco atrioventricolare1 , arresto cardiaco1 , aritmia1 , insufficienza cardiaca1 , insufficienza cardiaca congestizia1 , dolore toracico1 , palpitazioni1 , edema1 Patologie vascolari Ipotensione1 , fenomeno di Raynaud1 , sensazione di freddo alle estremità1 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esacerbazione dell’asma2 , esacerbazione della BPCO2 , tosse1 Patologie gastrointestinali Nausea1,2 , diarrea1 , dispepsia1 , bocca secca1 , dolore addominale1 , vomito1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione psoriasiforme1 o esacerbazione della psoriasi1 , eruzione cutanea1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia1 Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale1 , riduzione della libido1 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia1,2 Esami diagnostici Anomalie degli esami di funzionalità epatica2 1 reazioni avverse osservate con timololo 2 reazioni avverse osservate con bimatoprost Reazioni avverse segnalate con colliri contenenti fosfato Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

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4.9 Sovradosaggio

È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con Bitimax monodose o che questo sia associato a tossicità. Bimatoprost Nel caso in cui Bitimax monodose venga ingerito accidentalmente, può essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità; ciò corrisponde a una dose equivalente nell’uomo di 8,1 e 16,2 mg/kg rispettivamente. Tali dosi sono almeno 22,5 volte superiori alla quantità di bimatoprost contenuta all’interno di una confezione intera di Bitimax monodose (30 contenitori monodose da 0,4 ml; 12 ml) accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg [(12 ml*0,3 mg/ml di bimatoprost)/10 kg; 0,36 mg/kg]. Timololo I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente. In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici – preparati antiglaucoma e miotici - sostanze betabloccanti – timololo, associazioni - codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Bitimax monodose è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato determina una riduzione della PIO più marcata rispetto a quella ottenuta somministrando i principi attivi singolarmente. Il bimatoprost/timololo ha una rapida insorgenza d’azione. Il bimatoprost è un principio attivo ipotensivo oculare potente. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale. Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta1 e beta2, è privo di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di attività depressiva diretta sul miocardio, o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO riducendo la produzione dell'umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l’eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione beta-adrenergica endogena. Effetti clinici Uno studio clinico della durata di 12 settimane (in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli) ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Bitimax monodose e Bitimax (formulazione multidose) in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare. L’efficacia in termini di riduzione della PIO di Bitimax monodose è risultata non inferiore a quella di Bitimax (formulazione multidose):

22 riguardo alla variazione media rispetto al basale della PIO dell’occhio peggiore (la PIO dell’occhio peggiore si riferisce all’occhio con la maggiore media diurna della PIO al basale) il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% della differenza tra i trattamenti rientrava nel margine predefinito di 1,5 mm Hg ad ogni punto di valutazione (0, 2 e 8 ore) alla settimana 12 (per l’analisi primaria), e anche alle settimane 2 e 6. Infatti, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% non superava 0,14 mm Hg alla settimana 12. Entrambi i gruppi di trattamento hanno evidenziato riduzioni medie statisticamente e clinicamente significative della PIO dell’occhio peggiore rispetto al basale in corrispondenza di tutti i punti di follow-up, durante tutto lo studio (p < 0,001). La variazione media rispetto al basale della PIO dell’occhio peggiore variava da -9,16 a -7,98 mm Hg per il gruppo Bitimax (monodose) e da -9,03 a -7,72 mm Hg per il gruppo Bitimax (formulazione multidose) durante lo studio di 12 settimane. Bitimax monodose ha inoltre dimostrato un’efficacia equivalente in termini di riduzione della PIO rispetto a Bitimax (formulazione multidose) nella PIO dell’occhio medio e dell’occhio peggiore ad ogni punto di valutazione di follow-up alle settimane 2, 6 e 12. In base agli studi condotti su Bitimax (formulazione multidose), la riduzione della PIO prodotta da Bitimax non è inferiore a quella ottenuta con la terapia in associazione non fissa del bimatoprost (una volta al giorno) e del timololo (due volte al giorno). I dati di letteratura disponibili su Bitimax (formulazione multidose) suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bitimax monodose nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il medicinale Bitimax La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e Bitimax (formulazione multidose). L’assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione. In due studi della durata di 12 mesi su Bitimax (formulazione multidose), nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell’uno o dell’altro componente. Bimatoprost In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa, senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente di circa 0,08 ng/ml e di 0,09 ng·ora/ml indicando che si era raggiunta una concentrazione costante di farmaco durante la prima settimana di somministrazione oftalmica. Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%.

Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost subisce ossidazione, Ndeetilazione e glucuronidazione con formazione di diversi metaboliti. Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria e il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 l/ora/kg. Caratteristiche in pazienti anziani Dopo due somministrazioni giornaliere di bimatoprost 0,3 mg/ml, il valore medio di AUC0-24 pari a 0,0634 ng·ora/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) è risultato significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng·ora/ml riscontrato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia rilevante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani è rimasta molto bassa dopo somministrazione oculare. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza è risultato simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani. Timololo Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, il picco di concentrazione di timololo nell’umore acqueo è stato pari a 898 ng/ml dopo 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il medicinale Bitimax Studi di tossicità in seguito a somministrazioni ripetute di Bitimax (formulazione multidose) non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben consolidato. Bimatoprost I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi condotti sui roditori hanno causato aborto specie-specifico a livelli di esposizione da 33 a 97 volte quelli raggiunti nell’uomo dopo somministrazione oculare. Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥ 0,03% per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose dipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e da allargamento della fessura palpebrale. L’aumento della pigmentazione iridea sembrerebbe dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati. Timololo I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro, Fosfato di sodio bibasico eptaidrato, Acido citrico monoidrato, Sodio idrossido (per correggere il pH), Acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo la prima apertura della busta di alluminio utilizzare entro 10 giorni; trascorso tale periodo i contenitori devono essere eliminati. Il medicinale monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura; il medicinale residuo deve essere eliminato anche se solo parzialmente utilizzato.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Non conservare a temperatura superiore a 25°C dopo la prima apertura della bustina di alluminio. Tenere i contenitori monodose nella bustina e riporre nuovamente la bustina nella scatola, per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 30 contenitori monodose in polietilene a bassa densità (LDPE) da 0,4 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Alfa Intes Industria Terapeutica Splendore S.r.l. - Via Fratelli Bandiera, 26 - 80026 Casoria (NA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051170025 "0,3 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE IN CONTENITORE MONODOSE" 30 CONTENITORI MONODOSE IN LDPE DA 0,4 ML

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10. Data di revisione del testo

{MM/AAAA}

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