BRINZOLAMIDE MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Brinzolamide Mylan 10 mg/ml collirio, sospensione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide. Eccipiente con effetti noti: Ogni ml di sospensione contiene 0,15 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, sospensione. Sospensione di colore da bianco a biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Brinzolamide Mylan è indicato per ridurre l’elevata pressione intraoculare nei casi di:  ipertensione oculare  glaucoma ad angolo aperto come monoterapia nei pazienti adulti in cui i beta-bloccanti si siano dimostrati inefficaci o nei pazienti adulti in cui i beta-bloccanti siano controindicati, o come terapia aggiuntiva ai betabloccanti o agli analoghi delle prostaglandine (vedere anche paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Quando usato in monoterapia o in terapia aggiuntiva, il dosaggio è di una goccia di Brinzolamide Mylan nel sacco congiuntivale dell’occhio/i affetto/i due volte al giorno. Alcuni pazienti possono avere una risposta migliore con la somministrazione di una goccia tre volte al giorno. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione epatica e renale Brinzolamide Mylan non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica e pertanto non è raccomandato in tali pazienti. Brinzolamide Mylan non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché la brinzolamide ed il suo metabolita principale sono escreti in modo predominante dal rene, Brinzolamide è controindicato in tali pazienti (vedere anche paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Brinzolamide nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8 e 5.1. L’uso di Brinzolamide Mylan non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Per uso oftalmico. Si raccomanda l’occlusione nasolacrimale o l’abbassamento della palpebra dopo l’instillazione. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico del medicinale somministrato per via oftalmica e risultare in una riduzione degli effetti indesiderati sistemici. Istruire il paziente ad agitare bene il flacone prima dell’uso. Per prevenire la contaminazione della punta del flacone contagocce e della sospensione, si deve fare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del contagocce del flacone. Rimuovere le lenti a contatto prima dell'applicazione e attendere almeno 15 minuti prima di reinserirle. Istruire i pazienti a conservare il flacone ben chiuso quando non lo si utilizza. Quando Brinzolamide Mylan viene usato in sostituzione di un altro agente oftalmico antiglaucoma, interrompere la somministrazione dell’altro agente ed iniziare la terapia con Brinzolamide Mylan il giorno successivo. Se viene usato più di un medicinale topico oftalmico, i medicinali devono essere somministrati singolarmente a distanza di almeno 5 minuti. Gli unguenti oftalmici devono essere somministrati per ultimi. Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non dovrà essere superiore ad una goccia tre volte al giorno per occhio (i) affetto (i).

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Accertata ipersensibilità alle solfonamidi (vedere anche paragrafo 4.4).  Insufficienza renale grave.  Acidosi ipercloremica.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Effetti sistemici Brinzolamide Mylan è una solfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica e, sebbene somministrato per via topica, è assorbito a livello sistemico. Possono verificarsi con la somministrazione per via topica gli stessi tipi di reazioni avverse che sono attribuibili alle solfonamidi. Se si manifestano segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, sospendere l’uso di questo preparato. Disturbi dell’equilibrio acido/base sono stati riportati con l’uso orale di inibitori dell’anidrasi carbonica. Usare con cautela in pazienti con rischio di compromissione renale a causa del possibile rischio di acidosi metabolica (vedere paragrafo 4.2). Gli effetti della brinzolamide non sono stati studiati nei neonati prematuri (di età gestazionale inferiore alle 36 settimane) e in quelli di età inferiore a 1 settimana. Ai pazienti affetti da immaturità o anomalie significative a livello dei tubuli renali, può essere somministrata brinzolamide solo dopo un’attenta valutazione del rischio a causa del possibile rischio di acidosi metabolica.

Gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono ridurre la capacità di eseguire operazioni che richiedono attenzione mentale e/o coordinazione fisica. Brinzolamide viene assorbita a livello sistemico e quindi ciò potrebbe verificarsi con la somministrazione topica. Terapia concomitante Esiste la possibilità di un effetto additivo sugli effetti sistemici noti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica, nei pazienti che ricevono un inibitore dell’anidrasi carbonica per via orale e la brinzolamide. La concomitante somministrazione della brinzolamide e degli inibitori dell’anidrasi carbonica orali non è stata studiata e non è raccomandata (vedere anche paragrafo 4.5). Brinzolamide Mylan è stato valutato principalmente in somministrazione concomitante con timololo nella terapia aggiuntiva del glaucoma. È stato, inoltre, studiato l’effetto di riduzione della pressione intraoculare (PIO) della brinzolamide, come terapia aggiuntiva all’analogo delle prostaglandine travoprost. Non sono disponibili dati a lungo termine sull’uso della brinzolamide come terapia aggiuntiva a travoprost (vedere anche paragrafo 5.1). Esiste una esperienza limitata con la brinzolamide nel trattamento di pazienti con glaucoma pseudoesfogliativo o pigmentario. Si deve prestare attenzione nel trattare questi pazienti ed è raccomandato monitorare strettamente la pressione intraoculare (PIO). Brinzolamide Mylan non è stato studiato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto e il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti. Il possibile ruolo della brinzolamide sulle funzioni corneali endoteliali di pazienti con cornea compromessa (particolarmente in pazienti con bassa conta cellulare endoteliale) non è stato studiato. Non sono stati studiati in modo specifico pazienti portatori di lenti a contatto e, in questi pazienti, è raccomandato un attento monitoraggio durante l’uso di brinzolamide, poiché gli inibitori dell’anidrasi carbonica possono alterare l’idratazione corneale e l’uso di lenti a contatto potrebbe aumentare i rischi per la cornea. È raccomandato un attento monitoraggio dei pazienti con compromissione corneale come i pazienti affetti da diabete mellito o distrofie della cornea. È stato riportato che il benzalconio cloruro, che è usato comunemente come conservante nei prodotti oftalmici, può causare cheratite puntata e/o cheratite tossica ulcerativa. Poiché Brinzolamide Mylan contiene benzalconio cloruro, è richiesto un attento monitoraggio in caso di uso frequente o prolungato, in pazienti affetti da secchezza oculare, o compromissione corneale. Brinzolamide Mylan non è stato studiato in pazienti portatori di lenti a contatto. Brinzolamide Mylan contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare e di cui è nota l’azione di scolorimento delle lenti a contatto morbide. Deve essere evitato il contatto con lenti a contatto morbide. Il paziente deve essere informato di togliere le lenti a contatto prima dell'applicazione di Brinzolamide Mylan e di attendere almeno15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di reinserirle. La possibilità di un effetto rimbalzo dopo la sospensione del trattamento con la brinzolamide non è stata studiata; l’effetto di riduzione della pressione intraoculare dovrebbe durare per 5-7 giorni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della brinzolamide nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite ed il suo uso non è raccomandati nei neonati, nei bambini e negli adolescenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non stati condotti studi specifici sull’interazione di altri medicinali con la brinzolamide. Negl

4 studi clinici, l’uso concomitante della brinzolamide e preparazioni oftalmiche a base di analoghi delle prostaglandine e timololo non ha evidenziato interazioni avverse. L’associazione tra brinzolamide e miotici o agonisti adrenergici non è stata valutata durante terapie aggiuntive del glaucoma. Brinzolamide Mylan è un inibitore dell’anidrasi carbonica e sebbene somministrato topicamente viene assorbito a livello sistemico. Disturbi dell’equilibrio acido/base sono stati riportati con l’uso orale di inibitori dell’anidrasi carbonica. La possibilità di interazione deve essere considerata in pazienti in terapia con Brinzolamide. Gli isoenzimi del citocromo P-450 responsabili del metabolismo della brinzolamide includono CYP3A4 (il principale), CYP2A6, CYP2C8 e CYP2C9. Gli inibitori di CYP3A4 come chetoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina possono inibire il metabolismo della brinzolamide attraverso CYP3A4. È necessario prestare attenzione se si usano contemporaneamente CYP3A4 inibitori. Ad ogni modo, dato che l’eliminazione avviene principalmente per la via renale, l’accumulo della brinzolamide è poco probabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi citocromo P-450.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono o sono disponibili in numero limitato dati provenienti dall’uso oftalmico della brinzolamide in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione per via sistemica (vedere anche paragrafo 5.3). Brinzolamide Mylan non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se la brinzolamide/metaboliti siano escreti nel latte materno in seguito a somministrazione topica oftalmica. Studi condotti sugli animali hanno mostrato escrezione di minime quantità di brinzolamide nel latte materno in seguito a somministrazione per via orale. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Si deve decidere se sospendere l’allattamento o la terapia con la brinzolamide tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino ed il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Studi condotti sugli animali con brinzolamide non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono stati effettuati studi per valutare l’effetto della somministrazione topica oftalmica di brinzolamide sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Brinzolamide Mylan ha una influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Un temporaneo offuscamento della visione o altri disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere anche paragrafo 4.8). Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente dovrà attendere che la visione torni chiara prima di guidare o usare macchinari. Gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono ridurre la capacità di eseguire operazioni che richiedono attenzione mentale e/o coordinazione fisica (vedere anche paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8).

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4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Negli studi clinici che sono stati condotti su oltre 2732 pazienti trattati con la brinzolamide come monoterapia o terapia aggiuntiva al timololo maleato 5 mg/ml, le reazioni avverse correlate al trattamento più frequentemente riportate sono state: disgeusia (6,0%) (gusto amaro o inusuale, vedere la descrizione riportata sotto) e offuscamento temporaneo all’instillazione (5,4%) che dura da pochi secondi a pochi minuti (vedere anche paragrafo 4.7). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con brinzolamide 10 mg/ml collirio, sospensione e sono classificate in accordo con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da 1/100 a <1/10), non comune (da 1/1000 a <1/100), rara (da 1/10.000 a <1/1000), molto rara (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono state riportate nel corso di studi clinici e come segnalazioni spontanee nel postmarketing. Classificazione per sistemi e organi Termine Preferito MedDRA Infezioni ed infestazioni Non comune: nasofaringite, faringite, sinusite Non nota: rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: diminuzione della conta di globuli rossi, aumento del cloruro ematico Disturbi del sistema immunitario Non nota: ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: diminuzione dell’appetito Disturbi psichiatrici Non comune: apatia, depressione, umore depresso, diminuzione della libido, incubo, nervosismo Rara: insonnia Patologie del sistema nervoso Non comune: disfunzione motoria, amnesia, capogiro, parestesia, cefalea Rara: alterazione della memoria, sonnolenza Non nota: tremore, ipoestesia, ageusia Patologie dell'occhio Comune: visione offuscata, irritazione oculare, dolore oculare, sensazione di corpo estraneo nell’occhio, iperemia oculare Non comune: erosione corneale, cheratite, cheratite puntata, cheratopatia, deposito oculare, colorazione corneale, difetto dell’epitelio corneale, disturbo dell’epitelio corneale, blefarite, prurito oculare, congiuntivite, gonfiore oculare, meibomianite, abbagliamento, fotofobia, secchezza oculare, congiuntivite allergica, pterigio, pigmentazione sclerale, astenopia, fastidio oculare, sensazione anomala agli occhi, cheratocongiuntivite secca, ciste subcongiuntivale, iperemia congiuntivale, prurito palpebrale, secrezione oculare, formazione di croste del margine palpebrale, aumento della lacrimazione Rara: edema corneale, diplopia, ridotta acuità visiva, fotopsia, ipoestesia dell’occhio, edema periorbitale, aumento della pressione intraoculare, incremento del rapporto coppa/disco del nervo ottico Non nota: disturbo corneale, problemi visivi, allergia oculare, madarosi, disturbo palpebrale, eritema palpebral

Patologie dell'orecchio e del labirinto Rara: tinnito Non nota: vertigine Patologie cardiache Non comune: disturbo cardio-respiratorio, bradicardia, palpitazioni Rara: angina pectoris, frequenza cardiaca irregolare Non nota: aritmia, tachicardia, ipertensione, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta, aumento della frequenza cardiaca Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea, epistassi, dolore orofaringeo, dolore faringolaringeale, irritazione della gola, sindrome delle vie aeree superiori con tosse, rinorrea, starnuto Rara: iperreattività bronchiale, congestione delle vie respiratorie superiori, congestione sinusale, congestione nasale, tosse, secchezza nasale Non nota: asma Patologie gastrointestinali Comune: disgeusia Non comune: esofagite, diarrea, nausea, vomito, dispepsia, dolore dell’addome superiore, disturbo addominale, disturbo allo stomaco, flatulenza, defecazione frequente, disturbo gastrointestinale, ipoestesia orale, parestesia orale, bocca secca Patologie epatobiliari Non nota: test di funzionalità epatica anomalo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, tensione della pelle Rara: orticaria, alopecia, prurito generalizzato Non nota: dermatite, eritema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: dolore alla schiena, spasmi muscolari, mialgia Non nota: artralgia, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Non comune: dolore renale Non nota: pollachiuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: dolore, fastidio al petto, affaticamento, sensazione anomala, Rara: dolore al petto, sensazione di nervosismo, astenia, irritabilità Non nota: edema periferico, malessere Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune: corpo estraneo nell’occhio Descrizione di eventi avversi selezionati La disgeusia (sapore amaro o inusuale in bocca in seguito all’instillazione) è stata la reazione avversa più frequentemente riportata a livello sistemico associata all’uso della brinzolamide durante gli studi clinici; ciò è probabilmente dovuto al passaggio del collirio nel nasofaringe attraverso il canale nasolacrimale. L’occlusione nasolacrimale o la leggera chiusura delle palpebre dopo l’instillazione può aiutare a ridurre l’incidenza di questo effetto (vedere anche paragrafo 4.2). La brinzolamide è una solfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica con assorbimento sistemico. Effetti gastrointestinali, sul sistema nervoso, ematologici, renali e metabolici sono generalmente associati agli inibitori sistemici dell’anidrasi carbonica. Lo stesso tipo di reazioni avverse attribuibili agli inibitori orali dell’anidrasi carbonica sono possibili con la somministrazione topica. Non è stata osservata alcuna reazione avversa inattesa con la brinzolamide quando utilizzat

7 come terapia aggiuntiva a travoprost. Le reazioni avverse rilevate con la terapia aggiuntiva sono state osservate con ciascun singolo principio attivo. Popolazione pediatrica In piccoli studi clinici a breve termine, in circa il 12,5% dei pazienti in età pediatrica sono state riportate reazioni averse, la maggior parte delle quali erano reazioni oftalmiche locali, non gravi, come iperemia congiuntivale, irritazione oculare, secrezione oculare e aumento della lacrimazione (vedere anche paragrafo 5.1). Segnalazionedelle reazioniavversesospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto. Potrebbero manifestarsi sbilanciamento elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti a livello del sistema nervoso. Dovranno essere tenuti sotto controllo i livelli di elettroliti nel siero (in modo particolare il potassio) ed i livelli di pH del sangue.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati antiglaucoma e miotici, inibitori dell’anidrasi carbonica Codice ATC: S01EC04 Meccanismo d’azione L’anidrasi carbonica è un enzima presente in molti tessuti del corpo, incluso l’occhio. L’anidrasi carbonica catalizza la reazione reversibile che coinvolge l’idratazione del biossido di carbonio e la disidratazione dell’acido carbonico. L’inibizione dell’anidrasi carbonica a livello dei processi ciliari dell’occhio diminuisce la secrezione dell’umore acqueo, presumibilmente per un rallentamento della formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido. Il risultato è una riduzione della pressione intraoculare (PIO), uno dei maggiori fattori di rischio nella patogenesi del danno al nervo ottico e nella perdita di campo visivo nel glaucoma. Brinzolamide, un inibitore dell’anidrasi carbonica II (CA-II), l’isoenzima predominante nell’occhio, con una IC50 in vitro di 3,2 nM ed una Ki di 0,13 nM verso la CA-II. Efficacia e sicurezza clinica È stato studiato l’effetto di riduzione della pressione intraoculare (PIO) della brinzolamide come terapia aggiuntiva all’analogo delle prostaglandine travoprost. Dopo un trattamento iniziale di 4 settimane con travoprost, pazienti con una PIO ≥19 mmHg sono stati randomizzati a ricevere un trattamento aggiuntivo con brinzolamide o con timololo. È stata osservata un’ulteriore diminuzione della media della IOP diurna da 3,2 a 3,4 mmHg per il gruppo trattato con brinzolamide e da 3,2 a 4,2 mmHg per il gruppo trattato con timololo. Si è verificata un’incidenza complessiva più elevata di reazioni avverse oculari non gravi, correlate principalmente a segni di irritazione locale, nei gruppi brinzolamide/travoprost. Gli eventi sono stati lievi e non hanno influenzato la percentuale complessiva di interruzione degli studi (vedere anche paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio clinico con brinzolamide in 32 pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni, ai quali era stato diagnosticato il glaucoma o l’ipertensione oculare. Alcuni pazienti non erano mai stati sottoposti a terapia ipotonizzante oculare mentre altri erano già in trattamento con altri medicinali per la riduzione della PIO. Questi ultimi non hanno dovuto sospendere la terapia fino all'inizio della monoterapia con la brinzolamide. Tra i pazienti che non erano mai stati sottoposti a terapia ipotonizzante oculare (10 pazienti), l'efficacia della brinzolamide è stata simile a quella osservata precedentemente in soggetti adulti, con riduzioni fino a 5 mmHg della PIO media rispetto al valore basale. Tra i pazienti che erano in terapia topica per la riduzione della PIO (22 pazienti), la PIO media è aumentata leggermente rispetto al valore basale nel gruppo trattato con la brinzolamide.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento, distribuzione, biotrasformazione In seguito a somministrazione topica oculare, la brinzolamide è assorbita nella circolazione sistemica. A causa della sua alta affinità con l’anidrasi carbonica II, la brinzolamide si distribuisce estensivamente nei globuli rossi e mostra una lunga emivita nel sangue intero (che significa approssimativamente 24 settimane). Nell’uomo, si forma il metabolita N-desetil brinzolamide, che si lega anch’esso all’anidrasi carbonica e si accumula nei globuli rossi. Questo metabolita si lega principalmente all’anidrasi carbonica I in presenza di brinzolamide. Nel plasma, le concentrazioni sia della brinzolamide sia del’N-desetil brinzolamide sono basse e generalmente al di sotto dei limiti dell’analisi quantitativa (<7,5 ng/ml). Il legame alle proteine plasmatiche non è elevato (circa 60%). Eliminazione La brinzolamide è eliminata principalmente attraverso l’escrezione renale (approssimativamente al 60%). Circa il 20% della dose è stato ritrovato nelle urine come metabolita. La brinzolamide e l’N-desetil-brinzolamide sono i componenti principali nelle urine, insieme a concentrazioni più basse dei metaboliti N-desmetossipropil e O-desmetil. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica In uno studio di farmacocinetica orale, volontari sani hanno ricevuto capsule da 1 mg di brinzolamide due volte al giorno per 32 settimane ed è stata misurata l’attività dell’anidrasi carbonica nei globuli rossi per valutare il grado di inibizione sistemica dell’anidrasi carbonica. La saturazione da parte della brinzolamide dell’anidrasi carbonica II nei globuli rossi è stata raggiunta entro quattro settimane (concentrazioni nei globuli rossi di approssimativamente 20 µM). L’N-desetil brinzolamide accumulata nei globuli rossi raggiungeva lo stato stazionario entro 20-28 settimane, con concentrazioni comprese tra 6 e 30 µM. L’inibizione dell’attività dell’anidrasi carbonica totale nei globuli rossi allo stato-stazionario era approssimativamente del 70-75%. Soggetti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina di 30-60 ml/minuto) hanno ricevuto 1 mg di brinzolamide per via orale due volte al giorno fino a 54 settimane. La concentrazione di farmaco nei globuli rossi alla quarta settimana di trattamento era compresa tra circa 20 e 40 M. Allo stato stazionario, le concentrazioni di brinzolamide e del suo metabolita nei globuli rossi erano comprese rispettivamente tra 22,0 e 46,1 e tra 17,1 e 88,6 M. La concentrazione di N-desetil-brinzolamide nei globuli rossi è aumentata e l’attività dell’anidrasi carbonica totale nei globuli rossi è diminuita con la riduzione dell’eliminazione della creatina, ma la concentrazione di brinzolamide nei globuli rossi e l’attività CA-II è rimast

9 invariata. In soggetti col livello più elevato di disfunzione renale l’inibizione dell’attività dell’anidrasi carbonica totale è stata più elevata, sebbene inferiore al 90% allo stato stazionario. In uno studio topico oculare le concentrazioni di brinzolamide nei globuli rossi allo stato stazionario erano simili a quelle trovate nello studio orale, ma i livelli di N-desetil brinzolamide erano più bassi. L’attività dell’anidrasi carbonica era circa 40-70% dei livelli predose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Studi della tossicità sullo sviluppo evolutivo dei conigli con dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/giorno (125 volte la dose oftalmica raccomandata nell’uomo) non hanno rivelato effetti sullo sviluppo del feto nonostante una significativa tossicità materna. Studi simili nei ratti hanno mostrato una ossificazione lievemente ridotta del cranio e dello sterno dei feti da madri cui è stata somministrata brinzolamide nella dose di 18 mg/kg/giorno (375 volte la dose oftalmica raccomandata nell’uomo), ma non a dosi di 6 mg/kg/giorno. Questi risultati si sono avuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica con una riduzione della crescita di peso corporeo nelle madri e nel peso dei feti. Una riduzione nel peso del feto dose-dipendente è stata osservata in piccoli di madre che hanno ricevuto brinzolamide oralmente con diminuzioni variabili da leggere (circa 5-6%) con 2 mg/kg/giorno fino a circa il 14% con 18 mg/kg/giorno. Durante l’allattamento, il livello a cui non si manifestano effetti avversi nella prole era di 5 mg/kg/giorno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro, Mannitolo (E421), Carbomer 974P, Disodio edeteato, Cloruro di sodio, Acqua purificata, Acido cloridrico/idrossido di sodio (per aggiustare il pH).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni (chiuso). 4 settimane dalla prima apertura.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Tenere il flacone nell'imballaggio esterno

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in LDPE da 5 ml, contenente 5 ml di collirio, sospensione con inserito un contagocce in LDPE e un tappo in HDPE. Sono disponibili le seguenti confezioni: confezione singola contenente 1 flacone da 5 ml confezione singola contenente 3 flaconi da 5 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. via Vittor Pisani

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

043204015 - "10 mg/ml collirio, sospensione" 1x5ml in flacone ldpe 043204027 - "10 mg/ml collirio, sospensione" 3x5ml in flacone ldpe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE [Completare con i dati nazionali]

10. Data di revisione del testo

[Completare con i dati nazionali]