BRINZOLAMIDE SANDOZ

1. Denominazionedel medicinale

Brinzolamide Sandoz10 mg/ml collirio,sospensione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni ml di sospensione contiene10 mg di brinzolamide(0,33mg di brinzolamide inunagoccia). Eccipienti coneffetti noti: Ogni ml di sospensione contiene0,10 mg di benzalconiocloruro. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio,sospensione. Sospensione di colore dabiancoa biancastro,pH7.1 – 7.9 e osmolalità270 – 320 m Osm/kg.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Brinzolamide Sandozè indicatoperridurre l’elevatapressione intraoculare neicasi di:  ipertensione oculare  glaucomaad angoloaperto come monoterapia nei pazienti adulti non responsivi ai beta-bloccanti o nei pazienti adulti in cui i beta-bloccanti siano controindicati, o come terapia aggiuntiva ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine (vedere anche paragrafo5.1).

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia Quando usato in monoterapia o in terapia aggiuntiva, il dosaggio è di una goccia di Brinzolamide Sandoz nel sacco congiuntivale dell’occhio/i affetto/i due volte al giorno. Alcuni pazienti possono avere unarispostamigliore conlasomministrazionedi unagocciatre volte al giorno. Popolazionispeciali Pazienti anziani Nonè necessariaalcunamodificadelladose nei pazienti anziani. Insufficienzaepaticaorenale Brinzolamide non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica, pertanto non deve essere utilizzatodaquesti pazienti. Brinzolamide non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché brinzolamide ed il suo metabolita principale sono escreti in modo predominante dal rene, Brinzolamide Sandoz è controindicatoinquesti pazienti (vedere anche paragrafo4.3). Popolazionepediatrica L’efficacia e la sicurezza di Brinzolamide Sandozin neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni, non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1. BrinzolamideSandoznonè raccomandatoinneonati,bambini e adolescenti.

Modo di Somministrazione Uso oftalmico. Dopo l’instillazione è raccomandata l’occlusione nasolacrimale o una leggera chiusura delle palpebre. Ciò può ridurre l’assorbimento sistemico dei medicinali somministrati per via oculare e determinare una diminuzione degli effetti indesiderati sistemici. Istruire il paziente ad agitare bene il flacone prima dell’uso. Dopo aver tolto il tappo, se l’anello di sicurezzaè allentato,rimuoverloprimadi usare il prodotto. Per prevenire la contaminazione della punta del contagocce e della sospensione, fare attenzione a non toccare la palpebra, le aree circostanti o altre superfici con la punta del contagocce. Informare i pazienti di conservare il flaconebenchiusoquandononlosi utilizza. Quando Brinzolamide Sandoz viene usato in sostituzione di un altro agente oftalmico antiglaucoma, interrompere la somministrazione dell’altro agente ed iniziare la terapia con Brinzolamide Sandoz il giornosuccessivo. Se viene usato più di un medicinale topico oftalmico, i medicinali devono essere somministrati singolarmente a distanza di almeno 5 minuti. Gli unguenti oftalmici devono essere somministrati per ultimi. Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose nondeve essere superiore adunagoccia tre volte al giornoper occhioaffetto.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilitàal principioattivooaduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.  Accertata ipersensibilitàallesolfonamidi (vedere anche paragrafo4.4).  Insufficienzarenale grave.  Acidosi ipercloremica

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sistemici Brinzolamide Sandoz è una solfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica e, sebbene somministrato per via topica, è assorbito a livello sistemico. Possono verificarsi con la somministrazione per via topica gli stessi tipi di reazioni avverse che sono attribuibili alle solfonamidi. Se si manifestano segni di reazioni gravi o di ipersensibilità,sospendere l’usodi questomedicinale. Disturbi dell’equilibrio acido/base sono stati riportati con l’uso orale di inibitori dell’anidrasi carbonica. Usare con cautela in pazienti con rischio di insufficienza renale a causa del possibile rischio di acidosi metabolica(vedere paragrafo4.2). Gli effetti della brinzolamide non sono stati studiati nei neonati prematuri (di età gestazionale inferiore alle 36 settimane) e in quelli di età inferiore a 1 settimana. Ai pazienti affetti da immaturità o anomalie significative a livello dei tubuli renali, può essere somministrata brinzolamide solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa del possibile rischio di acidosi metabolica.

Gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono ridurre la capacità di eseguire operazioni che richiedono attenzione mentale e/o coordinazione fisica. Brinzolamide Sandoz viene assorbito a livello sistemicoe quindi ciòpuòverificarsi conlasomministrazionetopica. Terapiaconcomitante Esiste la possibilità di un effetto additivo sugli effetti sistemici noti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica, nei pazienti che ricevono un inibitore dell’anidrasi carbonica per via orale e Brinzolamide Sandoz. La concomitante somministrazione di Brinzolamide Sandoz e degli inibitori dell’anidrasi carbonicaorali non è stata studiatae nonè raccomandata (vedere anche paragrafo4.5). La brinzolamide è stata valutata principalmente in somministrazione concomitante con timololo nella terapia aggiuntiva del glaucoma. E’ stato, inoltre, studiato l’effetto di riduzione della pressione intraoculare (PIO) di Brinzolamide Sandoz, come terapia aggiuntiva all’analogo delle prostaglandine travoprost. Non sono disponibili dati a lungo termine sull’uso di Brinzolamide Sandoz come terapia aggiuntivaatravoprost(vedere anche paragrafo5.1). Esiste una esperienza limitata con la brinzolamide nel trattamento di pazienti con glaucoma pseudoesfogliativo o pigmentario. Si deve prestare attenzione nel trattare questi pazienti e si raccomanda di monitorare strettamente la pressione intraoculare (PIO). Brinzolamide Sandoz non è stato studiato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto e il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti. Il possibile ruolo della brinzolamide sulle funzioni corneali endoteliali di pazienti con cornea compromessa (particolarmente in pazienti con bassa conta cellulare endoteliale) non è stato studiato. Non sono stati studiati in modo specifico pazienti portatori di lenti a contatto e, in questi pazienti, è raccomandato un attento monitoraggio durante l’uso di brinzolamide, poiché gli inibitori dell’anidrasi carbonica possono alterare l’idratazione corneale e l’uso di lenti a contatto può aumentare i rischi per la cornea. E’ raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con compromissionecornealecome inpazienti affetti dadiabete mellito odistrofiedellacornea. E’ stato riportato che il benzalconio cloruro, che è usato comunemente come conservante nei prodotti oftalmici, può causare cheratopatia puntata e/o cheratopatia tossica ulcerativa. Poichè Brinzolamide Sandoz contiene benzalconio cloruro, è richiesto un attento monitoraggio in caso di uso frequente oprolungatoinpazienti affetti dasecchezzaoculare,oconcompromissione corneale. Brinzolamide Sandoz non è stato studiato in pazienti portatori di lenti a contatto. Brinzolamide Sandoz contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare e di cui è nota l’azione di scolorimento delle lenti a contatto morbide. Deve essere evitato il contatto con lenti a contatto morbide. Il paziente deve essere informato di togliere le lenti a contatto prima dell'applicazione di Brinzolamide Sandoz e di attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di reinserirle. Brinzolamide Sandoz contiene benzalconiocloruro Brinzolamide Sandozcontiene0,10mg di benzalconiocloruroinciascunml. Benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può portare al cambiamento del loro colore. I pazienti devono togliere le lenti a contatto prima di usare questo medicinalee aspettare 15 minuti primadi riapplicarle. Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti conocchiosecco e con compromissione dellacornea. I pazienti devonoesseremonitoratiincasodi uso prolungato. La possibilità di un effetto rimbalzo dopo la sospensione del trattamento con Brinzolamide Sandoz nonè stata studiata;l’effettodi riduzione dellapressione intraoculare deve durare per5-7giorni.

Popolazionepediatrica La sicurezzae l'efficacia di Brinzolamide Sandoz in neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite e il suo uso non è raccomandato nei neonati, nei bambini o negli adolescenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Nonstati condotti studi specifici sull’interazionedi altri medicinaliconBrinzolamide Sandoz. Negli studi clinici, l’uso concomitante di brinzolamide e preparazioni oftalmiche a base di analoghi delle prostaglandine e timololo non ha evidenziato interazioni avverse. L’associazione tra brinzolamide e miotici o agonisti adrenergici non è stata valutata durante terapie aggiuntive del glaucoma. Brinzolamide Sandoz è un inibitore dell’anidrasi carbonica e sebbene somministrato topicamente viene assorbito a livello sistemico. Disturbi dell’equilibrio acido/base sono stati riportati con l’uso orale di inibitori dell’anidrasi carbonica. La possibilità di interazione deve essere considerata in pazienti interapiaconBrinzolamideSandoz. Gli isoenzimi del citocromo P-450 responsabili del metabolismo della brinzolamide includono CYP3A4 (il principale), CYP2A6, CYP2C8 e CYP2C9. Gli inibitori di CYP3A4 come chetoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina possono inibire il metabolismo della brinzolamide attraverso CYP3A4. E’ necessario prestare attenzione se si usano contemporaneamente inibitori del CYP3A4. Ad ogni modo, dato che l’eliminazione avviene principalmente per via renale, l’accumulo di brinzolamide è poco probabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P450.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono o sono disponibili in numero limitato dati provenienti dall’uso oftalmico della brinzolamide in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttivadoposomministrazioneperviasistemica(vedere anche paragrafo5.3). Brinzolamide Sandoz non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usanomisure contraccettive. Allattamento Non è noto se brinzolamide/metaboliti siano escreti nel latte materno dopo somministrazione topica oftalmica. Studi condotti sugli animali hanno mostratoescrezione di livelli minimi di brinzolamide nel latte materno doposomministrazioneorale. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Occorre decidere se sospendere l'allattamento al seno o interrompere/sospendere la terapia con Brinzolamide Sandoz tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Gli studi sugli animali con brinzolamide non hanno dimostrato effetti sulla fertilità. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto della somministrazione topica oftalmica di brinzolamide sulla fertilitàumana.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Brinzolamide Sandoz ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Un temporaneo offuscamento della visione o altri disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari (vedere anche paragrafo 4.8). Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara primadi guidare ousare macchinari. Gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono ridurre la capacità di eseguire operazioni che richiedonoattenzionementale e/ocoordinazione fisica(vedere anche paragrafo4.4 e paragrafo4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassuntodel profilodi sicurezza Negli studi clinici che sono stati condotti su 2732 pazienti trattati con brinzolamide in monoterapia o terapia aggiuntiva al timololo maleato 5 mg/ml, le reazioni avverse correlate al trattamento più frequentemente riportate sono state: disgeusia (6,0%) (gusto amaro o inusuale, vedere la descrizione riportata sotto) e offuscamento temporaneo della vista al momento dell’instillazione (5,4%) che dura da pochi secondi a pochi minuti (vedere anche paragrafo4.7) Tabellariassuntivadellereazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con brinzolamide 10 mg / ml collirio, sospensione e sono classificate in accordo con la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), rara (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto rara (<1/10.000) o non nota(lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono state riportate nel corso di studi clinici e come segnalazioni spontanee postmarketing. Classificazione persistemi e organi Termine PreferitoMedDRA Infezioniedinfestazioni Noncomune:nasofaringite,faringite,sinusite Nonnota: rinite Patologie del sistemaemolinfopoietico Non comune: diminuzione della conta di globuli rossi, aumentodel cloruroematico Disturbi del sistemaimmunitario Nonnota: ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Nonnota: diminuzione dell’appetito Disturbi psichiatrici Non comune: apatia, depressione, umore depresso, diminuzione dellalibido,incubo,nervosismo Rara: insonnia Patologie del sistemanervoso Non comune: disfunzione motoria, amnesia, capogiri, parestesia,cefalea Rara: alterazione dellamemoria,sonnolenza Nonnota: tremore,ipoestesia,ageusia Patologie dell'occhio Comune: visione offuscata, irritazione oculare, dolore oculare, sensazione di corpo estraneo nell’occhio, iperemiaoculare Non comune: erosione corneale, cheratiti, cheratiti puntate, cheratopatia, deposito oculare, colorazione corneale, difetto dell’epitelio corneale, disturbo dell’epitelio corneale, blefarite, prurito oculare, congiuntiviti, gonfiore oculare, meibomianite,

abbagliamento, fotofobia, secchezza oculare, congiuntivite allergica, pterigio, pigmentazione sclerale, astenopia, fastidio oculare, sensazione anomala agli occhi, cheratocongiuntivite secca, ciste subcongiuntivale, iperemia congiuntivale, prurito palpebrale, secrezione oculare, formazione di croste del margine palpebrale, aumentodellalacrimazione Rara: edema corneale, diplopia, riduzione dell'acutezza visiva, fotopsia, ipoestesia oculare, edema periorbitale, aumento della pressione intraoculare, aumento del rapportocoppa/discodel nervoottico Non nota: disturbo corneale, problemi visivi, allergia oculare, madarosi, disturbo palpebrale, eritema palpebrale Patologie dell'orecchioe del labirinto Rara: tinnito Nonnota: vertigine Patologie cardiache Non comune: disturbo cardio-respiratorio, bradicardia, palpitazioni Rara: anginapectoris, frequenzacardiacairregolare Non nota: aritmia, tachicardia, ipertensione, aumento pressorio, diminuzione pressoria, aumento della frequenzacardiaca Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea, epistassi, dolore orofaringeo, dolore faringolaringeale, irritazione della gola, sindrome della tosse delle vie respiratorie superiori, rinorrea, starnuto Rara: iperattività bronchiale, congestione delle vie respiratorie superiori, congestione sinusale, congestione nasale,tosse,secchezzanasale Nonnota: asma Patologie gastrointestinali Comune:disgeusia Non comune: esofagite, diarrea, nausea, vomito, dispepsia, dolore dell’addome superiore, disturbo addominale, disturbo allo stomaco, flatulenza, defecazione frequente, disturbo gastrointestinale, ipoestesiaorale,parestesiaorale,boccasecca Patologie epatobiliari Nonnota: testdi funzionalitàepaticaanomalo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: eruzione cutanea, eruzione maculopapulare,tensione dellapelle Rara: orticaria,alopecia,pruritogeneralizzato Nonnota: dermatiti,eritema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: dolore alla schiena, spasmi muscolari, mialgia Nonnota: artralgia,dolore alle estremità Patologie renalie urinarie Noncomune:dolore renale Nonnota: pollachiuria Patologie dell'apparato riproduttivo e dellamammella Noncomune:disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Non comune: dolore, disturbo al petto, affaticamento, sensazione anomala Rara: dolore al petto, sensazione di nervosismo, astenia, irritabilità Nonnota: edemaperiferico,malesser

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni daprocedura Noncomune:corpo estraneonell’occhio Descrizione di eventi avversi selezionati La disgeusia (sapore amaro o inusuale in bocca in seguito all’instillazione) è stata la reazione avversa più frequentemente riportata a livello sistemico associata all’uso di brinzolamide durante gli studi clinici. Questo è probabilmente dovuto al passaggio del collirio nel nasofaringe attraverso il canale nasolacrimale. L’occlusione nasolacrimale o la leggera chiusura delle palpebre dopo l’instillazione puòaiutare a ridurre l’incidenzadi questoeffetto(vedereanche paragrafo4.2). Brinzolamide Sandozè una solfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica con assorbimento sistemico. Effetti gastrointestinali, sul sistema nervoso, ematologici, renali e metabolici sono generalmente associati agli inibitori sistemici dell’anidrasi carbonica. Lo stesso tipo di reazioni avverse attribuibili agli inibitori orali dell’anidrasi carbonicasonopossibili conlasomministrazione topica. Non è stata osservata alcuna reazione avversa inattesa con brinzolamide quando utilizzato come terapia aggiuntiva a travoprost. Le reazioni avverse rilevate con la terapia aggiuntiva sono state osservate conciascunsingoloprincipioattivo. Popolazionepediatrica In piccoli studi clinici a breve termine, in circa il 12,5% di pazienti in età pediatrica sono state riportate reazioni avverse, la maggior parte delle quali erano reazioni oculari locali, non gravi, come iperemia congiuntivale, irritazione oculare, secrezione oculare e aumento della lacrimazione (vedere anche paragrafo 5.1). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Nonsonostati riportati casi di sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Possono manifestarsi sbilanciamento elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti a livello del sistema nervoso. Devono essere tenuti sotto controllo i livelli di elettroliti nel siero (in modo particolare il potassio) edi livelli di pH del sangue.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati antiglaucoma e miotici, inibitori dell’anidrasi carbonica, codice ATC: S01EC04 Meccanismod’azione L’anidrasi carbonica (AC) è un enzima presente in molti tessuti del corpo, incluso l’occhio. L’anidrasi carbonica catalizza la reazione reversibile che coinvolge l’idratazione del biossido di carbonio e la disidratazionedell’acidocarbonico.

L’inibizione dell’anidrasi carbonica a livello dei processi ciliari dell’occhio diminuisce la secrezione dell’umore acqueo, presumibilmente per un rallentamento della formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido. Il risultato è una riduzione della pressione intraoculare (PIO), uno dei maggiori fattori di rischio nella patogenesi del danno al nervo ottico e nella perdita di campo visivo nel glaucoma. Brinzolamide, un inibitore dell’anidrasi carbonica II (AC - II),l’isoenzima predominante nell’occhio, con una IC50 in vitro di 3,2 nMed una Ki di 0,13 nMverso la AC -II. Efficaciae sicurezzaclinica E’ stato studiato l’effetto di riduzione della pressione intraoculare (PIO) di brinzolamide come terapia aggiuntiva all’analogo delle prostaglandine travoprost. Dopo un trattamento iniziale di 4 settimane con travoprost, pazienti con una PIO ≥19 mmHg sono stati randomizzati a ricevere un trattamento aggiuntivo con brinzolamide o con timololo. E’ stata osservata un’ulteriore diminuzione della media della PIO diurna da 3,2 a 3,4 mmHg per il gruppo trattato con brinzolamide e da 3,2 a 4,2 mmHg per il gruppo trattato con timololo. Si è verificata un’incidenza complessiva più elevata di reazioni avverse oculari non gravi, correlate principalmente a segni di irritazione locale, nei gruppi brinzolamide/travoprost. Gli eventi sono stati lievi e non hanno influenzato la percentuale complessivadi interruzione degli studi(vedere anche paragrafo4.8). È stato condotto uno studio clinico con brinzolamide in 32 pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni, ai quali era stato diagnosticato il glaucoma o l’ipertensione oculare. Alcuni pazienti non erano mai stati sottoposti a terapia ipotonizzante oculare mentre altri erano già in trattamento con altri medicinali per la riduzione della PIO. Questi ultimi non hanno dovuto sospendere la terapia fino all'iniziodellamonoterapiaconbrinzolamide. Tra i pazienti che non erano mai stati sottoposti a terapia ipotonizzante oculare (10 pazienti), l'efficacia di brinzolamide è stata simile a quella osservata precedentemente in soggetti adulti, con riduzioni fino a 5 mmHg della PIO media rispetto al valore basale. Tra i pazienti che erano in terapia topica con medicinale/i per la riduzione della PIO (22 pazienti), la PIO media è aumentata leggermenterispettoal valore basale nel gruppotrattatoconbrinzolamide.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione topica oculare, la brinzolamide è assorbita nella circolazione sistemica. A causa della sua alta affinità con l’anidrasi carbonica II, la brinzolamide si distribuisce estensivamente nei globuli rossi e mostra una lunga emivita nel sangue intero (approssimativamente 24 settimane). Nell’uomo, si forma il metabolita N-desetil brinzolamide, che si lega anch’esso all’anidrasi carbonica e si accumula nei globuli rossi. Questo metabolita si lega principalmente all’anidrasi carbonica I in presenza di brinzolamide. Nel plasma, le concentrazioni sia della brinzolamide che dell’N-desetil brinzolamide sono basse e generalmente al di sotto dei limiti dell’analisiquantitativa(<7,5ng/ml). Il legame alle proteine plasmatiche non è elevato (circa 60%). La brinzolamide è eliminata principalmente attraverso l’escrezione renale (approssimativamente al 60%). Circa il 20% della dose è stato ritrovato nelle urine come metabolita. La brinzolamide e l’N-desetil-brinzolamide sono i componenti principali nelle urine, insieme a concentrazioni più basse dei metaboliti Ndesmetossipropil e O-desmetil. In uno studio di farmacocinetica orale, volontari sani hanno ricevuto capsule da 1 mg di brinzolamide due volte al giorno per 32 settimane ed è stata misurata l’attività dell’anidrasi carbonica nei globuli rossi pervalutare il grado di inibizione sistemicadell’anidrasicarbonica. La saturazione da parte della brinzolamide dell’anidrasi carbonica II nei globuli rossi è stata raggiunta entro quattro settimane (concentrazioni nei globuli rossi di approssimativamente 20 μM). L’N-deseti

brinzolamide accumulata nei globuli rossi raggiungeva lo stato stazionario entro 20-28 settimane, con concentrazioni comprese tra 6 e 30 μM. L’inibizione dell’attività dell’anidrasi carbonica totale nei globuli rossi allostato-stazionarioeraapprossimativamente del 70-75%. Soggetti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina di 30-60 ml/minuto) hanno ricevuto 1 mg di brinzolamide per via orale due volte al giorno fino a 54 settimane. La concentrazione di farmaco nei globuli rossi alla quarta settimana di trattamento era compresa tra circa 20 e 40 μM. Allo stato stazionario, le concentrazioni di brinzolamide e del suo metabolita nei globuli rossi erano comprese rispettivamente tra22,0 e 46,1 e tra 17,1 e 88,6 μM. La concentrazione di N-desetil-brinzolamide nei globuli rossi è aumentata e l’attività dell’anidrasi carbonica totale nei globuli rossi è diminuita con la riduzione dell’eliminazione della creatina, ma la concentrazione di brinzolamide nei globuli rossi e l’attività CA-II è rimasta invariata. In soggetti col livello più elevato di disfunzione renale l’inibizione dell’attività dell’anidrasi carbonica totale è stata piùelevata,sebbene inferiore al 90% allostatostazionario. In uno studio topico oculare le concentrazioni di brinzolamide nei globuli rossi allo stato stazionario erano simili a quelle trovate nello studio orale, ma i livelli di N-desetil brinzolamide erano più bassi. L’attivitàdell’anidrasi carbonicaeracirca 40-70% dei livellipredose

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica,tossicitàadosi ripetute,genotossicitàe potenziale cancerogeno. Studi della tossicità sullo sviluppo evolutivo dei conigli con dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/giorno (125 volte la dose oftalmica raccomandata nell’uomo) non hanno rivelato effetti sullo sviluppo del feto nonostante una significativa tossicità materna. Studi simili nei ratti hanno mostrato una ossificazione lievemente ridotta del cranio e dello sterno dei feti da madri cui è stata somministrata brinzolamide nella dose di 18 mg/kg/giorno (375 volte la dose oftalmica raccomandata nell’uomo), ma non a dosi di 6 mg/kg/giorno. Questi risultati si sono ottenuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica con una riduzione della crescita di peso corporeo nelle madri e nel peso dei feti. Una riduzione nel peso del feto dose-dipendente è stata osservata in piccoli di madre che hanno ricevuto brinzolamide oralmente con diminuzioni variabili da leggere (circa 5-6%) con 2 mg/kg/giorno fino a circa il 14% con 18 mg/kg/giorno. Durante l’allattamento, il livello a cui nonsi manifestanoeffetti avversi nellaprole eradi 5 mg/kg/giorno.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Benzalconiocloruro Disodioedetato Mannitolo(E421) Carbomero974P Tiloxapolo Clorurodi sodio Idrossidodi sodio/acidocloridrico(perregolare il pH) Acquadepurata

6.2 Incompatibilità

Nonpertinente.

6.3 Periododi validità

2 anni Dopo laprima apertura:4 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questomedicinale nonrichiede alcunacondizioneparticolaredi conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in LDPE da 5 ml e 10 ml con contagocce in LDPE e tappo a vite in PP anti-manomissione (DROPTAINER). Sonodisponibili le seguenti confezioni:scatolacontenente 1x 5 ml,3 x 5 ml e 1 x 10 ml flaconi. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitàallanormativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

SandozS.p.A. L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio(VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’ autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione:13/10/2014 Data dell’ultimorinnovo:

10. Data di revisione del testo