CANDESARTAN E IDROCLOROTIAZIDE TEVA ITALIA

1. Denominazionedel medicinale

Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 8 mg/12,5 mg compresse Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 16 mg/12,5 mg compresse Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/12,5 mg compresse Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/25 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 8 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 8 mg/12,5 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 16 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 16 mg/12,5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/12,5 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/25 mg compresse Ogni compressa di Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/25 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide. Eccipiente con effetti noti: Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 8 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa contiene 183,70 mg di lattosio monoidrato. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 16 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa contiene 177,60 mg di lattosio monoidrato. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa contiene 363,90 mg di lattosio monoidrato. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/25 mg compresse Ogni compressa contiene 355,20 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 8 mg/12,5 mg compresse Compressa biconvessa di colore bianco-biancastro a forma di capsula; un lato della compressa presenta una linea di incisione e reca impresse le scritte “C” a sinistra dell’incisione e “8” a destra dell’incisione. L’altro lato della compressa presenta una linea di incisione. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 16 mg/12,5 mg compresse Compressa biconvessa di colore rosa chiaro a forma di capsula; un lato della compressa presenta una linea di incisione e reca impresse le scritte “C” a sinistra dell’incisione e “16” a destra dell’incisione. L’altro lato della compressa presenta una linea di incisione. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/12,5 mg compresse Compressa biconvessa di colore bianco-biancastro a forma di capsula; un lato della compressa presenta una linea di incisione e reca impresse le scritte “C” a sinistra dell’incisione e “32” a destra dell’incisione. L’altro lato della compressa presenta una linea di incisione. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/25 mg compresse Compressa biconvessa di colore rosa chiaro a forma di capsula; un lato della compressa presenta una linea di incisione e reca impresse le scritte “H” a sinistra dell’incisione e “25” a destra dell’incisione.

L’altro lato della compressa presenta una linea di incisione e reca impresse le scritte “C” a sinistra dell’incisione e “32” a destra dell’incisione. Dosaggi da 8 mg/12,5 mg, 16 mg/12,5 mg, 32 mg/12,5 mg La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. Dosaggio da 32 mg/25 mg la compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia è indicato per: • il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti adulti la cui pressione non è controllata in modo ottimale con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata di Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia è di una compressa una volta al giorno. Si consiglia l’aggiustamento della dose con i singoli componenti (candesartan cilexetil e idroclorotiazide). Se clinicamente indicato, si può valutare il passaggio diretto dalla monoterapia a Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide. L’aggiustamento della dose di candesartan cilexetil è consigliato in caso di passaggio dalla monoterapia con idroclorotiazide. Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide può essere somministrato in pazienti la cui pressione non è controllata in modo ottimale con candesartan cilexetil o idroclorotiazide in monoterapia o con Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide a dosaggi inferiori. Il massimo effetto antipertensivo si raggiunge di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento (vedere paragrafi4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Popolazioni speciali Popolazione anziana Non è necessario alcun adeguamento della dose nella popolazione anziana. Deplezione del volume intravascolare Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, si raccomanda un aggiustamento della dose di candesartan cilexetil (in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg). Compromissione renale In questa popolazione di pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. Si raccomanda l’aggiustamento della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min./1,73 m2 di superficie corporea) prima del trattamento con Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 4 mg in questi pazienti). L’uso di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min./1,73 m2 di superficie corporea) (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Si raccomanda l’aggiustamento della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata prima del trattamento con Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide (la dos

iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 4 mg in questi pazienti). L’uso di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide non sono state accertate nei bambini fino a 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia può essere assunto con o senza cibo. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo. Non c’è alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e cibo.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi, o ai derivati sulfonamidici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico. • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi4.4 e 4.6). • Compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min./1,73 m2 di superficie corporea). • Gravecompromissione epatica e/o colestasi. • Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie. • Gotta. • L'uso concomitante di Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affettida diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Compromissione renale/trapianto renale In questa popolazione di pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. Quando Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide è somministrato in pazienti con funzionalità renale compromessa, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico. Non ci sono esperienze circa l’uso di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide in pazienti che hanno subito un recente trapianto renale. Stenosi dell’arteria renale I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, tra cui gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmacisulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva ad insorgenza acuta o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore a settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l'assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione rapidi trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina. Deplezione del volume intravascolare Nei pazienti con deplezione di sodio e/o di volume intravascolare può verificarsi ipotension

sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto,questa condizione va corretta prima di somministrare Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide. Anestesia e interventi chirurgici Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici, nei pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II (AIIRA),può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l’ipotensione può essere cosìgrave da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie. Compromissione epatica I tiazidici devono essere usaticon cautela nei pazienti con funzione epatica o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide in pazienti con compromissione epatica. Stenosi della valvola aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) Come con altri vasodilatatori, occorre particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi valvolare aortica o mitralica emodinamicamente rilevante o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto,l’uso di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide non è consigliato in questa popolazione. Squilibrio elettrolitico La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli appropriati. I tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipercalcemia, ipopotassiemia, iponatremia, ipomagnesiemia e alcalosi ipocloremica). I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e possono causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio. L’ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesiprima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea. Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio, il che può indurre ipopotassiemia. Questo effetto di idroclorotiazide sembra meno evidente quando associato a candesartan cilexetil. Il rischio di ipopotassiemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi rapida, nei pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH). Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperpotassiemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o compromissione renale. L’uso concomitante di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. l’eparina sodica, cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo) può determinare un aumento della potassiemia. Qualora necessario,eseguire un monitoraggio del potassio. I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può indurre ipomagnesiemia. Effetti metabolici ed endocrini Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide, sono stati osservati solo effettiminimi. I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta in pazienti predisposti.

Fotosensibilità Sono statisegnalati casi di reazioni di fotosensibilità durante l’uso dei diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione di fotosensibilità, si consiglia di interrompere la terapia. Se è indispensabile riprendere il trattamento, si consiglia di proteggere le parti del corpo esposte al sole o ai raggi UVA artificiali. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Petanto,il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Aspetti generali Nei pazienti il cui tono vasale e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con nefropatia di base compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema, inclusi gli AIIRA,è stato associato ad ipotensione acuta,azotemia, oliguria o, raramente,insufficienza renale acuta. Come con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare su base aterosclerotica potrebbe comportare l’insorgenza di infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide possono manifestarsi indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questi pazienti. Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico. L’effetto antipertensivo di Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia può essere potenziato da altri antipertensivi. Gravidanza La terapia con AIIRA non deve essere iniziata durante la gravidanza. Salvo che il proseguimento della terapia con AIIRA sia considerato fondamentale, le pazienti che hanno in programma una gravidanza devono passare a trattamentiantipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza accertato per l’uso in gravidanza. Una volta diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Alfine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esam

istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Questo farmaco contiene lattosio tra gli eccipienti; i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I composti che sono stati sperimentati negli studi clinici di farmacocinetica includono warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. In questi studi, non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti. L’effetto potassio depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio, altri diuretici kaliuretici, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico, steroidi e ACTH). L’uso concomitante di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad es., l’eparina sodica, cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo) può determinare un aumento della potassiemia. Qualora necessario,eseguire un monitoraggio del potassio (vedere paragrafo 4.4). L’ipopotassiemia e l’ipomagnesiemia indotte da diuretici predispongono ai potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassiemia quando Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide viene somministrato insieme a questi prodotti e insieme ai farmacielencati di seguito, che possono indurre torsioni di punta: • Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide) • Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) • Alcuni antipsicotici (ad es., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) • Altri (ad es.,bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina e.v.). Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e casidi tossicità durante la somministrazione concomitante del litio con ACE-inibitori o idroclorotiazide. Un effetto simile è stato segnalato anche con gli AIIRA. L’uso di candesartan e idroclorotiazide con il litio è sconsigliato. Se l’associazione è necessaria,si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. La somministrazione contemporanea di AIIRA e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad esempio, inibitori selettivi di COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi) può determinare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale, che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente nei pazienti con preesistente compromissione della funzione renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e,in seguito, periodicamente. L’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo e colestiramina.

L’effetto sui rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (ad esempio, la tubocurarina) può essere potenziato da idroclorotiazide. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa di diminuita escrezione. Se si devono prescrivere integratori di calcio o vitamina D, i livelli sierici di calcio dovrebbero essere controllati, e la dose dovrebbe essere adeguata diconseguenza. L’effetto iperglicemico dei betabloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici. Gli agenti anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco. I tiazidici possono aumentare il rischio di effettiavversi causati da amantadina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmacicitotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato) e potenziare i loro effettimielosoppressivi. L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcol, barbiturici o anestetici. Il trattamento con un diuretico tiazidico può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale correlata a idroclorotiazide. Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (ad esempio l’adrenalina), ma non abbastanza da abolire l’effetto pressorio. Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Il trattamento concomitante con la ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso. Il trattamento concomitante con baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può portare a un potenziamento dell’effetto antipertensivo e può indurre ipotensione. I dati degli studi clinici hanno mostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) L’uso di AIIRA non è consigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardante il rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva, tuttavia non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. Dalmomento che non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con gli AIIRA,possono esistere rischi similari per questa classe di farmaci. Salv

che il proseguimento della terapia con AIIRA sia considerato fondamentale, le pazienti che hanno in programma una gravidanza devono passare a trattamentiantipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza accertato per l’uso in gravidanza. Una volta diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È stato accertato che l’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (funzionalità renale diminuita, oligoidramnios, ossificazione cranica ritardata) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto AIIRA devono essere tenuti sotto attenta osservazione per ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide Esiste un’esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi condotti sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione, l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effettifetali e neonatali come ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell’edema gestazionale, dell’ipertensione gestazionale e della preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in donne in gravidanza, eccetto in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato. Allattamento Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) Poiché non sono disponibili informazioni in merito all’uso di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide durante l’allattamento al seno, Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio accertati,specialmente in caso di allattamento di neonati o bambini prematuri. Idroclorotiazide Idroclorotiazide viene escreto in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici somministrati ad alto dosaggio che provocano una diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L’uso di Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide durante l’allattamento non è consigliato. Se Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide viene utilizzato durante l’allattamento, la dose deve essere ridotta al minimo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli o si opera su macchinari, si dovrebbe tenere in considerazione che durante il trattamento con Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o affaticamento.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3-3,3%) e placebo (2,7-4,3%). Negli studi clinici con candesartan cilexetil/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state limitate agli eventi già osservati precedentemente con candesartan cilexetil e/o idroclorotiazide.

La tabella seguente presenta le reazioni avverse registrate con candesartan cilexetil negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. In un’analisi complessiva dei dati sui pazienti ipertesi ottenuti da studi clinici, le reazioni avverse a candesartan cilexetil sono state definite in base ad un’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil maggiore di almeno l’1% rispetto all’incidenza osservata con il placebo. Le frequenze utilizzate nelle tabelle del paragrafo 4.8 sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10.000 e < 1/1000) e molto raro (< Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Infezioni ed infestazioni Comune Infezione respiratoria Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Iperkaliemia, iponatremia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiro/vertigine, cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Tosse Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea Non nota Diarrea Patologie epatobiliari Molto raro Enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale o epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, eruzione cutanea,orticaria, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore dorsale, artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Molto raro Danno renale, inclusa insufficienza renale in pazienti predisposti (vedere paragrafo 4.4) La tabella seguente presenta le reazioni avverse riportate con idroclorotiazide in monoterapia generalmente alla dose di 25 mg o superiore. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetti indesiderati Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, depressione midollare, anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluse iponatriemia e ipokaliemia) Disturbi psichiatrici Raro Disturbi del sonno, depressione, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Leggera confusione mentale, vertigini Raro Parestesia Patologie dell’occhio Raro Visione offuscata transitoria Non nota Miopia acuta,glaucoma acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale Patologie cardiache Raro Aritmia cardiaca Patologie vascolari Non comune Ipotensione posturale Raro Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Sofferenza respiratoria (incluse polmonite ed edema polmonare) Patologie gastrointestinali Non comune Anoressia, perdita dell’appetito, irritazione gastrica, diarrea, costipazione Raro Pancreatite Patologie epatobiliari Raro Ittero (ittero colestatico intraepatico) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea,orticaria, reazione di fotosensibilità Raro Necrolisi tossica epidermica, reazioni tipo lupus eritematoso, riattivazione del lupus cutaneo eritematoso Non nota Lupus eritematoso sistemico Lupus eritematoso cutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro Spasmo muscolare Patologie renali e urinarie Comune Glicosuria Raro Disfunzione renale e nefrite interstiziale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Debolezza Raro Febbre Esami diagnostici Comune Aumento di colesterolo e trigliceridi Raro Aumento di azotemia e creatinina sierica Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC,correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sulla base delle considerazioni farmacologiche, le manifestazioni principali da sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbero essere ipotensione sintomatica e capogiri. Nei casi individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze. La manifestazione più frequente da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Possono essere osservatianche sintomi come capogiri, ipotensione, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari. Trattamento Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Candesartan cilexetil e Idroclorotiazide. In caso di sovradosaggio si consiglia di intraprendere le misure descritte di seguito. Quando indicato, si deve considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, occorre istituire un trattamento sintomatico e monitorare i segni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione d

soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido/base devono essere monitorati e, se necessario, corretti. I farmacisimpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti. Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non si sa quanto idroclorotiazide sia rimosso tramite emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:antagonisti dell’angiotensina II + diuretici, codice ATC: C09DA06 L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo nella patofisiologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1). Candesartan cilexetil è un pro-farmaco, che è rapidamente convertito in farmaco attivo, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (AIIRA),selettivo per i recettori AT1,con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACE-inibitori. Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine, o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P,è improbabile che gli AIIRA siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno su morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età pari o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo insieme ad altri trattamenti antipertensivi aggiunti secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 1,06, p=0,19). Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali, e favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. Idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa. Studi clinici allargati hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antipertensivi additivi.

Nei pazienti ipertesi, l’associazione candesartan e idroclorotiazide causa una riduzione dose-dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o eccessivieffetti di ipotensione da prima dose o effetto “rebound” dopo la sospensione del trattamento. Dopo la somministrazione di una singola dose di candesartan e idroclorotiazide, generalmente l’inizio dell’effetto antipertensivo insorge entro 2 ore. Nel trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Candesartan e idroclorotiazide somministrato una volta al giorno determina una riduzione efficace e omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra le dosi. In uno studio randomizzato in doppio cieco, candesartan e idroclorotiazide 16 mg/12,5 mg somministrata una volta al giorno ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa e ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto all’associazione losartan/idroclorotiazide 50 mg/12,5 mg una volta al giorno. In studi in doppio cieco randomizzati, l’incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con l’associazione candesartan e idroclorotiazide che durante il trattamento con le associazioni di ACE-inibitori e idroclorotiazide. In due studi clinici (randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, in gruppi paralleli) che hanno coinvolto rispettivamente 275 e 1524 pazienti randomizzati, le associazioni candesartan cilexetil/idroclorotiazide da 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno indotto riduzioni della pressione sanguigna pari rispettivamente a 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, e sono apparse significativamente più efficaci rispetto ai rispettivi componenti singoli. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, in gruppi paralleli comprendente 1975 pazienti randomizzati non adeguatamente controllati con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno, l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha indotto ulteriori riduzioni della pressione sanguigna. L’associazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide da 32 mg/25 mg è stata significativamente più efficace rispetto all’associazione da 32 mg/12,5 mg, e le riduzioni medie globali della pressione sanguigna sono state rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg. Candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace,in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età e dal sesso. Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/insufficienza cardiaca congestizia e post-infarto miocardico. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o con diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato alcun significativo effetto benefico su esiti e mortalità renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrott

precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi di interesse, inclusi quelli gravi (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71533 casi di BCC e 8629 casidi SCC confrontati rispettivamente con 430833 e 172462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casidi cancro delle labbra confrontati con 63067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). 5.2. Proprietà farmacocinetiche La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil e idroclorotiazide non produce un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di entrambe le sostanze. Assorbimento e distribuzione Candesartan cilexetil A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 40% dopo la somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse di candesartan cilexetil confrontata con la stessa soluzione orale, è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. I valori medi di concentrazione sierica di picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nei due sessinon è stata osservata nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan. L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo di candesartan non risulta influenzata in maniera significativa dal cibo. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg. Idroclorotiazide Idroclorotiazide è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta di circa il 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato. Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è 0,8 l/kg. Biotrasformazione ed eliminazione Candesartan cilexetil Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, non dovrebbero manifestarsi interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 come CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t½) d

candesartan è dicirca 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L’emivita di candesartan rimane immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo la somministrazione di candesartan cilexetil in associazione con idroclorotiazide. Non si manifesta nessun accumulo addizionale di candesartan dopo somministrazioni ripetute dell’associazione rispetto alla monoterapia. La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min./kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min./kg. L’eliminazione renale di candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di una dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle fecicome candesartan e il 10% come metabolita inattivo. Idroclorotiazide Idroclorotiazide non è metabolizzato ed è escreto quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale (t½) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Circa il 70% di una dose orale viene eliminata nelle urine entro 48 ore. L’emivita di idroclorotiazide rimane invariata (approssimativamente 8 ore) dopo la somministrazione di idroclorotiazide in associazione con candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute dell’associazione rispetto alla monoterapia. Popolazioni speciali Candesartan cilexetil Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate rispettivamente di circa il 50% e l’80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, nei pazienti giovani e anziani la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di candesartan cilexetil/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con compromissione renale di grado da lieve a moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e 70%, ma il t½ terminale non è alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con compromissione renale grave sono stati invece di circa il 50% e 110%. Il t½ terminale di candesartan è approssimativamente raddoppiato in pazienti con insufficienza renale grave. La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con compromissione renale grave. In due studi, entrambi condotti su pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, si è verificato un aumento dell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non esistono esperienze in pazienti con compromissione epatica grave. Idroclorotiazide Il t½ terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con insufficienza renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non si sono osservati effettitossici nuovi con l’associazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza, candesartan a dosi elevate ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari in topi, ratti, cani e scimmie, causando una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effettisui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondariall’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere state causate dall’azione farmacologica di candesartan e son

state di lieve rilevanza clinica. È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale in ratti, topi e conigli (vedere paragrafo 4.6). Candesartan e idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte. I dati di genotossicità in vitro e in vivo indicano che candesartan e idroclorotiazide non esercitano attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais pregelatinizzato Povidone K-30 Carmellosa calcica Polossamero 188 Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato (nebulizzato essiccato) Magnesio stearato Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 16 mg/12,5 mg compresse Ossido di ferro rosso (E172) Candesartan e Idroclorotiazide Teva Italia 32 mg/25 mg compresse Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

24 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio/alluminio Formati delle confezioni: blister da 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 300 compresse e 28x1, 50x1, 56x1, 98x1 unità posologiche (confezione ospedaliera). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 420123 Milan

Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

040868010 “8/12,5MG COMPRESSE” 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868022 “8/12,5MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868034 “8/12,5MG COMPRESSE” 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868046 “8/12,5MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868059 “8/12,5MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868061 “8/12,5MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868073 “8/12,5MG COMPRESSE” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868085 “8/12,5MG COMPRESSE” 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868097 “8/12,5MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868109 “8/12,5MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868111 “8/12,5MG COMPRESSE” 300 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868123 “8/12,5MG COMPRESSE” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868135 “8/12,5MG COMPRESSE” 50X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868147 “8/12,5MG COMPRESSE” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868150 “8/12,5MG COMPRESSE” 98X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868162 “16/12,5MG COMPRESSE” 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868174 “16/12,5MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868186 “16/12,5MG COMPRESSE” 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868198 “16/12,5MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868200 “16/12,5MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868212 “16/12,5MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868224 “16/12,5MG COMPRESSE” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868236 “16/12,5MG COMPRESSE” 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868248 “16/12,5MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868251 “16/12,5MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868263 “16/12,5MG COMPRESSE” 300 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868275 “16/12,5MG COMPRESSE” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868287 “16/12,5MG COMPRESSE” 50X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868299 “16/12,5MG COMPRESSE” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868301 “16/12,5MG COMPRESSE” 98X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868313 “32/12,5MG COMPRESSE” 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868325 “32/12,5MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868337 “32/12,5MG COMPRESSE” 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868349 “32/12,5MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868352 “32/12,5MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868364 “32/12,5MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868376 “32/12,5MG COMPRESSE” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868388 “32/12,5MG COMPRESSE” 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868390 “32/12,5MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868402 “32/12,5MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868414 “32/12,5MG COMPRESSE” 300 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868426 “32/12,5MG COMPRESSE” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868438 “32/12,5MG COMPRESSE” 50X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868440 “32/12,5MG COMPRESSE” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868453 “32/12,5MG COMPRESSE” 98X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868465 “32/25MG COMPRESSE” 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/A

040868477 “32/25MG COMPRESSE” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868489 “32/25MG COMPRESSE” 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868491 “32/25MG COMPRESSE” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868503 “32/25MG COMPRESSE” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868515 “32/25MG COMPRESSE” 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868527 “32/25MG COMPRESSE” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868539 “32/25MG COMPRESSE” 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868541 “32/25MG COMPRESSE” 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868554 “32/25MG COMPRESSE” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868566 “32/25MG COMPRESSE” 300 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 040868578 “32/25MG COMPRESSE” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868580 “32/25MG COMPRESSE” 50X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868592 “32/25MG COMPRESSE” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL 040868604 “32/25MG COMPRESSE” 98X1 COMPRESSE IN BLISTER MONODOSE AL/AL

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 Marzo 2013 Data del rinnovo più recente:30 Aprile 2017

10. Data di revisione del testo