CANDESARTAN EG STADA

1. Denominazione del medicinale

Candesartan EG STADA 4 mg compresse Candesartan EG STADA 8 mg compresse Candesartan EG STADA 16 mg compresse Candesartan EG STADA 32 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 4 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa da 4 mg contiene 88,7 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa da 8 mg contiene 49,4 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa da 16 mg contiene 98,7 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa da 32 mg contiene 197,5 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Candesartan EG STADA 4 mg: compresse di colore variabile da bianco a biancastro, rotonde con diametro di 7 mm e con linea di incisione su di un lato e “4” impresso sull’altro lato. Candesartan EG STADA 8 mg: compresse di colore rosa (non uniforme, ma caratterizzato dalla possibile presenza di piccole macchie di colore più scuro o bianche), rotonde con diametro di 6,4 mm e con linea di incisione su di un lato e “8” impresso sull’altro lato. Candesartan EG STADA 16 mg: compresse di colore rosa, (non uniforme, ma caratterizzato dalla possibile presenza di piccole macchie di colore più scuro o bianche), rotonde con diametro di 7 mm e con linea di incisione su di un lato e “16” impresso sull’altro lato. Candesartan EG STADA 32 mg: compresse di colore rosa (non uniforme, ma caratterizzato dalla possibile presenza di piccole macchie di colore più scuro o bianche), rotonde con diametro di 9,5 mm e con linea di incisione su di un lato e “32” impresso sull’altro lato. Le compresse da 4mg, 8mg,16 mg e 32 mg possono essere divise in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Candesartan EG STADA è indicato per: • Trattamento dell’ipertensione primaria negli adulti. • Trattamento dell’ipertensione in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni.

• Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca e compromessa funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) quando gli inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE-inibitori) non sono tollerati o come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, nonostante la terapia ottimale, quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Posologia nell’ipertensione La dose iniziale raccomandata e la dose abituale di mantenimento di Candesartan EG STADA è di 8 mg una volta al giorno. La maggior parte dell’effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane. In alcuni pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 16 mg una volta al giorno e fino ad un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere adattata in base alla risposta pressoria. Candesartan EG STADA può anche essere somministrato in concomitanza ad altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L’aggiunta di idroclorotiazide ha mostrato un effetto anti-ipertensivo aggiuntivo con varie dosi di candesartan. Popolazione anziana Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Pazienti con deplezione del volume intravascolare Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume, si può considerare una dose iniziale di 4 mg (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, inclusi i pazienti in emodialisi, la dose iniziale è di 4 mg. La dose deve essere titolata in base alla risposta. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto severa o allo stadio terminale (clearance della creatinina (Cl creatinina) < 15 mL/min) è limitata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica di grado lieve e moderato. La dose può essere adattata in base alla risposta. Candesartan EG STADA è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione nera L’effetto antipertensivo di candesartan è meno evidente nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto ai pazienti non appartenenti alla popolazione nera. Pertanto, la titolazione a incrementi progressivi di Candesartan EG STADA e l’aggiunta di una terapia concomitante possono essere più frequentemente necessari per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto a quelli non appartenenti alla popolazione nera (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni: La dose iniziale raccomandata è 4 mg una volta al giorno. • Per pazienti di peso < 50 kg: nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 8 mg una volta al giorno.

• Per pazienti di peso ≥ 50 kg: nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno e successivamente a 16 mg una volta al giorno, se necessario (vedere paragrafo 5.1). Dosi superiori ai 32 mg non sono state studiate nei pazienti pediatrici. La maggior parte dell’effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane. Per bambini con possibile deplezione del volume intravascolare (per es. pazienti trattati con diuretici, in particolare quelli con funzionalità renale compromessa), il trattamento con Candesartan EG STADA deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e deve essere considerata una dose iniziale più bassa rispetto alla suddetta dose iniziale generale (vedere paragrafo 4.4). Candesartan non è stato studiato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73m2 (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici appartenenti alla popolazione nera L’effetto antipertensivo di candesartan è meno evidente in pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto ai pazienti non appartenenti alla popolazione nera (vedere paragrafo 5.1). Bambini di età al di sotto di 1 anno e <6 anni • La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età da 1 a <6 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. • Candesartan è controindicato in bambini di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.3). Posologia nell’insufficienza cardiaca La dose iniziale abitualmente raccomandata di Candesartan EG STADA è di 4 mg una volta al giorno. La titolazione a incrementi progressivi fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o fino alla dose massima tollerata è effettuata raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre prevedere il monitoraggio della funzione renale, inclusa la creatininemia e la potassiemia. Candesartan EG STADA può essere somministrato con altre terapie per l’insufficienza cardiaca, tra cui ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici e digitalici o un’associazione di questi medicinali. Candesartan EG STADA può essere somministrato contemporaneamente a un ACE-inibitore in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, nonostante la terapia standard ottimale per l’insufficienza cardiaca quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati. L’associazione di un ACE inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio e Candesartan EG STADA non è raccomandata e deve essere presa in considerazione soltanto dopo aver valutato con attenzione i potenziali rischi e benefici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Popolazioni speciali di pazienti Nei pazienti anziani o nei pazienti con deplezione del volume intravascolare, compromissione renale o compromissione epatica da lieve a moderata, non è necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Candesartan EG STADA nei bambini dalla nascita ai 18 anni non sono state stabilite nel trattamento dell’insufficienza cardiaca. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Candesartan EG STADA deve essere assunto una volta al giorno con o senza cibo. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Severa compromissione epatica e/o colestasi. Bambini di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafo 5.3). L'uso concomitante di Candesartan EG STADA con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione renale Come con altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in pazienti suscettibili trattati con Candesartan EG STADA. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina, quando Candesartan EG STADA viene usato in pazienti ipertesi con compromissione renale. L’esperienza è limitata nei pazienti con alterata funzionalità renale molto severa o allo stadio terminale (Clcreatinina < 15 mL/min). In questi pazienti Candesartan EG STADA deve essere attentamente titolato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere accertamenti periodici della funzionalità renale, in particolare nei pazienti anziani di età uguale o superiore a 75 anni, e nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Durante la titolazione della dose di Candesartan EG STADA, si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche di creatinina e potassio. Gli studi clinici nell’insufficienza cardiaca non hanno incluso pazienti con concentrazioni sieriche di creatinina > di 265 μmol/L (> 3 mg/dL). Popolazione pediatrica inclusi i pazienti pediatrici con compromissione renale Candesartan non è stato studiato nei bambini con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2). Terapia concomitante con ACE-inibitore nell’insufficienza cardiaca Il rischio di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e funzionalità renale ridotta (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando Candesartan EG STADA viene assunto in associazione con un ACE-inibitore. Anche la tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Emodialis

Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT1 come risultato del ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, Candesartan EG STADA deve essere attentamente dosato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti in emodialisi. Stenosi dell’arteria renale Altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’Angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Trapianto renale Esiste un’evidenza clinica limitata circa l'uso di candesartan in pazienti che sono stati sottoposti a trapianto renale. Ipotensione Durante il trattamento con Candesartan EG STADA può verificarsi ipotensione in pazienti con insufficienza cardiaca. Ciò si può verificare anche in pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare come per esempio quelli che assumono diuretici a dosi elevate. Si deve usare cautela quando si inizia la terapia e si deve cercare di correggere l’ipovolemia. Per i bambini con possibile deplezione del volume intravascolare (per es. pazienti trattati con diuretici, in particolare quelli con funzione renale compromessa), il trattamento con candesartan deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e deve essere considerata una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2). Anestesia e chirurgia Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'Angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o la terapia con vasopressori. Stenosi della valvola aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primario Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l’uso di Candesartan EG STADA non è raccomandato in questa popolazione. Iperkaliemia L’uso concomitante di Candesartan EG STADA con diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare la potassiemia (come l’eparina, combinazioni di trimetoprim/sulfametossazolo) può causare l’aumento sierico di potassio in pazienti ipertesi. Il monitoraggio dei livelli sierici di potassio deve essere effettuato laddove appropriato. In pazienti con insufficienza cardiaca trattati con Candesartan EG STADA, si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio. La combinazione di un ACE-inibitore, di un diuretico risparmiatore di potassio (es spironolattone) e di Candesartan EG STADA non è raccomandata e deve essere considerata solo dopo attenta valutazione dei benefici e rischi potenziali. Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, compreso candesartan, è stata riportata l’insorgenza di angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, il trattamento co

candesartan deve essere interrotto e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino alla completa risoluzione dei sintomi. Aspetti Generali In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità di simili effetti non può essere esclusa con l’uso di AIIRA. Come con altri medicinali antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia ischemica cerebrovascolare può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus. L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà ipotensive, se prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nelle pazienti in post-menarca, la possibilità di una gravidanza deve essere valutata periodicamente. Si devono dare appropriate informazioni e/o intraprendere adeguate azioni per prevenire il rischio di esposizione al farmaco durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Candesartan EG STADA contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con questi medicinali. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali (es eparina) può aumentare la potassiemia. Se appropriato, può essere preso in considerazione il monitoraggio della potassiemia (vedere paragrafo 4.4). Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di candesartan con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitate di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazient

devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e da allora in poi periodicamente. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e funzionalità renale ridotta (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento al seno Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di candesartan durante l’allattamento, Candesartan EG STADA non è raccomandato. Sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento al seno di neonati o prematuri. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Comunque si deve tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare capogiro o stanchezza durante il trattamento con Candesartan EG STADA. 4.8. Effetti indesiderati Trattamento dell’ipertensione Negli studi clinici controllati le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L’incidenza totale degli eventi avversi non ha mostrato alcuna correlazione con la dose o l’età. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%).

Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base dell’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo. Sulla base di questa definizione, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state capogiro/vertigini, cefalea e infezioni respiratorie. La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Infezione respiratoria Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Iperkaliemia, iponatriemia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiro/vertigine, cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Tosse Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea, angioedema intestinale Non nota Diarrea Patologie epatobiliari Molto raro Enzimi epatici aumentati, funzionalità del fegato anormale o epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore dorsale, artralgia, mialgia Patologie renali ed urinarie Molto raro Compromissione renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4) Esami di laboratorio In genere non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di candesartan sui parametri di laboratorio routinari. Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Di solito non è necessario alcun monitoraggio routinario degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con Candesartan EG STADA. Comunque, in pazienti con compromissione renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina. Popolazione pediatrica La sicurezza di candesartan cilexetil è stata monitorata in 255 bambini e adolescenti con ipertensione, di età dai 6 ai <18 anni, durante uno studio clinico di efficacia della durata di 4 settimane e uno studio aperto della durata di 1 anno (vedere paragrafo 5.1). In quasi tutte le diverse classi di sistemi ed organi, la frequenza degli eventi avversi nei bambini è stata all’interno del range comune/non comune. Mentre la natura e la gravità degli eventi avversi sono state simili a quelle osservate negli adulti (vedere tabella sopra riportata), la frequenza di tutti gli eventi avversi è stata più alta nei bambini e negli adolescenti, particolarmente in: • Cefalea, capogiro, infezione delle vie aeree superiori, sono “molto comuni” (≥1/10) nei bambini e “comuni” (da ≥1/100 a <1/10) negli adulti. • La tosse è “molto comune” (≥1/10) nei bambini e “molto rara” (<1/10 000) negli adulti. • L’eruzione cutanea è “comune” (da ≥1/100 a <1/10) nei bambini e “molto rara” (<1/10 000) negli adulti. • L’iperkaliemia, l’iponatremia e la funzionalità del fegato anormale sono “non comuni” (da ≥ 1/1 000 a < 1/100) nei bambini e “molto rare” (<1/10 000) negli adulti.

• Aritmia sinusale, la nasofaringite e la piressia sono “comuni” (da ≥1/100 a <1/10) e il dolore orofaringeo è “molto comune” (≥1/10) nei bambini, ma nessuno di questi eventi è stato osservato negli adulti. Comunque queste sono malattie temporanee e molto diffuse nell’infanzia. Il profilo complessivo di sicurezza per candesartan cilexetil nei pazienti pediatrici non differisce in maniera significativa dal profilo di sicurezza negli adulti. Trattamento dell’insufficienza cardiaca Il profilo degli effetti avversi di candesartan osservato nei pazienti con insufficienza cardiaca è stato coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, che ha confrontato candesartan a dosaggi fino a 32 mg (n = 3.803) con placebo (n=3.796), il 21,0% del gruppo trattato con candesartan cilexetil ed il 16,1% del gruppo trattato con placebo ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state iperkaliemia, ipotensione, compromissione renale . Queste reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di età superiore ai 70 anni, diabetici o soggetti che avevano ricevuto altri medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare un ACE inibitore e/o spironolattone. La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperkaliemia Molto raro Iponatriemia Patologie del sistema nervoso Molto raro Capogiro, cefalea Patologie vascolari Comune Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Tosse Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea, angioedema intestinale Non nota Diarrea Patologie epatobiliari Molto raro Enzimi epatici aumentati, funzionalità del fegato anormale o epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore dorsale, artralgia, mialgia Patologie renali ed urinarie Comune Funzione renale compromessa, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4) Esami di laboratorio Iperkaliemia e compromissione renale sono comuni in pazienti trattati con Candesartan EG STADA per l’indicazione relativa all’insufficienza cardiaca. Si raccomanda un periodico monitoraggio delle concentrazioni sieriche di creatinina e di potassio (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintom

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio dovrebbe essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), nel paziente adulto la guarigione del paziente avviene senza conseguenze. Trattamento Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione, per esempio, di soluzione salina isotonica. Medicinali simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure già menzionate fossero insufficienti. Candesartan non viene rimosso tramite emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco-terapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II, codice ATC: C09CA06. Meccanismo d’azione L’Angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione, dell’insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo terminale. Gli effetti fisiologici principali dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione del rilascio di aldosterone, regolazione dell’omeostasi idrosalina e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1). Effetti farmacodinamici Candesartan cilexetil è un pro-farmaco per uso orale. È rapidamente convertito nel principio attivo, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con elevata affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c’è alcun effetto sull’ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con gli ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è risultata inferiore nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione del sistema cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori (AT1) dell’angiotensina II si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e con un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Efficacia e sicurezza clinica Ipertensione Nell’ipertensione, candesartan causa una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche sistemiche, senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono stati osservati gravi o esagerati effetti di ipotensione da prima dose o effetto “rebound” dopo l’interruzione del trattamento. Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, generalmente l’inizio dell’effetto antipertensivo si manifesta entro 2 ore. A seguito di trattamento continuo la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dosaggio si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Secondo una meta-analisi, l’aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Prendendo in considerazione la variabilità inter

individuale, in alcuni pazienti ci si può aspettare un effetto maggiore della media. Candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno causa una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra dosi. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati comparati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione del valore di valle della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg somministrato una volta al giorno e 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg somministrato una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Quando candesartan cilexetil viene associato all’idroclorotiazide, si ha una riduzione dei valori pressori di tipo additivo. Un aumento dell’effetto anti-ipertensivo si osserva quando candesartan cilexetil è usato in combinazione con amlodipina o felodipina. I medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato in pazienti appartenenti alla popolazione nera (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto a pazienti non appartenenti alla popolazione nera. Questo si verifica anche nel caso di candesartan. In uno studio clinico in aperto condotto su 5.156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è stata significativamente meno pronunciata nei pazienti appartenenti alla popolazione nera, rispetto a quelli non appartenenti alla popolazione nera (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Candesartan incrementa il flusso sanguigno renale e non ha alcun effetto né incrementa la velocità di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico a 3 mesi in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina (rapporto albumina/creatinina, media paria a 30%, 95% IC 15-42%). Attualmente non sono disponibili dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica. Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione arteriosa è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, 95% IC da 0,75 a 1,06, p=0,19). Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - Studio con Aliskiren nel diabete di tipo 2 utilizzando endpoint di malattie cardiovascolari e renali) è stato uno studio volto a verificare il beneficio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica - ipertensione Gli effetti antipertensivi di candesartan sono stati valutati in bambini con ipertensione di età da 1 a < 6 anni e da 6 a < 17 anni in due studi randomizzati, multicentrici in doppio cieco, con variazioni di dosaggio ogni 4 settimane. In bambini di età compresa da 1 a < 6 anni, 93 pazienti, il 74% dei quali presentava una patologia renale, sono stati randomizzati a ricevere una dose orale di sospensione di candesartan cilexetil di 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg una volta al giorno. Il principale metodo di analisi è stato la valutazione della diminuzione della pressione arteriosa sistolica (PAS) in funzione della dose. Per i tre dosaggi di candesartan cilexetil, la PAS e la pressione arteriosa diastolica (PAD) sono diminuite da 6,0/5,2 fino a 12,0/11,1 mmHg dal basale. Tuttavia, poichè non c’è stato un gruppo trattato con placebo, la reale entità dell’effetto sulla pressione arteriosa rimane incerta, il che rende difficile una valutazione conclusiva sul rapporto beneficio/rischio in questo gruppo di età. Nei bambini di età compresa tra i 6 e i < 17 anni, 240 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o dosi basse, medie o alte di candesartan cilexetil nella proporzione di 1: 2: 2: 2. Per i bambini con peso < 50 kg, le dosi di candesartan cilexetil sono state 2, 8, o 16 mg una volta al giorno. In bambini con peso > 50 kg, le dosi di candesartan cilexetil sono state 4, 16 o 32 mg una volta al giorno. Candesartan, a dosi raggruppate, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica in posizione seduta di 10,2 mmHg (p< 0,0001) e la pressione arteriosa diastolica in posizione seduta (p=0,0029) di 6,6 mmHg, rispetto al basale. Nel gruppo trattato con placebo, c’è stata anche una riduzione di 3,7 mmHg nella pressione arteriosa sistolica in posizione seduta (p=0,0074) e 1,80 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in posizione seduta (p=0,0992) rispetto al basale. Nonostante il marcato effetto placebo, tutte le dosi individuali di candesartan (e tutte le dosi raggruppate) sono state significativamente superiori al placebo. La risposta massima nella riduzione della pressione arteriosa nei bambini con peso al di sotto e al di sopra 50 kg è stata raggiunta con le dosi di 8 mg e 16 mg rispettivamente, con successiva stabilizzazione dell’effetto.. Dei pazienti arruolati, il 47% erano pazienti appartenenti alla popolazione nera e il 29% di sesso femminile; età media +/- SD è stata 12,9 +/- 2,6 anni. In bambini di età compresa tra 6 e < 17 anni è emersa una tendenza per un effetto minore sulla pressione sanguigna nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto ai pazienti non appartenenti alla popolazione nera. Insufficienza cardiaca Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce l’ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca e migliora la sintomatologia in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra come dimostrato nel programma CHARM (Candesartan nello scompenso cardiaco – Valutazione della riduzione di mortalità e morbilità -Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). Questo programma di studi, controllati verso placebo, in doppio-cieco in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) di classe funzionale NYHA da II a IV consisteva di tre studi separati: CHARM-alternative (n=2.028) in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≤ 40% non trattati con ACE-inibitori a causa di intolleranza (principalmente dovuta a tosse, 72%), CHARM-added (n=2.548) in pazienti con FEVS ≤ 40% e trattati con un ACE-inibitore, e CHARM-preserved (n=3.023) in pazienti con FEVS > 40%. I pazienti che seguivano una terapia di base ottimale per l’insufficienza cardiac

(CHF) sono stati randomizzati a ricevere placebo o candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno fino a 32 mg una volta al giorno o alla massima dose tollerata , dose media 24 mg) e seguiti per una mediana di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) erano arrivati alla dose target di 32 mg. Nello studio CHARM-alternative, l’end-point composito di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95% IC: da 0,67 a 0,89, p<0,001). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 23%. Dei pazienti trattati con candesartan, il 33,0% (95% IC: da 30,1 a 36,0) e dei pazienti trattati con placebo, il 40,0% (95% IC: da 37,0 a 43,1) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 7,0% (95% IC da 11,2 a 2,8). È stato necessario trattare per tutta la durata dello studio 14 pazienti per prevenire in un paziente la morte per eventi cardiovascolari o l’ospedalizzazione per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. L’end-point composito di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,80 (95% IC: da 0,70 a 0,92, p=0,001). Dei pazienti trattati con candesartan, il 36,6% (95% IC da 33,7 a 39,7) e dei pazienti trattati con placebo, il 42,7% (95% IC: da 39,6 a 45,8) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 6,0% (95% IC: da 10,3 a 1,8). Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF), entrambe componenti di questi end-point compositi, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008). Nello studio CHARM-added, l’end-point composito di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo HR 0,85 (95% IC: da 0,75 a 0,96, p=0,011). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 15%. Dei pazienti trattati con candesartan, il 37,9% (95% IC: da 35,2 a 40,6) e dei pazienti trattati con placebo, il 42,3% (95% IC: da 39,6 a 45,1) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 4,4% (95% IC: da 8,2 a 0,6). È stato necessario trattare per tutta la durata dello studio 23 pazienti per prevenire in un paziente la morte per eventi cardiovascolari o l’ospedalizzazione per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. L’end-point composito di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesartan HR 0,87 (95% IC: da 0,78 a 0,98, p=0,021). Dei pazienti trattati con candesartan, il 42,2% (95% IC: da 39,5 a 45,0) e dei pazienti trattati con placebo, il 46,1% (95% IC: da 43,4 a 48,9) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 3,9% (95% IC: da 7,8 a 0,1). Sia la mortalità che la morbilità, entrambe componenti di questi end-point compositi, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,020). Nello studio CHARM-preserved non è stata ottenuta una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF, HR 0,89 (95% IC: da 0,77 a 1,03, p=0,118). La mortalità per tutte le cause non è stata statisticamente significativa quando esaminata separatamente per ciascuno dei tre studi CHARM. Tuttavia la mortalità per tutte le cause è stata valutata anche in popolazioni aggregate, negli studi CHARM-alternative e CHARM-added, HR 0,88 (95% IC: da 0,79 a 0,98, p=0,018) e in tutti e tre gli studi, HR 0,91 (95% IC: da 0,83 a 1,00, p= 0,055). Gli effetti benefici di candesartan sono stati consistenti, indipendentemente da età, sesso e terapie concomitanti. Candesartan è stato efficace anche in pazienti che assumevano sia beta-bloccanti che ACEinibitori allo stesso tempo, e il beneficio è stato ottenuto sia che i pazienti assumessero o meno ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento. In pazienti con CHF e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra, FEVS<40%), candesartan diminuisce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare d’incuneamento, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione dell’angiotensina II, e riduce i livelli di aldosterone.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzion

A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. Il valore medio di concentrazione al picco (Cmax) è raggiunto in 3-4 ore dall’assunzione della compressa. La concentrazione sierica di candesartan aumenta in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 L/kg. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo. Biotrasformazione ed eliminazione Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non ci si aspetta che si manifesti nessuna interazione in vivo con i farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 mL/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 mL/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di singola dose orale di candesartan cilexetil marcato 14 C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo. Farmacocinetica in popolazioni speciali Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Tuttavia, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di candesartan nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con compromissione renale di grado da lieve a moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma l’emivita (t½) non è risultata alterata rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con compromissione renale di grado severo sono stati invece di circa il 50% e il 110%. La t½ terminale di candesartan è risultata approssimativamente raddoppiata in pazienti con compromissione renale di grado severo. L’ AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con severa compromissione renale. In due studi, entrambi condotti su pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si è osservato un aumento nell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con severa compromissione epatica . Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche di candesartan sono state valutate in bambini ipertesi di età da 1 a <6 anni e da 6 a <17 anni in due studi di farmacocinetica a dose singola. Nei bambini di età da 1 a <6 anni, 10 bambini di peso da 10 a <25 kg hanno ricevuto una dose singola di 0,2 mg/kg di sospensione orale. Non è risultata alcuna correlazione tra Cmax e AUC con l’età o il peso. Non è stato raccolto alcun dato di clearance; quindi la possibilità di una correlazione tra la clearance e il peso/età in questa popolazione non è nota.

Nei bambini di età da 6 a <17 anni, 22 bambini hanno ricevuto una singola dose da 16 mg in compresse. Non è risultata alcuna correlazione tra Cmax e AUC con l’età. Tuttavia il peso sembra significativamente correlato alla Cmax (p=0,012) e all’ AUC (p=0,011). Non è stato raccolto nessun dato sulla clearance, quindi la possibilità di una correlazione tra la clearance e peso/età in questa popolazione non è nota. I bambini di età superiore ai 6 anni hanno avuto un’esposizione al farmaco simile a quella degli adulti trattati con la stessa dose. La farmacocinetica di candesartan cilexetil non è stata studiata nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non è stata osservata alcuna tossicità sistemica anomala o a livello degli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, basofilia tubulare, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari. Si ritiene che queste alterazioni siano indotte dagli effetti farmacologici di candesartan. Con dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza. In studi preclinici nei ratti normotesi neonati e giovani, candesartan ha causato una riduzione del peso corporeo e del peso del cuore. Come negli animali adulti, questi effetti sono stati considerati risultato dell’azione farmacologica di candesartan. Alla dose più bassa di 10 mg/kg, l’esposizione a candesartan è stata tra 12 e 78 volte più elevata rispetto ai livelli trovati nei bambini con età da 1 a <6 anni che avevano ricevuto candesartan cilexetil ad una dose di 0,2 mg/kg e tra 7 e 54 volte più elevata rispetto ai livelli trovati nei bambini con età da 6 a <17 anni che avevano ricevuto candesartan cilexetil ad una dose di 16 mg. Poiché in questi studi non è stato identificato nessun effetto riscontrabile (NOEL), il margine di sicurezza per gli effetti sul peso del cuore e la rilevanza clinica di questo risultato è sconosciuta. È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6). I dati di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca un ruolo critico nello sviluppo del rene in utero. È stato dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone ha portato ad uno sviluppo renale anormale nei topi molto giovani. La somministrazione di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può alterare il normale sviluppo renale. Quindi, i bambini di età inferiore ad 1 anno non devono ricevere candesartan (vedere paragrafo 4.3).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato Amido di mais Idrossipropilcellulosa Carmellosa calcica Macrogol 8000

Magnesio stearato Ossido di ferro rosso (E172) (8 mg, 16 mg e 32 mg) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Le compresse sono disponibili in: Confezioni da4 mg: Blister PVC/Al: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse. Confezioni da 8 mg: Blister PVC/Al: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse. Confezioni da16 mg: Blister PVC/Al: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse. Confezioni da32 mg: Blister PVC/Al: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

050605017 - "4 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605029 - "4 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605031 - "4 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605043 - "4 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605056 - "4 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605068 - "4 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605070 - "4 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605082 - "4 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605094 - "4 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605106 - "8 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605118 - "8 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605120 - "8 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/A

050605132 - "8 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605144 - "8 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605157 - "8 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605169 - "8 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605171 - "8 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605183 - "8 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605195 - "16 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605207 - "16 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605219 - "16 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605221 - "16 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605233 - "16 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605245 - "16 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605258 - "16 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605260 - "16 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605272 - "16 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605284 - "32 MG COMPRESSE" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605296 - "32 MG COMPRESSE" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605308 - "32 MG COMPRESSE" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605310 - "32 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605322 - "32 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605334 - "32 MG COMPRESSE" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605346 - "32 MG COMPRESSE" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605359 - "32 MG COMPRESSE" 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL 050605361 - "32 MG COMPRESSE" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo