CANDESARTAN MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Candesartan Mylan 8 mg compresse Candesartan Mylan 16 mg compresse Candesartan Mylan 32 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 32 mg di candesartan cilexetil. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa da 8 mg contiene 49,4 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa da 16 mg contiene 98,7 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa da 32 mg contiene 197,5 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse Candesartan Mylan 8 mg: compressa tonda di 6,4 mm, di colore rosa (non uniforme, con possibili piccoli punti di colore più scuro o bianco), con una linea di incisione su un lato e “8” sull’altro lato. Candesartan Mylan 16 mg: compressa tonda di 7 mm, di colore rosa (non uniforme, con possibili piccoli punti di colore più scuro o bianco), con una linea di incisione su un lato e “16” sull’altro lato. Candesartan Mylan 32 mg: compressa tonda di 9,5 mm, di colore rosa (non uniforme, con possibili piccoli punti di colore più scuro o bianco), con una linea di incisione su un lato e “32” sull’altro lato. La compressa da 8 mg, 16 mg e 32 mg può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Candesartan Mylan è indicato per: • Trattamento dell’ipertensione primaria negli adulti. • Trattamento dell’ipertensione in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni. • Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca e compromessa funzione sistolica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%) quando gli inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE-inibitori) non sono tollerati, oppure in aggiunta al trattamento con ACE-inibitori in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, nonostante la terapia ottimale, quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Posologia nell’ipertensione La dose iniziale raccomandata e la dose abituale di mantenimento di Candesartan Mylan è di 8 mg una volta al giorno. La maggior parte dell’effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane. In alcuni pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a 16 mg una volta al giorno e fino a un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere aggiustata in base alla risposta pressoria. Candesartan Mylan può anche essere somministrato in concomitanza ad altri agenti antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L’aggiunta di idroclorotiazide ha mostrato un effetto antiipertensivo additivo con varie dosi di candesartan. Popolazione anziana Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Pazienti con deplezione del volume intravascolare Nei pazienti a rischio di ipotensione, come i pazienti con possibile deplezione di volume, si può prendere in considerazione una dose iniziale di 4 mg (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, inclusi i pazienti in emodialisi, la dose iniziale è di 4 mg. La dose deve essere titolata in base alla risposta. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto severa o allo stadio terminale (clearance della creatinina [Clcreatinina] <15 mL/minuto) è limitata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, si raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere aggiustata in base alla risposta. Candesartan Mylan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione nera L’effetto antipertensivo di candesartan è meno pronunciato nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto ai pazienti non appartenenti alla popolazione nera. Pertanto, la titolazione a incrementi progressivi di Candesartan Mylan e l’aggiunta di una terapia concomitante, possono essere più frequentemente necessari per il controllo della pressione arteriosa, nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto a quelli non appartenenti alla popolazione non nera, e (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e <18 anni La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. • Pazienti di peso <50 kg: nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 8 mg una volta al giorno. • Pazienti di peso ≥50 kg: nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno e poi, se necessario, a 16 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1). Dosi superiori a 32 mg non sono state studiate nei pazienti pediatrici. La maggior parte dell’effetto antipertensivo viene raggiunta entro 4 settimane. Nei bambini con possibile deplezione del volume intravascolare (ad es. pazienti trattati con diuretici, in particolare quelli con funzionalità renale compromessa), il trattamento con Candesartan Mylan dev

3 essere avviato sotto attenta supervisione medica e si deve prendere in considerazione una dose iniziale inferiore alla dose iniziale generale indicata in precedenza (vedere paragrafo 4.4). Candesartan non è stato studiato in bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici appartenenti alla popolazione nera L’effetto antipertensivo di candesartan è meno pronunciato nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto ai pazienti non appartenenti alla popolazione nera (vedere paragrafo 5.1). Bambini di età al di sotto di 1 anno e <6 anni • La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. • Candesartan è controindicato nei bambini di età inferiore a 1 anno (vedere paragrafo 4.3). Posologia nell’insufficienza cardiaca La dose iniziale abitualmente raccomandata di Candesartan Mylan è di 4 mg una volta al giorno. La titolazione a incrementi progressivi fino alla dose target di 32 mg una volta al giorno (dose massima) o fino alla massima dose tollerata è effettuata raddoppiando la dose ad intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre prevedere la valutazione della funzione renale, incluso il monitoraggio della creatinina sierica e della potassiemia. Candesartan Mylan può essere somministrato con altri trattamenti per l’insufficienza cardiaca, inclusi ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici e digitalici o un’associazione di questi medicinali. Candesartan Mylan può essere somministrato in concomitanza a un ACE-inibitore nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica nonostante la terapia standard ottimale per l’insufficienza cardiaca, quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati. La combinazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio e Candesartan Mylan non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Popolazioni speciali di pazienti Nei pazienti anziani o in quelli con deplezione del volume intravascolare, compromissione renale o compromissione epatica da lieve a moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Candesartan Mylan nei bambini di età compresa tra la nascita e 18 anni non sono state stabilite nel trattamento dell’insufficienza cardiaca. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Candesartan Mylan deve essere assunto una volta al giorno con o senza cibo. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Severa compromissione epatica e/o colestasi. Bambini di età inferiore a 1 anno (vedere paragrafo 5.3). L’uso concomitante di Candesartan Mylan con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Le evidenze indicano che l’uso concomitante di ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia di duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere intrapresa solo sotto supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione renale Come con altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere alterazioni della funzionalità renale in pazienti suscettibili trattati con Candesartan Mylan. Quando Candesartan Mylan viene usato in pazienti ipertesi con compromissione renale, si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale molto grave o in stadio terminale (Clcreatinina <15 mL/minuto) è limitata. In questi pazienti, Candesartan Mylan deve essere attentamente titolato con un attento monitoraggio della pressione arteriosa. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere accertamenti periodici della funzionalità renale, in particolare nei pazienti anziani di età uguale o superiore a 75 anni e nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Durante la titolazione di Candesartan Mylan, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di creatinina e potassio. Le sperimentazioni cliniche nell’insufficienza cardiaca non hanno incluso pazienti con livelli sierici di creatinina >265 µmol/L (>3 mg/dL). Popolazione pediatrica, inclusi pazienti pediatrici con compromissione renale Candesartan non è stato studiato in bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2). Trattamento concomitante con ACE-inibitori nell’insufficienza cardiaca Il rischio di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), può aumentare quando Candesartan Mylan viene utilizzato in combinazione a un ACE-inibitore. Anche la triplice combinazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan non è raccomandata. L’uso di queste combinazioni deve avvenire sotto supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Emodialisi Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT1 come risultato del ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone. Pertanto, nei pazienti in emodialisi Candesartan Mylan deve essere attentamente titolato con un accurato monitoraggio della pressione arteriosa. Stenosi dell’arteria renale Altri medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico. Trapianto di rene Esiste un’evidenza clinica limitata circa l’uso di candesartan nei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Ipotensione Durante il trattamento con Candesartan Mylan, può verificarsi ipotensione nei pazienti con insufficienza cardiaca. Può inoltre verificarsi nei pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare, come quelli che assumono diuretici ad alte dosi. Si deve usare cautela quando si inizia la terapia e si deve tentare di correggere l’ipovolemia. Nei bambini con possibile deplezione del volume intravascolare (ad es. pazienti trattati con diuretici, in particolare i pazienti con funzionalità renale compromessa), il trattamento con candesartan deve essere avviato sotto attenta supervisione medica e si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2). Anestesia e chirurgia Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici, nei pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l’ipotensione può essere così grave da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o la terapia con vasopressori. Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primario In genere, i pazienti affetti da iperaldosteronismo primario non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l’uso di Candesartan Mylan non è raccomandato in questa popolazione. Iperkaliemia L’uso concomitante di Candesartan Mylan con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina e combinazioni di trimetoprim/sulfametossazolo) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio nei pazienti ipertesi. Laddove appropriato, si deve ricorrere al monitoraggio dei livelli sierici di potassio. Nei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con Candesartan Mylan, si può verificare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio. La combinazione di un ACEinibitore, di un diuretico risparmiatore di potassio (ad esempio, spironolattone) e di Candesartan Mylan non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo attenta valutazione dei benefici e rischi potenziali. Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, tra cui candesartan, è stata riportata l’insorgenza di angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono andati incontro a risoluzione dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, il trattamento con candesartan deve essere interrotto e si deve avviare un monitoraggio appropriato fino alla risoluzione completa dei sintomi. Precauzioni generali Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o nefropatia sottostante, inclusa stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che influenzano questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. La possibilità che si manifestino effetti simili con l’uso di AIIRA non può essere esclusa. Come con altri agenti antipertensivi, una riduzione eccessiva della pression

6 arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o ictus. L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà ipotensive, prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni. Gravidanza Il trattamento con AIIRA non deve essere iniziato durante la gravidanza. Per le pazienti che pianificano una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nelle pazienti in post-menarca, la possibilità di una gravidanza deve essere valutata periodicamente. Occorre fornire informazioni appropriate e/o intraprendere azioni adeguate per prevenire il rischio di esposizione durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Candesartan Mylan contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I composti che sono stati indagati in studi di farmacocinetica clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ovvero, etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con questi medicinali. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali (ad esempio, eparina) può comportare un aumento dei livelli di potassio. Laddove appropriato, si deve ricorrere al monitoraggio dei livelli di potassio (vedere paragrafo 4.4). Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e fenomeni di tossicità. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. L’uso di candesartan con litio non è raccomandato. Se la combinazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Quando gli AIIRA vengono somministrati simultaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad es., inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico [>3 g/die] e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare a un aumento del rischio di aggravamento della funzionalità renale, tra cui possibile insufficienza renale acuta e aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con preesistente ridotta funzione renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’avvio della terapia concomitante e in seguito periodicamente. Dati ottenuti da sperimentazioni cliniche hanno mostrato che il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un’incidenza più elevata di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco attivo sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRA è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli studi epidemiologici sul rischio di teratogenicità associato alla terapia con ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi; tuttavia, non è possibile escludere un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati relativi al rischio associato agli AIIRA, un simile rischio può esistere anche per questo gruppo di medicinali. Per le pazienti che pianificano una gravidanza si deve ricorrere a un trattamento antipertensivo alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Una volta confermata la gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve avviare un trattamento alternativo. È noto che, nell’uomo, il trattamento con AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione agli AIIRA durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I bambini le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per un’eventuale ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento al seno Poiché non sono disponibili informazioni riguardanti l’uso di candesartan durante l’allattamento, il trattamento con Candesartan Mylan non è raccomandato. Si raccomanda di ricorrere a trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Tuttavia, occorre tenere conto che durante il trattamento con Candesartan Mylan si possono occasionalmente manifestare capogiri o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Trattamento dell’ipertensione Negli studi clinici controllati le reazioni avverse sono risultate lievi e transitorie. L’incidenza complessiva di eventi avversi non ha mostrato alcuna associazione con la dose o l’età. La sospensione del trattamento dovuta a eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%). In un’analisi aggregata di dati ottenuti da sperimentazioni cliniche condotte su pazienti ipertesi, le reazioni avverse a candesartan cilexetil sono state definite sulla base di un’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1% più elevata rispetto all’incidenza osservata con placebo. In base a questa definizione, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state capogiro/vertigini, cefalea e infezioni respiratorie. La tabella di seguito presenta le reazioni avverse riportate da sperimentazioni cliniche e dall’esperienza post-commercializzazione.

Le frequenze utilizzate nelle tabelle del paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Infezione respiratoria Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Iperkaliemia, iponatriemia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiro/vertigine, cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Tosse Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea, angioedema intestinale Non nota Diarrea Patologie epatobiliari Molto raro Aumento degli enzimi epatici, funzione epatica anormale o epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore dorsale, artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Molto raro Compromissione renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4) Esami di laboratorio In generale, non sono state osservate influenze clinicamente rilevanti di candesartan sui parametri di laboratorio misurati di routine. Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Di solito, nei pazienti trattati con Candesartan Mylan, non è necessario alcun monitoraggio di routine dei parametri di laboratorio. Tuttavia, in pazienti con compromissione renale, si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. Popolazione pediatrica La sicurezza di candesartan cilexetil è stata monitorata in 255 bambini e adolescenti ipertesi di età compresa tra 6 e <18 anni in uno studio di efficacia clinica di 4 settimane e in uno studio in aperto della durata di 1 anno (vedere paragrafo 5.1). In quasi tutte le diverse classi di sistemi e organi, la frequenza degli eventi avversi nei bambini ricade entro l’intervallo comune/non comune. Mentre la natura e la gravità degli eventi avversi sono simili a quelle osservate negli adulti (vedere la tabella precedente), la frequenza di tutte le reazioni avverse è più elevata nei bambini e negli adolescenti, in particolare in relazione a quanto segue: • Cefalea, capogiro e infezione delle vie aeree superiori sono “molto comuni” (ovvero ≥1/10) nei bambini e “comuni” (≥1/100, <1/10) negli adulti. • La tosse è “molto comune” (ovvero >1/10) nei bambini e “molto rara” (<1/10 000) negli adulti. • L’eruzione cutanea è “comune” (ovvero >1/100, <1/10) nei bambini e “molto rara” (<1/10 000) negli adulti. • Iperkaliemia, iponatriemia e funzione epatica anormale sono “non comuni” (≥1/1 000, <1/100) nei bambini e “molto rare” (<1/10 000) negli adulti.

9 • Aritmia sinusale, nasofaringite e piressia sono “comuni” (ovvero >1/100, <1/10) e il dolore orofaringeo è “molto comune” (ovvero ≥1/10) nei bambini, ma non sono riportati negli adulti. Si tratta tuttavia di malattie transitorie comuni nell’infanzia. Il profilo complessivo di sicurezza di candesartan cilexetil nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti. Trattamento dell’insufficienza cardiaca Il profilo degli effetti avversi di candesartan nei pazienti adulti con insufficienza cardiaca è risultato coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei pazienti. Nel programma di sperimentazione clinica CHARM, che ha confrontato candesartan cilexetil a una dose fino a 32 mg (n = 3 803) con placebo (n = 3 796), il 21,0% dei soggetti del gruppo candesartan cilexetil e il 16,1% dei soggetti del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati iperkaliemia, ipotensione e compromissione renale. Queste reazioni avverse sono risultate più frequenti nei pazienti di età superiore a 70 anni, nei pazienti diabetici e nei soggetti trattati con altri medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensinaaldosterone, in particolare ACE-inibitori e/o spironolattone. La tabella di seguito presenta le reazioni avverse riportate da sperimentazioni cliniche e dall’esperienza post-commercializzazione. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperkaliemia Molto raro Iponatriemia Patologie del sistema nervoso Molto raro Capogiro, cefalea Patologie vascolari Comune Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro Tosse Patologie gastrointestinali Molto raro Nausea, angioedema intestinale Non nota Diarrea Patologie epatobiliari Molto raro Aumento degli enzimi epatici, funzione epatica anormale o epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore dorsale, artralgia, mialgia Patologie renali e urinarie Comune Funzionalità renale compromessa, inclusa insufficienza renale in pazienti predisposti (vedere paragrafo 4.4) Esami di laboratorio L’iperkaliemia e la compromissione renale sono comuni nei pazienti trattati con Candesartan Mylan per l’indicazione relativa all’insufficienza cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di creatinina e potassio (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite i

10 sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In base a considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale di sovradosaggio è rappresentata verosimilmente da ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil) negli adulti, la condizione si è risolta in assenza di complicanze. Trattamento Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, occorre istituire un trattamento sintomatico e monitorare i parametri vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se ciò non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico tramite infusione, ad esempio, di soluzione salina isotonica. Se le misure sopra indicate non fossero sufficienti, è possibile somministrare medicinali simpaticomimetici. Candesartan non viene rimosso tramite emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, codice ATC: C09CA06 Meccanismo d’azione L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione, dell’insufficienza cardiaca e di altre patologie cardiovascolari. Ha inoltre un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo terminale. Gli effetti fisiologici principali dell’angiotensina II, quali vasocostrizione, stimolazione del rilascio di aldosterone, regolazione dell’omeostasi idrosalina e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1). Effetti farmacodinamici Candesartan cilexetil è un profarmaco per uso orale. È rapidamente convertito nel principio attivo candesartan per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con elevata affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non presenta alcun effetto sull’ACE, né alcun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con gli ACE-inibitori, l’incidenza di tosse è risultata inferiore nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione del sistema cardiovascolare. L’antagonismo verso i recettori dell’angiotensina II (AT1) si manifesta con aumenti dose-correlati dei livelli plasmatici di renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. Efficacia e sicurezza clinica Ipertensione Nell’ipertensione, candesartan causa una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla riduzione delle resistenze periferiche sistemiche, senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono stati osservati gravi o esagerati effetti di ipotensione da prima dose o effetto “rebound” dopo l’interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l’inizio dell’effetto antipertensivo si manifesta in genere entro 2 ore. Con il trattamento continuo, la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dosaggio si consegue generalmente entro quattro settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Secondo una metanalisi, l’aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Tenendo conto della variabilità interindividuale, in alcuni pazienti è possibile aspettarsi un effetto maggiore della media. Candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno causa una riduzione efficace e omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza tra effetto picco ed effetto valle durante l’intervallo tra le dosi. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati confrontati in due studi randomizzati in doppio cieco, in un totale di 1 268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione del valore di valle della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg una volta al giorno e di 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa 3,1/1,8 mmHg, p <0,0001/p <0,0001). Quando candesartan cilexetil viene usato in associazione a idroclorotiazide, la riduzione dei valori pressori è di tipo additivo. Un aumento dell’effetto antipertensivo si osserva anche quando candesartan cilexetil viene associato ad amlodipina o felodipina. I medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nei pazienti appartenenti alla popolazione nera (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto a pazienti non appartenenti alla popolazione nera. Ciò si verifica anche nel caso di candesartan. In uno studio clinico in aperto condotto su 5 156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è risultata significativamente meno pronunciata nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto a quelli non appartenenti alla popolazione nera (14,4/10,3 mmHg rispetto a 19,0/12,7 mmHg, p <0,0001/p <0,0001). Candesartan aumenta il flusso sanguigno renale e non ha alcun effetto né aumenta la velocità di filtrazione glomerulare, mentre riduce la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico della durata di 3 mesi condotto su pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina (rapporto albumina/creatinina, media pari al 30%, con un intervallo di confidenza al 95% pari a 15-42%). Attualmente non sono disponibili dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica. Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg) una volta al giorno sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato condotto su 4 937 pazienti anziani (età 70-89 anni, di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiunti secondo necessità. La pressione arteriosa si è ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, ovvero il tasso di eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto miocardico non fatale). Sono stati osservati 26,7 eventi per 1 000 anni-paziente nel gruppo candesartan rispetto a 30,0 eventi per 1 000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza [IC] al 95% da 0,75 a 1,06, p = 0,19). Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso dell’associazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo 2 associato a evidenze di danno d’organo terminale. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Pertanto, gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio che ha valutato il beneficio derivante dall’aggiunta di aliskiren a una terapia standard basata su un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Gli eventi di morte cardiovascolare e ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica - ipertensione Gli effetti antipertensivi di candesartan sono stati valutati in bambini ipertesi di età compresa tra 1 e <6 anni e tra 6 e <17 anni in due studi randomizzati in doppio cieco, multicentrici, con variazioni di dosaggio ogni 4 settimane. Nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni, 93 pazienti, 74% dei quali affetti da malattia renale, sono stati randomizzati a ricevere una dose orale di candesartan cilexetil in sospensione pari a 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg una volta al giorno. Il principale metodo di analisi è stato la valutazione della diminuzione era la pendenza della curva di variazione della pressione arteriosa sistolica (PAS) in funzione della dose. Per i tre dosaggi di candesartan cilexetil, la PAS e la pressione arteriosa diastolica (PAD) hanno mostrato una diminuzione di 6,0/5,2 fino a 12,0/11,1 mmHg rispetto al basale. Tuttavia, a causa dell’assenza di un gruppo placebo, la reale entità dell’effetto sulla pressione arteriosa rimane incerta, rendendo difficile una valutazione conclusiva del rapporto beneficio-rischio in questo gruppo di età. Nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni, 240 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1: 2: 2: 2 a ricevere placebo oppure una dose bassa, media o alta di candesartan cilexetil. Nei bambini di peso <50 kg, le dosi di candesartan cilexetil erano di 2, 8 o 16 mg una volta al giorno. Nei bambini di peso >50 kg, le dosi di candesartan cilexetil erano di 4, 16 o 32 mg una volta al giorno. In termini di dosi aggregate, candesartan ha ridotto la PAS in posizione seduta di 10,2 mmHg (p <0,0001) e la PAD in posizione seduta di 6,6 mmHg (p = 0,0029) rispetto al basale. Anche nel gruppo placebo si è osservata una riduzione di 3,7 mmHg della PAS in posizione seduta (p = 0,0074) e di 1,80 mmHg della PAD in posizione seduta (p = 0,0992) rispetto al basale. Nonostante il marcato effetto placebo, tutte le dosi individuali di candesartan (e tutte le dosi aggregate) si sono dimostrate significativamente superiori al placebo. La risposta massima nella riduzione della pressione arteriosa nei bambini di peso inferiore e superiore a 50 kg è stata conseguita rispettivamente alle dosi di 8 mg e 16 mg, con successiva stabilizzazione dell’effetto. Il 47% dei pazienti arruolati erano appartenenti alla popolazione nera e il 29% di sesso femminile; l’età media +/- deviazione standard (DS) era di 12,9 +/- 2,6 anni. Nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni si è osservata una tendenza verso un minor effetto sulla pressione arteriosa nei pazienti appartenenti alla popolazione nera rispetto a quelli non appartenenti alla popolazione nera. Insufficienza cardiaca Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce il ricovero ospedaliero dovuto a insufficienza cardiaca e migliora i sintomi nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistr

13 come dimostrato nel programma Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM). Questo programma di studi in doppio cieco controllati con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) in classe funzionale NYHA da II a IV comprendeva tre studi separati: CHARM-Alternative (n = 2 028) in pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ≤40% non trattati con ACE-inibitori a causa di intolleranza (principalmente dovuta a tosse, 72%), CHARM-Added (n = 2 548) in pazienti con FEVS ≤40% trattati con un ACE-inibitore e CHARMPreserved (n = 3 023) in pazienti con FEVS >40%. I pazienti che seguivano una terapia di base ottimale per l’insufficienza cardiaca (CHF) sono stati randomizzati a ricevere placebo o candesartan cilexetil (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno fino a 32 mg una volta al giorno o alla massima dose tollerata, dose media 24 mg) e seguiti per una mediana di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 63% dei pazienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) era arrivato alla dose target di 32 mg. Nello studio CHARM-Alternative, l’endpoint composito di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è risultato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, con un hazard ratio (HR) di 0,77 (IC al 95%: da 0,67 a 0,89, p <0,001). Ciò corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 23%. Questo endpoint si è manifestato nel 33,0% dei pazienti trattati con candesartan (IC al 95%: da 30,1 a 36,0) e nel 40,0% dei pazienti trattati con placebo (IC al 95%: da 37,0 a 43,1), differenza assoluta 7,0% (IC al 95%: da 11,2 a 2,8). Quattordici pazienti hanno richiesto il trattamento per tutta la durata dello studio al fine di evitare il decesso per eventi cardiovascolari o l’ospedalizzazione per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Anche l’endpoint composito di mortalità per tutte le cause o prima ospedalizzazione per CHF è risultato significativamente ridotto con candesartan, HR 0,80 (IC al 95%: da 0,70 a 0,92, p = 0,001). Questo endpoint si è manifestato nel 36,6% dei pazienti trattati con candesartan (IC al 95%: da 33,7 a 39,7) e nel 42,7% dei pazienti trattati con placebo (IC al 95%: da 39,6 a 45,8), differenza assoluta 6,0% (IC al 95%: da 10,3 a 1,8). Entrambe le componenti di mortalità e morbilità (ospedalizzazione per CHF) di questi endpoint compositi hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p = 0,008). Nello studio CHARM-Added, l’endpoint composito di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è risultato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, HR 0,85 (IC al 95%: da 0,75 a 0,96, p = 0,011). Ciò corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 15%. Questo endpoint si è manifestato nel 37,9% dei pazienti trattati con candesartan (IC al 95%: da 35,2 a 40,6) e nel 42,3% dei pazienti trattati con placebo (IC al 95%: da 39,6 a 45,1), differenza assoluta 4,4% (IC al 95%: da 8,2 a 0,6). Ventitré pazienti hanno richiesto il trattamento per tutta la durata dello studio al fine di evitare il decesso per eventi cardiovascolari o l’ospedalizzazione per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Anche l’endpoint composito di mortalità per tutte le cause o prima ospedalizzazione per CHF è risultato significativamente ridotto con candesartan, HR 0,87 (IC al 95%: da 0,78 a 0,98, p = 0,021). Questo endpoint si è manifestato nel 42,2% dei pazienti trattati con candesartan (IC al 95%: da 39,5 a 45,0) e nel 46,1% dei pazienti trattati con placebo (IC al 95%: da 43,4 a 48,9), differenza assoluta 3,9% (IC al 95%: da 7,8 a 0,1). Entrambe le componenti di mortalità e morbilità di questi endpoint compositi hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p = 0,020). Nello studio CHARM-Preserved non è stata conseguita una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint composito di mortalità cardiovascolare o prima ospedalizzazione per CHF, HR 0,89 (IC al 95%: da 0,77 a 1,03, p = 0,118). La mortalità per tutte le cause non è risultata statisticamente significativa quando esaminata separatamente per ciascuno dei tre studi CHARM. Tuttavia, la mortalità per tutte le cause è stata valutata anche in popolazioni aggregate, negli studi CHARM-Alternative e CHARM-Added, HR 0,88 (IC al 95%: da 0,79 a 0,98, p = 0,018) e in tutti e tre gli studi, HR 0,91 (IC al 95%: da 0,83 a 1,00, p = 0,055).

Gli effetti benefici di candesartan sono risultati coerenti, indipendentemente da età, sesso e terapie concomitanti. Candesartan è risultato efficace anche in pazienti che assumevano simultaneamente sia beta-bloccanti che ACE-inibitori e il beneficio è stato ottenuto a prescindere dal fatto che i pazienti assumessero o meno ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento. Nei pazienti con CHF e ridotta funzione sistolica del ventricolo sinistro (frazione di eiezione ventricolare sinistra, FEVS ≤ 40%), candesartan riduce le resistenze vascolari sistemiche e la pressione capillare polmonare d’incuneamento, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione di angiotensina II e riduce i livelli di aldosterone.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della compressa rispetto alla soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. I valori medi di concentrazione sierica massima (Cmax) vengono raggiunti entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa. La concentrazione sierica di candesartan aumenta in modo lineare con l’incremento della dose entro l’intervallo di dosi terapeutiche. Non sono state osservate differenze correlate al sesso nella farmacocinetica di candesartan. L’area sotto la curva (AUC) concentrazione sierica-tempo di candesartan non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (>99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è pari a 0,1 L/kg. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dall’assunzione di cibo. Biotrasformazione ed eliminazione Candesartan viene principalmente eliminato immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, non si prevedono interazioni in vivo con i medicinali il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. La clearance totale plasmatica di candesartan è di circa 0,37 mL/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 mL/min/kg. L’escrezione renale di candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di una singola dose orale di candesartan cilexetil marcato con 14 C, circa il 26% della dose viene escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si ritrova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo. Farmacocinetica in popolazioni speciali Nei soggetti anziani (età >65 anni), la Cmax e l’AUC di candesartan risultano aumentate rispettivamente di circa il 50% e l’80% rispetto ai soggetti giovani. Tuttavia, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di candesartan nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la Cmax e l’AUC di candesartan dopo somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma l’emivita (t½) non è risultata alterata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Le corrispondenti variazioni nei pazienti con compromissione renale di grado severo sono risultate rispettivamente pari a circa il 50% e il 110%. La t½ terminale di candesartan è risultata approssimativamente raddoppiata nei pazienti con compromissione renale di grado severo. L’AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi è risultata simile a quella osservata nei pazienti con compromissione renale grave.

In due studi, entrambi condotti su pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, si è osservato un aumento dell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con compromissione epatica severa. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche di candesartan sono state valutate in bambini ipertesi di età compresa tra 1 e <6 anni e tra 6 e <17 anni in due studi di farmacocinetica (PK) a dose singola. Nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni, 10 bambini di peso da 10 a <25 kg hanno ricevuto una dose singola di 0,2 mg/kg di sospensione orale. Non è stata osservata alcuna correlazione tra la Cmax e l’AUC rispetto all’età o al peso. Non sono stati raccolti dati relativi alla clearance e pertanto la possibilità di una correlazione tra clearance e peso/età in questa popolazione non è nota. Nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni, 22 bambini hanno ricevuto una dose singola di 16 mg in compressa. Non è stata osservata alcuna correlazione tra la Cmax e l’AUC rispetto all’età. Tuttavia, il peso sembra avere una correlazione significativa con la Cmax (p = 0,012) e l’AUC (p = 0,011). Non sono stati raccolti dati relativi alla clearance e pertanto la possibilità di una relazione tra clearance e peso/età in questa popolazione non è nota. I bambini di età >6 anni hanno avuto un’esposizione al farmaco simile a quella degli adulti trattati con la stessa dose. La farmacocinetica di candesartan cilexetil non è stata studiata in pazienti pediatrici di età <1 anno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono state osservate evidenze di tossicità sistemica anomala o a livello di organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza ad alte dosi, candesartan ha mostrato effetti sui reni e sugli eritrociti in topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri eritrocitari (conta eritrocitaria, emoglobina, ematocrito). Candesartan ha indotto effetti sui reni (quali nefrite interstiziale, distensione tubulare, basofilia tubulare; aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) che potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo responsabile di alterazioni del flusso sanguigno renale. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari. Si ritiene che queste alterazioni siano indotte dagli effetti farmacologici di candesartan. Con dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza. In studi preclinici in ratti normotesi neonati e giovani, candesartan ha causato una riduzione del peso corporeo e del peso del cuore. Come negli animali adulti, si ritiene che questi effetti siano dovuti all’azione farmacologica di candesartan. Alla dose più bassa di 10 mg/kg, l’esposizione a candesartan è risultata da 12 a 78 volte più elevata rispetto ai livelli riscontrati nei bambini di età compresa tra 1 e <6 anni trattati con candesartan cilexetil a una dose di 0,2 mg/kg e da 7 a 54 volte più elevata rispetto ai livelli riscontrati nei bambini di età compresa tra 6 e <17 anni trattati con una dose di 16 mg di candesartan cilexetil. Poiché in questi studi non è stato identificato un livello senza effetto osservato (NOEL), il margine di sicurezza per l’effetto sul peso del cuore e la rilevanza clinica di questi risultati non sono noti. È stata osservata fetotossicità in gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6). I dati ottenuti da studi di mutagenesi in vitro e in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagena o clastogena in condizioni di uso clinico. Non sono state osservate evidenze di cancerogenicità. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone svolge un ruolo importante nello sviluppo intrauterino del rene. È stato osservato che il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone comporta uno svilupp

16 anormale dei reni in topi molto giovani. La somministrazione di medicinali che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può alterare il normale sviluppo dei reni. Pertanto, i bambini di età inferiore a 1 anno non devono ricevere candesartan (vedere paragrafo 4.3).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais Idrossipropilcellulosa Carmellosa calcica Macrogol 8000 Magnesio stearato Ossido di ferro rosso (E-172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono disponibili in: Confezioni da 8 mg: Blister di PVC/alluminio: 28, 30 e 90 compresse Confezioni da 16 mg: Blister di PVC/alluminio: 28, 30 e 90 compresse Confezioni da 32 mg: Blister di PVC/alluminio: 28 e 30 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

<Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo

<{MM/AAAA}> <{GG/MM/AAAA}> <{GG mese AAAA}>